如何進行原料藥的研發(fā)專家講座

怎樣進行原料藥研發(fā)

如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第1頁內(nèi)容立項路線設(shè)計打通路線工藝優(yōu)化、特征研究放大驗證連續(xù)改進經(jīng)典研發(fā)缺點性如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第2頁立項立項目標要清楚市場、類別、時間各企業(yè)都有自己方式重點-研發(fā)要與市場相結(jié)合-注冊要與專利相結(jié)合-立項要經(jīng)過詳細論證-立項完成后要有對應(yīng)統(tǒng)計和匯報如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第3頁路線設(shè)計流程詳細項目指標設(shè)計合成路線專利確認注冊確認項目終止項目終止小試開啟如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第4頁路線設(shè)計-文件檢索對API性質(zhì)研究-原研說明書研究：溶解度，pKa,最大劑量等信息-專業(yè)數(shù)據(jù)庫：如Dialog、Thomson-其它專利文件信息對合成路線研究-各條路線、合成專利和文件匯報

目標：列出各條路線優(yōu)缺點、檢索專利狀態(tài)，為路線選擇提供支持。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第5頁路線設(shè)計-產(chǎn)品設(shè)計（1）目標：評定目標產(chǎn)品質(zhì)量概況-QTTP(QualityTargetProductProfile)對于API來說，QTTP普通關(guān)注以下幾點-與API化學(xué)性質(zhì)相關(guān)

雜質(zhì)：有機雜質(zhì)\殘留溶劑\殘留試劑-大于定量限雜質(zhì)，不能高于原研-其它：符合既定藥典或者ICH要求

含量：98.0%-102.0%

其它指標：外觀、判別、重金屬、水分、干燥失重、熾灼殘渣、等等如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第6頁

路線設(shè)計-產(chǎn)品設(shè)計（2）-與制劑劑型相關(guān)物理性質(zhì)顆粒度晶型、鹽類-影響可壓性、溶解性-與穩(wěn)定性相關(guān)普通要求：室溫狀態(tài)能保留2年以上特殊產(chǎn)品依據(jù)性質(zhì)制訂保留條件如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第7頁路線設(shè)計概況:參加人員：工藝研發(fā)、晶型研發(fā)、分析、注冊、專利好路線含有特征-經(jīng)濟性-綠色安全-起始原料商業(yè)化可得、性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控不一樣市場，可能采取不一樣開發(fā)策略。-各國家注冊法規(guī)有差異-各國專利法規(guī)有差異如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第8頁路線設(shè)計概況路線設(shè)計實例-鹽類選擇-合成路線選擇-基因毒性風(fēng)險-中間體控制如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第9頁2023/4/26路線選擇案例-錯誤鹽（1）概述產(chǎn)品A為了避專利，一開始開發(fā)了氫溴酸鹽，在完成全部開發(fā)驗證后，發(fā)覺殘留溶劑檢測有2個未知雜質(zhì)峰沒有歸屬，經(jīng)GC-MS確定后，認為可能是溴甲烷和異溴丙烷，回過來再重新對工藝進行梳理，確定工藝合成路線中可能會產(chǎn)生以下兩個遺傳毒性物質(zhì)。溴甲烷：中間體用到甲醇殘留在成鹽工序，與氫溴酸反應(yīng)產(chǎn)生；異溴丙烷：中間體精制過程中用到異丙醇殘留在成鹽工序，與氫溴酸反應(yīng)產(chǎn)生。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第10頁2023/4/26路線選擇案例-錯誤鹽（2）重新開發(fā)方法控制，產(chǎn)品測定結(jié)果數(shù)據(jù)能夠看出溴甲烷和異溴丙烷在API和制劑中殘留量都很高，此該項目因為產(chǎn)品選擇了錯誤鹽而終止。雜質(zhì)名稱檢測限

