免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座

背景介紹伴隨免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）從臨床研究走向臨床實(shí)踐，在關(guān)注免疫治療療效同時，臨床醫(yī)生和患者也開始愈加地關(guān)注免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)。依據(jù)一項(xiàng)研究發(fā)覺，irAE可能比我們想象中愈加常見。該研究使用來自大量非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”，這些患者年1月1日至年12月31日期間接收了PD-1/L1單抗治療。研究發(fā)覺大多數(shù)irAE發(fā)生率高于之前報(bào)道發(fā)生率，比如垂體炎發(fā)生率比之前報(bào)道高了4倍。這也提醒我們應(yīng)該愈加重視對irAE管理。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第1頁免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）出現(xiàn)時間對于不一樣部位免疫相關(guān)毒性出現(xiàn)似乎有規(guī)律可循，毒性作用出現(xiàn)時間普通來說為：皮膚＞胃腸炎＞肝臟＞肺炎＞內(nèi)分泌＞腎臟毒性。皮膚毒性通慣用藥后2-3周開始出現(xiàn)，胃腸道毒性通慣用藥后5周左右出現(xiàn)，肝臟和內(nèi)分泌毒性通慣用藥后6-7周出現(xiàn)。但大多數(shù)副作用不會在治療前四面出現(xiàn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第2頁免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）緩解時間免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生時間不盡相同，但大致都在1-6個月內(nèi)出現(xiàn)，但大部分免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第3頁免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）處理免疫相關(guān)不良反應(yīng)緩解率差異巨大，與及時預(yù)防、治療關(guān)系親密。irAE分級普通臨床分為4級。通常需要停藥，并給予激素及免疫相關(guān)抑制劑去處理。普通1-2級irAE屬于輕度，3-4級屬于重度。1、2級irAE可門診就診，3、4級需要住院處理。非常輕1級irAE，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，但并沒有嚴(yán)重影響其治療和生活時，普通不推薦激素和免疫抑制劑治療。是否需要停用免疫治療，要依據(jù)患者詳細(xì)不良反應(yīng)程度和受累器官綜合判斷。2級irAE，需要口服激素，甚至靜脈、全身激素治療，詳細(xì)給藥形式可能需依據(jù)患者詳細(xì)免疫反應(yīng)和他器官表現(xiàn)而定。比較嚴(yán)重，3級和4級irAE需住院治療，在口服基礎(chǔ)上，必須強(qiáng)調(diào)靜脈應(yīng)用激素或者免疫抑制劑。尤其是4級，甚至要考慮進(jìn)入ICU，在全身激素治療同時時進(jìn)行對應(yīng)器官支持治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第4頁毒性管理普通方法美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）召集多個領(lǐng)域教授，主要對~年發(fā)表指南、系統(tǒng)綜述以及薈萃分析、隨機(jī)對照試驗(yàn)和病例系列進(jìn)行系統(tǒng)評定，制訂臨床實(shí)踐指南。因?yàn)槿狈γ庖呦嚓P(guān)不良事件管理高質(zhì)量證據(jù)，所以全部推薦均基于教授共識：即使不良事件管理因器官系統(tǒng)而異，但I(xiàn)CPi治療應(yīng)親密監(jiān)測1級毒性（神經(jīng)學(xué)、血液學(xué)和心臟毒性除外）。大多數(shù)2級毒性患者可能需要暫停ICPi治療，直至癥狀恢復(fù)至1級毒性或更低。

3級毒性通常需要暫停ICPi治療，開始進(jìn)行高劑量皮質(zhì)類固醇治療（強(qiáng)松1?2mg/kg/d或甲潑尼龍1?2mg/kg/d）。一些難治性患者可能需要英夫利昔單抗或其它免疫抑制劑治療。

4級毒性患者應(yīng)永久性中止ICPi治療（激素替換治療控制內(nèi)分泌疾病除外）免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第5頁劑量調(diào)整和免疫抑制治療普通中至重度irAE需要中止檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療并給予激素免疫抑制劑治療，同時親密監(jiān)測患者，以獲取1級不良事件得初步證據(jù)。依據(jù)觀察到毒性嚴(yán)重程度進(jìn)行治療：

2級（中度）免疫介導(dǎo)毒性患者應(yīng)禁止使用檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療，直至癥狀或毒性等級為1級或更低。假如一周內(nèi)癥狀未消退，應(yīng)開始進(jìn)行皮質(zhì)類固醇治療（潑尼松0.5mg/kg/d或同等劑量甲強(qiáng)龍）。

3或4級（重度或危及生命）免疫介導(dǎo)毒性患者應(yīng)永久停用檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療。應(yīng)給予高劑量皮質(zhì)激素（強(qiáng)松1?2mg/kg/d或同等劑量甲強(qiáng)龍）治療。癥狀消退至1級或更低時，最少在一個月內(nèi)逐步減量類固醇。假如癥狀無顯著改進(jìn)，尤其是靜脈注射類固醇3天后，應(yīng)給予英夫利昔單抗（5mg/kg）治療，而不是繼續(xù)施用高劑量IV類皮質(zhì)激素。若第一次英夫利昔單抗治療后癥狀連續(xù)，可在初始劑量后兩周，重復(fù)給予第二劑量英夫利昔單抗（5mg/kg）治療。管理irAE免疫抑制劑可能不影響抗PD-1抗體或ipilimumab治療反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第6頁全身不良事件免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第7頁疲勞疲勞是最常見副作用之一，據(jù)預(yù)計(jì)抗PD-1/PD-L1抗體治療患者疲勞總頻率為16%-24%，約40%患者使用是ipilimumab治療。輕微疲勞很常見，嚴(yán)重疲勞較罕見?；颊叱霈F(xiàn)疲勞癥狀時，應(yīng)排除甲狀腺，垂體和其它內(nèi)分泌紊亂（如原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功效不全）。發(fā)燒、發(fā)冷和輸液反應(yīng)極少見。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第8頁輸液相關(guān)反應(yīng)多達(dá)25%抗PD-1/PD-L1藥品治療患者出現(xiàn)了輕微輸注相關(guān)副作用。據(jù)報(bào)道，嚴(yán)重或危及生命輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率不足2%。接收avelumab治療患者在前四個周期中應(yīng)用對乙酰氨基酚和抗組胺藥預(yù)處理，隨即依據(jù)需要處理。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第9頁皮膚和粘膜毒性皮膚毒性皮膚毒性是最常見檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑相關(guān)irAE。約50%接收ipilimumab治療患者會出現(xiàn)皮疹和瘙癢癥狀，約30％接收nivolumab或pembrolizumab治療患者出現(xiàn)皮膚并發(fā)癥。約1％-2％患者出現(xiàn)脫發(fā)。大多數(shù)患者皮膚毒性是最早irAE，治療后平均3.6周發(fā)作一次。常見體檢結(jié)果包含斑丘疹、軀干或四肢淡紅色皮疹。白癜風(fēng)也常見。相較CTLA-4抑制劑，PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生口腔黏膜炎或口干癥頻率更高?？谇荒钪榫允桥袆e診療中主要考慮原因，尤其是患者口服皮質(zhì)類固醇治療其它irAE情況。對于一些患者而言，口服皮質(zhì)類固醇沖劑和利多卡因可能有效。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第10頁皮膚毒性管理：大多數(shù)檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑皮疹可用局部皮質(zhì)類固醇藥膏治療。假如瘙癢為主要癥狀，口服止癢劑（如羥嗪，苯海拉明）可能會有幫助。嚴(yán)重皮疹（3級）應(yīng)口服皮質(zhì)類固醇治療，并應(yīng)按照既定管理方案進(jìn)行檢驗(yàn)點(diǎn)阻滯治療。極少數(shù)患者會出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，如Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥。這類反應(yīng)通常需要住院治療，靜脈注射類固醇，進(jìn)行皮膚學(xué)檢驗(yàn)并監(jiān)測，警覺體液和電解質(zhì)狀態(tài)異常。任何未及時用皮質(zhì)類固醇藥膏處理或出現(xiàn)起泡跡象皮疹應(yīng)馬上由皮膚科醫(yī)生和活檢進(jìn)行評定。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第11頁腹瀉/結(jié)腸炎腹瀉是最常見臨床癥狀，及早診療和治療能夠降低更嚴(yán)重毒性風(fēng)險(xiǎn)。腹瀉最常見于治療后約6周，較皮膚毒性晚。