定量限檢測結(jié)果API對應(yīng)制劑溴甲烷2.2ppm7.7ppm44ppm薄膜包衣片：45.0ppm片芯：43.0ppm異溴丙烷1.6ppm5.3ppm19ppm薄膜包衣片：15.0ppm片芯：14.2ppm如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第11頁路線選擇案例-高遺傳毒性風(fēng)險（1）概述企業(yè)合成吡格列酮經(jīng)歷了兩條路線，從這個項目能夠一窺各個官方和制劑用戶對遺傳毒性雜質(zhì)逐步重視過程。開始研發(fā)并申報工藝1，使用起始原料、中間體和試劑有7個以后被評定為具潛在遺傳毒性。除此另外，還有一個潛在遺傳毒性雜質(zhì)氯乙烷。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第12頁路線選擇案例-高遺傳毒性風(fēng)險（2）名稱起源前途度后程度硝基吡咯中間體≤30ppm≤30ppm對氟硝基苯物料≤30ppm氯乙烷副產(chǎn)物≤30ppm≤30ppm吡咯酯中間體≤30ppm氨基吡咯副產(chǎn)物≤30ppm≤30ppm硫脲物料≤30ppm丙烯酸甲酯物料≤30ppm≤30ppm亞硝酸鈉物料≤30ppm≤30ppm雜質(zhì)控制水平以下：如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第13頁路線選擇案例-高遺傳毒性風(fēng)險（3）在以后，伴隨對遺傳毒性認識，客戶和官方對于存在遺傳毒性雜質(zhì)風(fēng)險產(chǎn)品越來越敏感。所以，企業(yè)重新研發(fā)新一條遺傳毒性雜質(zhì)少合成工藝路線。路線2包含兩個遺傳毒性雜質(zhì)，一個是甲磺酰氯，另一個是甲磺酰氯與乙醇反應(yīng)副產(chǎn)物甲磺酸乙酯。自開始，新客戶以及老客戶均陸續(xù)采取工藝2代替工藝1。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第14頁路線選擇-控制策略產(chǎn)品C開發(fā)早期，為了控制成本，成品前4步中間體全是油狀物或者不分離直接向后反應(yīng)。存在問題：中間體中含有大量溶劑、雜質(zhì)殘留（超出2%雜質(zhì)有9個）。雜質(zhì)譜混亂，無法解釋其控制策略，注冊文件描述非常難度。綜合評定后，將其中兩個中間體提純拿出固體；另兩個中間體按不分離中間體方式加中間控制，產(chǎn)品順利注冊成功。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第15頁打通路線流程小試合成中間體、成品樣品確認注冊路線評定晶型確認工藝優(yōu)化項目終止項目是否繼續(xù)中間體、成品分析結(jié)果注冊路線確認單晶型評定匯報項目節(jié)點匯報如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第16頁打通路線（1）合成研發(fā)人員-按設(shè)計路線試驗，拿到產(chǎn)品-確定合成步驟

以X,Y開始，經(jīng)縮合、上保護、氫化、水解、成鹽反應(yīng)得到目標產(chǎn)物分析人員-前期中間體分析：NMR、Mass-反應(yīng)進程監(jiān)控：快速液相色譜通用方法-原料、中間和成品：初步建立日常分析方法雛形如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第17頁打通路線（2）晶型研發(fā)人員-晶型篩選工作越早開啟越好-晶型篩選樣品起源小試合成樣品外購樣品以化合物專利趕樣從制劑提取如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第18頁工藝優(yōu)化流程優(yōu)化工藝質(zhì)量風(fēng)險評定質(zhì)量風(fēng)險評定工藝特征研究質(zhì)量研究設(shè)計優(yōu)化方案依據(jù)QTTP\CQA\雜質(zhì)譜確定關(guān)鍵工序正交試驗確認關(guān)鍵工藝參數(shù)單原因試驗確認參數(shù)設(shè)計范圍破壞性試驗確認工藝耐受性評定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確認控制策略如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第19頁工藝優(yōu)化-概況（1）工藝優(yōu)化約占整個項目50%以上時間QbD貫通整個研發(fā)過程，優(yōu)化路線過程中QbD會以文件形式表達出來主要工作-經(jīng)過降低生產(chǎn)周期和單元操作，將雜質(zhì)最

小化、收率最大化并固定合成方法-確定正確晶型-評定產(chǎn)品工藝特征

確定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間關(guān)系并制訂各個步驟控制策略。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第20頁工藝優(yōu)化-概況（2）路線優(yōu)化小試DOE放大試驗工藝特征研究工藝確定如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第21頁工藝優(yōu)化-前期工作團體