ICPi治療性腹瀉判別診療包含難辨梭狀芽孢桿菌或其它細(xì)菌/病毒病原體。腹瀉與結(jié)腸炎相關(guān)，但臨床表現(xiàn)不一樣。CTLA-4治療患者較PD-1/PD-L1治療患者腹瀉發(fā)生率高。約30%接收ipilimumab治療黑色素瘤患者存在任一等級腹瀉，但嚴(yán)重（3/4）腹瀉發(fā)生率低于10%。腹瀉發(fā)生率可能與治療劑量相關(guān)。PD-1抑制劑治療相關(guān)腹瀉/結(jié)腸炎發(fā)生率低于CTLA-4抑制劑治療。CTLA-4抑制劑治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉/結(jié)腸炎患者隨即使用nivolumab治療未發(fā)生腹瀉/結(jié)腸炎。但依然需要深入研究來證實(shí)其安全性。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第12頁腹瀉/結(jié)腸炎管理：正在接收ICPi治療發(fā)生腹瀉患者維持口服補(bǔ)液很主要。假如癥狀連續(xù)三天以上，而且未發(fā)覺感染，應(yīng)及時評定并口服或靜脈注射皮質(zhì)類固醇。輕微（1級）癥狀（天天少于4次大便）可對癥治療?？箘恿λ幤罚暹叨“坊蚩诜胤抑Z酯阿托品硫酸鹽）可能有效。布地奈德可能有利于輕度非感染性腹瀉（連續(xù)2-3天飲食調(diào)整和抗動力藥品后未加重）癥狀早期治療。

2級（超出基線，天天4-6次大便）或更高級或診療不明情況下，結(jié)腸鏡檢驗(yàn)可能會有幫助。一旦觀察到結(jié)腸炎，應(yīng)馬上治療。嚴(yán)重或危及生命小腸結(jié)腸炎（3/4級，天天增加7次以上大便或其它并發(fā)癥）患者應(yīng)永久停用ipilimumab治療。應(yīng)給予高劑量皮質(zhì)激素。靜脈注射類固醇約三天后靜脈注射糖皮質(zhì)激素沒有改進(jìn)患者，通常提議每兩周5mg/kg劑量英夫利昔單抗治療。劑量和服藥時間基于炎性腸病患者經(jīng)驗(yàn)。英夫利昔單抗難治性患者可能需要麥考酚酸酯治療。極少數(shù)情況下，結(jié)腸炎可造成腸穿孔，可能需要行結(jié)腸造口術(shù)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第13頁肝臟毒性CTLA-4和PD-1抑制劑治療患者可見AST和ALT升高。大多數(shù)情況下是無癥狀，但偶然患者也會出現(xiàn)相關(guān)發(fā)燒。罕見總膽紅素水平升高，通常與延長久AST和ALT升高相關(guān)。出現(xiàn)肝臟相關(guān)毒性患者最常見發(fā)作時間為開始治療后8-12周。據(jù)報(bào)道CTLA-4抑制劑治療相關(guān)AST和ALT升高率在不一樣試驗(yàn)和研究人群中有所不一樣，但通常不足10%。3mg/kgipilimumab單劑治療晚期黑色素瘤患者關(guān)鍵III期研究中，AST/ALT升高率僅約為1%-2%，未發(fā)覺3/4級事件。另首先nivolumab+ipilimumab聯(lián)適用藥患者更常見肝臟毒性，其中約20%患者（3mg/kgipilimumab+1mg/kgnivolumab組合）出現(xiàn)3級AST和ALT升高，1mg/kgipilimumab+3mg/kgnivolumab組合3級不良事件發(fā)生率＜5%。PD-1阻斷抗體大型I期研究中，肝炎發(fā)生率低于5%，3/4級毒性更少。肝臟相關(guān)指標(biāo)異常，尤其是3/4級事件頻率可能更常見于其它藥品組合，如達(dá)卡巴嗪或vemurafenib。肝臟功效檢測異常患者影像學(xué)表現(xiàn)不經(jīng)典。然而CT掃描可能表現(xiàn)為輕度肝腫大，門靜脈周水腫或門靜脈周圍淋巴結(jié)腫大。一些肝毒性患者活檢組織檢驗(yàn)顯示嚴(yán)重小葉性肝炎，并伴由顯著靜脈周圍浸潤和內(nèi)皮炎。另外還存在增殖性膽小管周圍原發(fā)性膽道模式伴輕度門靜脈單核細(xì)胞浸潤。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第14頁肝臟毒性管理：每劑量ipilimumab治療前應(yīng)監(jiān)測肝功效（轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素）?；颊逜ST/ALT升高時，應(yīng)排除病毒或其它藥品引發(fā)肝炎。假如無其它顯著病因，應(yīng)按照既定模式快速應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療。肝炎可能會連續(xù)相當(dāng)長一段時間，可能需要延長或重復(fù)皮質(zhì)類固醇（提議最少三周治療）或其它免疫抑制治療。

2級肝臟毒性-AST或ALT＞正常上限（ULN）2.5倍不過≤ULN5倍，或總膽紅素＞ULN1.5倍，但≤ULN3倍。應(yīng)禁用檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療。