-預(yù)評定產(chǎn)品CQA并將CQA按主要性進行次序合成步驟：難控制雜質(zhì)結(jié)晶步驟：顆粒度、晶型-預(yù)評定雜質(zhì)譜1.合成機理和各個中間體結(jié)構(gòu)基本確定，能夠初步

畫出產(chǎn)品雜質(zhì)譜2.依據(jù)雜質(zhì)合成難易情況和去除難易情況，確定

雜質(zhì)合成先后次序-依據(jù)雜質(zhì)走向，研發(fā)與分析部門一起確定需要控

步驟。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第22頁工藝優(yōu)化-確定起始物料（1）起始物料：優(yōu)化工藝起點起始物料選擇考慮-是藥品活性物質(zhì)主要結(jié)構(gòu)片段-商業(yè)化可供普通化學(xué)品，市場上最少有

2-3家以上生產(chǎn)供給商-反應(yīng)步驟，在起始原料和最終中間體之間

最少2-3步，而且有對應(yīng)純化和分離步驟-化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，如有一到兩個以上

手性中心普通認為結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，提議考慮

將手性形成前物料作為SM如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第23頁工藝優(yōu)化-確定起始物料（2）外購VS自己合成：研發(fā)和注冊之間平衡-研發(fā)人員：路線越短越好，降低研發(fā)工作量，縮短研發(fā)周期-注冊人員：能長則長，降低注冊風(fēng)險處理方式：風(fēng)險評定-起始物料前端物料特征或者操作條件更改對成品質(zhì)量不會產(chǎn)生顯著影響-影響成品雜質(zhì)分布（尤其是不能在工藝中精制去除）原料包含在注冊步驟中。

由起始原料帶入雜質(zhì)不能是成品中雜質(zhì)顯著水平起源（不得大于0.1%）-供給商質(zhì)量體系、研發(fā)能力以及合作親密程度

如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第24頁工藝優(yōu)化-溶劑、試劑等物料確實定標準-提升收率，提升產(chǎn)品質(zhì)量-易去除、易回收-綠色環(huán)境保護重點考慮-貴金屬回收套用-溶劑回收套用-母液回收套用如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第25頁工藝優(yōu)化-標準品制備工藝優(yōu)化過程中研發(fā)人員挑戰(zhàn)之一包含API工作標準品和雜質(zhì)標準品方法-外購：USP\EP\中檢所，標準品\試劑企業(yè)-精制：原料、中間體、成品-母液提取-破壞性試驗-重新合成；設(shè)計雜質(zhì)合成路線-制備色譜如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第26頁工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究分析方法開發(fā)破壞性試驗預(yù)穩(wěn)定性試驗原研片研究

注：質(zhì)量研究工作與工藝特征研究穿插并行，無先后次序如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第27頁工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（1）分析方法開發(fā)平臺評定參數(shù)參數(shù)范圍色譜柱5根不一樣類型色譜柱水相pH值pH=2~7選擇5個值有機相乙腈/甲醇（%X/%Y）梯度程序時間（分）:0303040流動相B%

:59055流速（ml/min）1.0柱溫（℃）40UV掃描范圍（nm）190~400質(zhì)譜儀掃描范圍100~1000如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第28頁工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（2）檢測波長選擇-要兼顧主峰和雜質(zhì)吸收-難以取舍時盡可能取雜質(zhì)吸收強波長色譜柱-保留時間、保留值、分離度、對稱因子流動相pH和有機相選擇-對色譜柱影響-對待分析樣品影響-洗脫時間如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第29頁工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（3）各組份在優(yōu)化條件下得到主要方法指標-分離度-拖尾因子-準確度系統(tǒng)適應(yīng)性參數(shù)初選分析方法確認如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第30頁工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（4）要求項目要求標準分離度（Rs）(主峰與雜質(zhì))Rs>2.0分離度（Rs）（雜質(zhì)之間）Rs>1.5峰拖尾因子0.9-1.8LOQ（S/N≥10）低于匯報程度50%流動相質(zhì)譜兼容性必須兼容HPLC柱不一樣批號柱子能高度重復(fù)分析結(jié)果方法專一性是溶液穩(wěn)定性在室溫下有一天穩(wěn)定性分析時間比最終峰出峰時間再最少長2倍柱死時間首峰保留時間第一個雜質(zhì)出峰時間最少不短于2倍柱死時間柱溫35℃-50℃如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第31頁工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_預(yù)強降解試驗?zāi)繕?評定雜質(zhì)對成品質(zhì)量影響-評定環(huán)境參數(shù)改變對成品質(zhì)量影響-為包裝材料以及貯存條件選擇提供依據(jù)試驗內(nèi)容-強酸、強堿-高溫、高濕-強光（強紫外光、日照光）

-氧化如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第32頁工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_預(yù)穩(wěn)定性試驗?zāi)繕?初步考查產(chǎn)品物化性質(zhì)穩(wěn)定性-考查包裝材料適應(yīng)性-為制訂內(nèi)控標準，尤其是強降解物質(zhì)放行標準提供依據(jù)-為確定正式穩(wěn)定性試驗方案提供支持試驗條件-穩(wěn)定性試驗加速條件或者更苛刻檢測項目-雜質(zhì)以及從預(yù)強降解試驗中發(fā)覺不穩(wěn)定原因，如：產(chǎn)品輕易吸水-晶型指標如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第33頁工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_原研片研究研究原研片雜質(zhì)情況-制訂貨架期標準雜質(zhì)指標原研有大于定量程度，雜質(zhì)不得超出原研含量原研沒有，按ICH要求確定-為工藝優(yōu)化提供目標雜質(zhì)總體水平與原研靠近如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第34頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究概況（1）需要了解要素QualityTargetProductProfile(QTPP)目標產(chǎn)品質(zhì)量概況CriticalQualityAttributes(CQA)關(guān)鍵質(zhì)量屬性CriticalMaterialAttributes(CMA)關(guān)鍵物料屬性CriticalProcessParameters(CPP)關(guān)鍵工藝參數(shù)DesignSpace(DS)設(shè)計空間ControlStrategy(CS)控制策略如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第35頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究概況（2）起始物料單元操作產(chǎn)品CMAsCSCPPsDSCSCQAsOTTPCS如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第36頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究目標識別和建立關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)建立有效生產(chǎn)工藝參數(shù)范圍建立生產(chǎn)控制范圍-無須建立臨界范圍建立起始原料和中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第37頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究方法分析各個參數(shù)是否會有放大效應(yīng)或者是與設(shè)備選型相關(guān)-無關(guān)參數(shù)：在小試階段進行試驗，探索對應(yīng)工藝可接收參數(shù)范圍（PAR）-先優(yōu)化再放大-相關(guān)參數(shù)：待kg級放大、試產(chǎn)后考慮進行PAR試驗-先放大再優(yōu)化

（詳細關(guān)鍵工藝參數(shù)確定方法在“原料藥工藝研究與放大”課程中有詳細介紹）如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第38頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究_起始物料（1）起始物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性-依據(jù)起始物料合成路線以及產(chǎn)品特征，

確定起始物料雜質(zhì)情況研發(fā)人員化學(xué)知識與供給商溝通

-依據(jù)起始物料雜質(zhì)對下一步影響確定起

始物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性普通為實際存在雜質(zhì)情況

-在優(yōu)化過程中，使用不一樣質(zhì)量起始物料

進行平行試驗，考驗工藝耐受性并依據(jù)

結(jié)果以及供給商質(zhì)量情況確定起始物料

雜質(zhì)指標

。

如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第39頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究_起始物料（2）要完成此研究，需要-研發(fā)人員合成/購置對應(yīng)雜質(zhì)-分析人員開發(fā)檢測方法-供給鏈培育合格供給商注意點：起始物料質(zhì)量研究不是一勞永逸，也是貫通整個研發(fā)過程。-產(chǎn)品TT案例如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第40頁API-起始物料質(zhì)量研究案例簡述-產(chǎn)品TT在底（研發(fā)階段），因供求問題，更換了起始物料Tf-8供給商。小試確認小試確認結(jié)束，有穩(wěn)定未知雜質(zhì)。-在產(chǎn)品試產(chǎn)過程中，發(fā)覺成品中有雜質(zhì)（雜質(zhì)X）遠超出我們原來制訂單個未知雜質(zhì)指標0.10%（約0.27%），重新進行對應(yīng)研發(fā)工作