3級或更高肝臟毒性-AST或ALT＞ULN5倍，或總膽紅素＞ULN3倍。應(yīng)永久中止治療。極少數(shù)情況下，AST和ALT升高時，皮質(zhì)類固醇治療無效，麥考酚酸莫酯（每12小時500mg）可能是另外一個與皮質(zhì)類固醇并用藥品。另外還可應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療。因?yàn)橛⒎蚶魡慰贡旧砗懈闻K毒性風(fēng)險(xiǎn)，所以不應(yīng)給予AST/ALT升高患者英夫利昔單抗。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第15頁肺炎肺炎是檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)罕見但嚴(yán)重或含有潛在致命性并發(fā)癥。藥品性肺炎需要與感染和惡性腫瘤區(qū)分。肺炎總發(fā)生率為5%，其中3%患者經(jīng)PD-1/PD-L1單藥治療，10%患者應(yīng)用抗CTLA-4組合治療。接收治療黑色素瘤和NSCLC患者肺炎發(fā)生率相同。肺炎發(fā)展前治療連續(xù)時間含有可變性，中位數(shù)為2.8個月（范圍為9-19個月），聯(lián)合治療組較單藥治療組中位治療時間較早（2.7個月vs4.6個月）。PD-1/PD-L1抑制劑引發(fā)肺部不良反應(yīng)，在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為急性間質(zhì)性肺炎。對于急性間質(zhì)性肺炎，需要依據(jù)它不一樣分級去做對應(yīng)處理。最常見癥狀未呼吸困難和咳嗽，1/3患者無癥狀。檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)性肺炎無特征性放射學(xué)或病理學(xué)特征。CT是首選影像學(xué)檢驗(yàn)方法，近1/4患者常規(guī)胸部影像學(xué)檢驗(yàn)未見影像學(xué)新異常。在診療為肺炎43名患者中，31名（72％）患者1級或2級受累?？傮w而言，43名患者中，37名患者經(jīng)過停頓檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑或免疫抑制劑治療病情改進(jìn)，不過5名患者病情惡化、死亡。在這五名患者中，感染性并發(fā)癥或腫瘤進(jìn)展可能是最靠近死因。膿毒性也可能表現(xiàn)為僅限于既往受輻射肺部區(qū)域放射性肺炎。放療多年前開始治療可能出現(xiàn)這種現(xiàn)象。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第16頁內(nèi)分泌疾病檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)垂體、甲狀腺或腎上腺炎癥通常伴有非特異性癥狀，如惡心、頭痛、疲勞和視力改變。最常見內(nèi)分泌疾病是甲狀腺功效減退癥、甲亢和垂體病。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第17頁本身免疫性甲狀腺疾?。好恳粍z驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療前應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功效。本身免疫性甲狀腺疾病可表現(xiàn)為繼發(fā)于破壞性甲狀腺炎原發(fā)性甲狀腺功效減退癥或Graves病相關(guān)甲亢。甲狀腺功效減退癥：最常見甲狀腺疾病伴非特異性癥狀，如疲勞。因?yàn)檫@些癥狀可能比較含糊，所以對于判別原發(fā)性甲狀腺疾病與繼發(fā)性甲狀腺功效減退癥至關(guān)主要。通常高TSH和低T4說明原發(fā)性甲狀腺功效減退癥，低TSH和低游離性T4說明垂體炎。有時長時間甲減（高TSH和低游離性T4）之后可能出現(xiàn)甲狀腺炎伴短暫性甲狀腺功效亢進(jìn)（低TSH和高游離性T4）。Ipilimumab、nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab聯(lián)合治療患者，甲減發(fā)生率分別為3.8%，7.0%，3.9%和13.2％。Nivolumab和pembrolizumab發(fā)生率無顯著差異（分別為6.5％和7.9％）。原發(fā)性甲減治療通常包含替換甲狀腺激素（左旋甲狀腺素）治療和內(nèi)分泌科咨詢。急性甲狀腺炎患者應(yīng)用短期高劑量類固醇（1mg/kg潑尼松或?qū)Φ人幤罚┲委熆赡苡行В珱]有有力證據(jù)證實(shí)它能夠預(yù)防長久甲狀腺功效障礙。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第18頁甲狀腺功效亢進(jìn)癥：原發(fā)性甲亢發(fā)生率顯著低于甲減，治療與甲狀腺功效亢進(jìn)癥治療類似。Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab聯(lián)合治療患者，甲狀腺功效亢進(jìn)發(fā)生率分別為1.7％，3.2％，0.6％和8％。腎上腺功效不全最嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病，可造成脫水、低血壓和電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥，低鈉血癥）。