對雜質(zhì)X進行了結(jié)構(gòu)確認，確定為一個溴取代雜質(zhì)確定其起源試驗工藝去除能力如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第41頁API-起始物料質(zhì)量研究(2)-為了在成品中能控制此溴代雜質(zhì)，我們著手：

取不一樣含量溴代雜質(zhì)進行工藝耐受性試驗，最終確定假如要得到合格成品，這個雜質(zhì)在起始物料中必須控制在0.07%以內(nèi)。

與供給商進行接觸，讓供給商從其工藝及物料屬性出發(fā)來降低此雜質(zhì)含量。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第42頁API-起始物料質(zhì)量研究(3)最終，我們對起始物料質(zhì)量標準進行了修訂，重新修訂起始物料標準，將溴代雜質(zhì)控制在0.05%以內(nèi)，以下：原先標準更改后標準相關(guān)物質(zhì)（HPLC）相關(guān)物質(zhì)（HPLC）單個未知雜質(zhì)不得過0.5%溴代雜質(zhì)不得過0.05%雜質(zhì)總和不得過1.0%其它單個未知雜質(zhì)不得過0.2%雜質(zhì)總和不得過1.0%如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第43頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究_中間體（1）中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性-雜質(zhì)以及中間體穩(wěn)定性研發(fā)需要做工作-依據(jù)雜質(zhì)譜，合成份離雜質(zhì)標準品-考查中間體雜質(zhì)最高承受量，為制訂中間體質(zhì)量標準提供依據(jù)-考查中間物料暫存時間，為生產(chǎn)時間安排提供依據(jù)反應(yīng)液兩個單元操作之間分離中間體如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第44頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究_中間體（2）需分析配合建立有效中控方法（提議采取定量方法）-雜質(zhì)含量-異構(gòu)體含量-使用外標法測體系內(nèi)收率-反應(yīng)完全度如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第45頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究_中間體（3）依據(jù)各項試驗結(jié)果，確定產(chǎn)品雜質(zhì)譜以及各物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性，建立相關(guān)控制策略。注意事項-不但雜質(zhì)起源要確認清楚，其去向也要作說明如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第46頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究_中間體（4）6-氯代雜質(zhì)7-氯代雜質(zhì)6-氯代雜質(zhì)+7-氯代雜質(zhì)≤0.2%如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第47頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究_中間體（5）雜質(zhì)B和C均在第六步形成，后面兩步工序無法有效去除，這兩個雜質(zhì)只能在前面控制，在第五步時候經(jīng)過控制反應(yīng)時間，將反應(yīng)液中含量控制在0.%以內(nèi)，確保中間體中含量小于0.2%雜質(zhì)B雜質(zhì)CEB-06/07/08工藝不能去除EB-06/07/08工藝不能去除EB-06工序控制（≤0.15%）EB-06工序控制（≤0.15%）EB-05控制氯代雜質(zhì)含量≤0.2%反應(yīng)溫度確認，控制反應(yīng)終點70℃反應(yīng)50-70min時間氯代雜質(zhì)30min0.13%60min0.25%90min0.40%120min0.54%如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第48頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究_成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性依據(jù)以上研究結(jié)果，能夠確定產(chǎn)品與合成相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬性-API關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一是雜質(zhì)，但并不是全部雜質(zhì)都是關(guān)鍵，要結(jié)合控制策略確定對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響雜質(zhì)

降解物質(zhì)難以除去雜質(zhì)

難以控制雜質(zhì)

-晶型和顆粒度受設(shè)備影響大，主要在放大試驗中重點考慮。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第49頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究_整體控制策略雜質(zhì)譜雜質(zhì)去向分析控制策略-原料、中間體、成品質(zhì)量標準-反應(yīng)參數(shù)-反應(yīng)終點判斷如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第50頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究_整體控制策略-雜質(zhì)去向分析圖如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第51頁工藝優(yōu)化-工藝特征研究_整體控制策略-雜質(zhì)去向分析表序號雜質(zhì)名稱雜質(zhì)類別雜質(zhì)起源雜質(zhì)去向及監(jiān)控情況1去氟化合物有機雜質(zhì)副產(chǎn)物1、該雜質(zhì)在工藝中最終轉(zhuǎn)化為去氟雜質(zhì)；2、該雜質(zhì)在異丙醇中有很好溶解性，異丙醇精制能夠去除，此雜質(zhì)在丙酮精制中能夠除去；3、SM1中去氟結(jié)構(gòu)雜質(zhì)按程度0.1%日常監(jiān)控4、該雜質(zhì)在下一步工藝會發(fā)生反應(yīng)，其產(chǎn)物按0.3%程度日常監(jiān)控，粗品中對對應(yīng)結(jié)構(gòu)去氟雜質(zhì)按程度0.3%日常監(jiān)控和成品中對此雜質(zhì)按0.3%日常監(jiān)控2甲磺酸酯潛在基因毒性雜質(zhì)副產(chǎn)物1、TLC點板判斷反應(yīng)進行情況2、該雜質(zhì)易于水解，在水洗和氫氧化鈉洗滌能夠去除3、中間體1中按“甲基磺酸酯≤30ppm”日常監(jiān)控3甲基磺酸有機雜質(zhì)副產(chǎn)物1、該雜質(zhì)易溶于水，水洗能夠去除4SM2有機雜質(zhì)起始原料1、SM2易和氫氧化鈉成鹽，該物質(zhì)易溶于水，水洗能夠去除5三乙胺有機雜質(zhì)原料1、三乙胺以三乙胺鹽酸鹽和三乙胺形式溶于水除去6四丁基溴化銨有機雜質(zhì)起始原料1、易溶于水，水洗能夠去除7異丙醇殘留溶劑精制溶劑1、烘干能夠除去2、中間體1按干失0.5%日常監(jiān)測，成品按ppm控制8氯化鈉無機雜質(zhì)洗滌1、水洗能夠去除如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第52頁53工藝優(yōu)化-工藝特征研究_整體控制策略-雜質(zhì)控制策略雜質(zhì)名稱結(jié)構(gòu)起源中間體2控制中間體3控制在成品中控制水解產(chǎn)物（雜質(zhì)C）降解、副產(chǎn)物控制氫化物水解物≤0.5%控制氫化物水解物≤0.2%≤0.3%二酮（雜質(zhì)D）降解產(chǎn)物N/AN/A≤0.3%環(huán)己基雜質(zhì)（雜質(zhì)H）副產(chǎn)物控制環(huán)己基氫化物≤0.1%控制環(huán)己基氫化物≤0.5%≤0.3%如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第53頁工藝優(yōu)化后結(jié)果小試總結(jié)-盡可能參考CTD格式-滿足放大全部信息支持-個別項目能夠獨立出來形成單獨文件質(zhì)量風(fēng)險分析匯報分析方法研究匯報專利匯報產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性以及控制匯報如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第54頁中試立項文件準備DOE物料準備設(shè)備準備試產(chǎn)方案是否同意實施試產(chǎn)是否同意項目完成項目終止試產(chǎn)驗收匯報放大流程工藝安全和工藝控制調(diào)查表、工藝安全論證表、已經(jīng)有潛在副反應(yīng)調(diào)查表、EHS論證申請表、安全周知卡、工藝培訓(xùn)物料代號申請、采購申請單、原料中間體成品質(zhì)量標準設(shè)備確認表、工藝流程圖試產(chǎn)方案、試產(chǎn)批統(tǒng)計、取樣方案、工藝參數(shù)確認方案、清洗方法、清洗檢測方案、三廢處理方案、溶劑回收方案試產(chǎn)總結(jié)、物料平衡、生產(chǎn)日報、現(xiàn)場技術(shù)指導(dǎo)、GMP跟蹤關(guān)鍵工藝參數(shù)確認方案如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第55頁工藝放大（1）放大注意事項-工藝逐層放大