腎上腺功效不全很罕見。疑似腎上腺危象時，應(yīng)該靜脈注射皮質(zhì)類固醇并馬上住院治療。I型糖尿病約0.2%患者檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療與I型糖尿病急性發(fā)作相關(guān)，每劑免疫治療時監(jiān)測血糖。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第19頁垂體疾病通常垂體炎表現(xiàn)為疲勞和頭痛癥狀。診療由垂體產(chǎn)生低水平激素（促腎上腺皮質(zhì)激素[ACTH]、TSH、促卵泡激素[FSH]、黃體生成素[LH]、生長激素[GH]、催乳素）確定。試驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果可區(qū)分原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功效不全（表現(xiàn)為低皮質(zhì)醇或不妥皮質(zhì)醇刺激試驗(yàn)和高ACTH）和原發(fā)性甲狀腺功效減退（表現(xiàn)為低游離性T4和高TSH）。影像學(xué)上垂體腺增強(qiáng)和腫脹，可診療為垂體炎。Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab聯(lián)合治療患者，甲狀腺功效減退癥發(fā)生率分別為3.2％，0.4％，<0.1％和6.4％。管理疑似垂體炎時，急性期給藥高劑量皮質(zhì)類固醇激素（每日1mg/kg潑尼松）可能造成一些患者炎癥過程逆轉(zhuǎn)，并預(yù)防長久激素替換治療。但大多數(shù)患者可能因繼發(fā)性甲狀腺功效減退癥（左旋甲狀腺素治療）或繼發(fā)性腎上腺功效減退癥（氫化可松替換劑量治療，通常天天早晨20mg，每晚10mg），需要長久補(bǔ)充受影響激素。一些情況下伴隨時間推移，患者能夠成功擺脫替換類固醇治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第20頁腎臟急性腎損傷是檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑免疫治療罕見并發(fā)癥。對于嚴(yán)重腎損傷患者，停用檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑免疫治療和皮質(zhì)類固醇治療。最常見潛在病理是急性腎小管間質(zhì)性腎炎、免疫復(fù)合物腎小球腎炎和血栓性微血管病。來自13名患者（在7個中心進(jìn)行腎活檢）系列研究和多個大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：單一藥品（ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab）治療患者發(fā)生任意級別急性腎損傷概率為1%-2%，而nivolumab+pembrolizumab聯(lián)合治療患者發(fā)病率約為5%。單藥治療時，3級或4級急性腎損傷發(fā)生率小于1％，而nivolumab+ipilimumab組合發(fā)生率則為1.7%。檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑免疫治療后，腎毒性診療中位數(shù)為91天（范圍21-245天）。血清肌酐中位數(shù)峰值為4.5mg/dL。腎活檢病理檢驗(yàn)顯示急性腎小管間質(zhì)性腎炎12例，血栓性微血管造影1例。

13名患者均停頓了檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑免疫治療。11名患者接收皮質(zhì)類固醇治療，其中9名患者改進(jìn)。1名血栓性微血管病患者即使使用糖皮質(zhì)激素治療，但并未改進(jìn)，另一名患者暫時改進(jìn)但隨即惡化。另外兩名患者沒有接收免疫抑制治療，腎功效未恢復(fù)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第21頁外分泌胰腺疾病除非臨床疑似胰腺炎，不然不提議監(jiān)測無癥狀患者血清淀粉酶和脂肪酶。只有在無癥狀或胰腺炎癥癥狀情況下，血清淀粉酶和脂肪酶升高無癥狀患者才能夠使用皮質(zhì)類固醇治療。CTLA-4和PD-1抑制劑試驗(yàn)（3/4級發(fā)生率約10-15%）中，許多患者血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，不過試驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果不符合急性胰腺炎標(biāo)準(zhǔn)，而且大多數(shù)患者無癥狀。在無相關(guān)癥狀情況下，淀粉酶/脂肪酶升高臨床意義仍屬未知。據(jù)報(bào)道，CTLA-4抑制劑治療患者出現(xiàn)免疫相關(guān)胰腺炎。既往含有膽源性胰腺炎病史患者腹部癥狀伴有淀粉酶和脂肪酶升高試驗(yàn)室證據(jù)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第22頁神經(jīng)系統(tǒng)疾病多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)綜合征與ipilimumab和抗PD-1藥品檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)。