每次放大倍數(shù)要依據(jù)風(fēng)險分析結(jié)果確定，提議控制在20倍以內(nèi)放大參考工藝優(yōu)化過程中制訂工藝、識別關(guān)鍵工藝步驟和確定參數(shù)可接收范圍進行-因為參數(shù)還沒有充分數(shù)據(jù)支持，能夠依據(jù)設(shè)備情況調(diào)整，以拿到合格產(chǎn)品為主要目標-放大設(shè)備與后期驗證設(shè)備要保持一致-盡可能多增加取樣點和取樣頻次-關(guān)注安全風(fēng)險如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第56頁工藝放大（2）識別工藝-針對放大過程中參數(shù)偏移重新進行工藝優(yōu)化-質(zhì)量風(fēng)險分析更有針對性-參數(shù)直接與生產(chǎn)檢測儀器掛鉤-雜質(zhì)分析與實際生產(chǎn)一致如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第57頁工藝放大_質(zhì)量研究工藝放大過程使用了商業(yè)化原料-關(guān)注供給商起始原料一致性，尤其是不一樣批次雜質(zhì)情況是否相當；-放大批次中間體質(zhì)量能否重復(fù)小試水平，不但僅是符合標準，包含雜質(zhì)個數(shù)、含量；-成品重新走全梯度，觀察是否有異常雜質(zhì)出現(xiàn)，降低質(zhì)量風(fēng)險；與放大效應(yīng)相關(guān)屬性研究-晶型是否有轉(zhuǎn)化-影響PSD原因，包含打粉工藝如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第58頁商業(yè)化驗證流程驗證主計劃驗證文件實施驗證驗證總結(jié)注冊動態(tài)核查是否完成驗證方案、工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程、批統(tǒng)計、清洗方案、清洗規(guī)程、清洗統(tǒng)計、驗證取樣方案驗證匯報、生產(chǎn)總結(jié)、穩(wěn)定性方案、清洗驗證匯報、工藝參數(shù)確認匯報如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第59頁商業(yè)化驗證-驗證前準備工作工作量主要集中在分析部門-工作標準品和雜質(zhì)標準品標定-分析方法驗證-設(shè)備清洗檢測方法驗證團體工作：QA\QC\RA\EHS\RD\生產(chǎn)相關(guān)-確定生產(chǎn)批量：商業(yè)化驗證批次：供申報用，從上市后合理批量反推首次驗證批量客戶申報階段需要量

-確定生產(chǎn)場地：滿足注冊要求-確定注冊路線,對于路線很長產(chǎn)品，確認合理中試方案-各項驗證相關(guān)方案起草如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第60頁商業(yè)化驗證-新指南與傳統(tǒng)驗證區(qū)分（1）FDA工藝驗證指導(dǎo)標準-GuidanceforIndustryProcessValidation:-GeneralPrinciplesandPractices,FDA,January-FDA不要求一定驗證三批-有足夠數(shù)據(jù)支持時候，驗證一批即可新驗證指南

包含3各階段

工藝設(shè)計工藝確認/驗證連續(xù)改進-著重對工藝評定和了解如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第61頁商業(yè)化驗證-新指南與傳統(tǒng)驗證區(qū)分（2）傳統(tǒng)工藝-重點關(guān)注文件和統(tǒng)計-忽略對工藝了解-為確保產(chǎn)品額質(zhì)量，工藝最好維持不變?nèi)绾芜M行原料藥的研發(fā)專家講座第62頁商業(yè)化驗證-質(zhì)量研究產(chǎn)品無法性質(zhì)研究匯報：工藝穩(wěn)定性-溶解度、顆粒度、晶型-雜質(zhì)情況正式穩(wěn)定性試驗-加速-ZoneIV-長久如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第63頁商業(yè)化轉(zhuǎn)移立項-市場原因注冊相關(guān)內(nèi)容-場地變更-工藝變更-設(shè)備變更關(guān)注內(nèi)容-更大規(guī)模放大效應(yīng)-更多部門協(xié)調(diào)-人員影響-偏差影響-工業(yè)化設(shè)備對工藝沖突如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第64頁工藝連續(xù)改進細節(jié)對工藝影響-之前不主要物料屬性會變更-產(chǎn)品A:鹽酸鹽，最終產(chǎn)品中溴含量超標。原因：氯化氫中

含溴化氫-產(chǎn)品B：鹽酸與一個無機鹽反應(yīng)后形成一個弱酸，再向后

反應(yīng)，產(chǎn)品發(fā)黃。

原因：鹽酸氣中氯氣含量超標-根源：不一樣廠家有不一樣工藝，造成了雜質(zhì)不一樣氯氣+氫氣；三氯氧磷；濃硫酸+氯化鈉；副產(chǎn)氣。

-最終處理將對應(yīng)影響原因定入指標監(jiān)控要求工藝試驗物料合成工藝如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第65頁注冊以及缺點經(jīng)典相關(guān)研發(fā)缺點有：-起始物料選擇-雜質(zhì)控制程度-晶型控制-研發(fā)匯報詳細案例如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第66頁API研發(fā)缺點—起始物料選擇（1）企業(yè)坎地沙坦酯申報是以C6為起始物料，后經(jīng)上四氮唑、上保護基、酯化、脫保護基四步化學(xué)反應(yīng)，以及一步精制得到API，企業(yè)選擇理由有：C6是最終止構(gòu)坎地沙坦酯顯著組成部分；C6是商業(yè)化可得化學(xué)合成品，主要用于藥品合成；從坎地沙坦酯仍有4步合成反應(yīng)，1步精制反應(yīng)，每個中間體均是分離并建立了對應(yīng)質(zhì)量標準，能夠到達對產(chǎn)品質(zhì)量控制。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第67頁API研發(fā)缺點—起始物料選擇（2）申報過程中，還是有些官方認為坎地沙坦酯起始原料坎地沙坦環(huán)合物（C6）結(jié)構(gòu)太復(fù)雜，不適合作為起始原料，要求合成步驟往前推，重新定義一個基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)物質(zhì)作為起始原料。從C6合成路線來看，和C6結(jié)構(gòu)類似結(jié)構(gòu)在C4就已經(jīng)形成。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第68頁API研發(fā)缺點—起始物料選擇（3）考慮到C6結(jié)構(gòu)確實較為復(fù)雜，即使也符合作為起始原料條件，不過為了能夠更加好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，降低對產(chǎn)品質(zhì)量影響風(fēng)險，我們決定按照官方要求將控制步驟提前。將按GMP條件生產(chǎn)路線提前3步；對供給商進行了重新評定；并對這3步工藝進行驗證；重新研究了新定義起始物料潛在工藝雜質(zhì)和殘留溶劑，并對其中工藝雜質(zhì)和殘留溶劑帶入成品中情況進行了討論。如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第69頁API研發(fā)缺點—雜質(zhì)控制程度（1）產(chǎn)品O起始原料DMDO-Cl中原質(zhì)量標準要求雜質(zhì)1≤5.0%，總雜≤10.0%，對應(yīng)驗證批次DMDO-Cl檢測數(shù)據(jù)以下：雜質(zhì)LODLOQ批號D1168-11001D1168-12001D1168-13001雜質(zhì)10.0004%0.001%0.63%0.63%1.54%單個未知雜質(zhì)0.003%0.01%0.35%0.18%0.34%總雜質(zhì)————1.33%1.02%2.19%如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第70頁API研發(fā)缺點—雜質(zhì)控制程度（2）DCP程序官員反饋，需要提供質(zhì)量標準制訂依據(jù)。企業(yè)回復(fù)：制訂依據(jù)是R&D小試數(shù)據(jù)，而且用雜質(zhì)1大于0.5%DMDO-Cl生產(chǎn)成品符合標準，及與這個數(shù)據(jù)，修改指標以下：結(jié)果：DCP程序各官方：數(shù)據(jù)符合DOE范圍，能夠接收檢測項目更改前DCP更改后相關(guān)物質(zhì)（HPLC)雜質(zhì)1（RRT0.87)≤5.0%雜質(zhì)1（RRT0.87)≤3.5%單個未知雜質(zhì)≦1.0%單個未知雜質(zhì)≦1.0%總雜質(zhì)≦10.0%總雜質(zhì)≦5.0%如何進行原料藥的研發(fā)專家講座第71頁API研發(fā)缺點—雜質(zhì)控制程度（3）在DCP同意基礎(chǔ)上，我們申請了CEP，EDQM官員認為應(yīng)該依據(jù)生產(chǎn)實際情況收緊雜質(zhì)1指標，從而到達實際控制產(chǎn)品質(zhì)量目標。企業(yè)回復(fù)：依據(jù)對應(yīng)試驗、生產(chǎn)數(shù)據(jù)以及供給商供貨情況，我們收緊指標以下：檢測項目更改前DCP更改后相關(guān)物質(zhì)（