研究表明約1%-3%患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性。Guillain-Barre綜合征患者尤其顯著，1例術(shù)后ipilimumab輔助治療引發(fā)治療相關(guān)死亡。其它神經(jīng)系統(tǒng)病變并發(fā)癥包含重癥肌無力，可逆性后部腦病綜合征（PRES），無菌性腦膜炎，腸道病變，橫貫性脊髓炎和本身免疫性腦炎。嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件應(yīng)該應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療。咨詢神經(jīng)科教授，以考慮其它治療方案，如血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第23頁心血管毒性無顯著心臟風(fēng)險(xiǎn)原因病史情況下可能發(fā)生心臟毒性，而且可能與更廣泛肌炎以及其它irAE相關(guān)。盡管靜脈血栓與檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑免疫治療關(guān)系不明確，但既往檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑免疫治療相關(guān)不良事件研究可見靜脈血栓栓塞。疾病發(fā)病時間可變，不過nivolumab+ipilimumab聯(lián)合治療后可見致命性心肌炎。藥品警戒研究中，nivolumab+ipilimumab聯(lián)合治療較nivolumab單藥治療患者心肌炎發(fā)生率更高。高劑量類固醇可用于心臟并發(fā)癥治療，不過盡管采取了主動治療，一些情況下，癥狀還是可能會進(jìn)展。肌鈣蛋白升高或傳導(dǎo)異?；颊邞?yīng)馬上轉(zhuǎn)診至冠心病監(jiān)護(hù)病房或心臟移植病房。高劑量類固醇治療后沒有馬上反應(yīng)患者應(yīng)考慮及早制訂心臟移植排斥反應(yīng)劑量類固醇（甲基強(qiáng)松龍?zhí)焯?g）并加入麥考酚酯，英夫利昔單抗或抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療方案。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第24頁血液學(xué)疾病據(jù)報(bào)道，檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療患者出現(xiàn)紅細(xì)胞發(fā)育不全，中性粒細(xì)胞降低癥，血小板降低癥，取得性血友病A和冷球蛋白血癥。與其它irAEs一樣，假如是類固醇難治性癥狀，標(biāo)準(zhǔn)治療方法為初始皮質(zhì)類固醇治療，并加入其它免疫制劑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第25頁眼睛疾病CTLA-4抑制劑ipilimumab治療與眼部炎癥相關(guān)，表現(xiàn)為鞏膜外層炎、結(jié)膜炎、葡萄膜炎或眼眶炎癥。發(fā)病率低于1%，癥狀包含畏光、疼痛、眼睛干澀和視力含糊。Pembrolizumab或nivolumab治療相關(guān)眼內(nèi)炎癥（葡萄膜炎）是一個罕見但主要臨床事件。盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，但兩種檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑類藥品聯(lián)合應(yīng)用時，眼部疾病風(fēng)險(xiǎn)可能增加。推薦進(jìn)行眼科咨詢，應(yīng)用局部皮質(zhì)類固醇（如1％醋酸潑尼松龍混懸液）治療可能有幫助?？诜べ|(zhì)類固醇可用于嚴(yán)重（3/4級）或難治性患者治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第26頁風(fēng)濕性和肌肉骨骼疾病檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療研究中可見廣泛風(fēng)濕性毒性。這些毒性包含炎癥性關(guān)節(jié)炎，唾液功效障礙（干澀綜合征）和炎性肌炎等。這些副作用發(fā)生率尚不明確。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及管理專家講座第27頁總結(jié)免疫相關(guān)不良事件（irAE）能夠很嚴(yán)重或含有致命性。最常見和最主要irAEs是皮膚病、腹瀉/結(jié)腸炎、肝臟毒性和內(nèi)分泌疾病，但其它部位也可能受到影響?？焖僮R別irAEs并快速開啟局部或全身免疫抑制能夠改進(jìn)預(yù)后。抗CTLA-4抗體較抗PD-1（nivolumab、pembrolizumab）或PD-L1（atezolizumab，