兒童非霍奇金淋巴瘤診療建議

兒童非霍奇金淋巴瘤診療建議第1頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日背景

王耀平教授執(zhí)筆了第一個兒童淋巴瘤診療建議，至今已10年余。國際上兒童淋巴瘤的總體的5年無病生存率已達70%以上。我國仍相對落后，診斷和治療水平相差較大。第2頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日NHLProtocolReview第3頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日NHL-BFM90Report(T-LBL)

Blood,2000,95(2):4160-18y,T-cell,F:M24:81.106patients,I:2,II:2,III:82,IV:19.BM(+)15,CNS(+)3.Protocol:ALL-likeprotocol.Induction:CTX1g/m,d36,64.Re-ind36HDMTX5.0g/m/24hX4.AspX2（10000/Mx8，x4）CRT：1200cGyforIII/IVTotalCTX3g,Adr240mg/m.Totaltherapy2y.

第4頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日

Result5yEFS90%NodifferentatSex,age,LDH(>500),IIIorIV,immunotyping,d33CRornot第5頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日POG8704Report--T-ALLandT-NHL

Leukemia1999;13:335T-ALL357caes,T-NHL(lymphoblastic)195wholeprotocolbasiclylikeALLAfterCR:HighdoseAsp25000/m/wx20Wfromd99asconsolidationNohighdoseAspconsolidation第6頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日4yEFSALL:68%vs55%NHL:78%vs64%>第7頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日BFM90B-cellReport

Blood1999;94:3294Object:LDHandearlyresponseForgroupIIIandLDH>500,MTXfrom0.5to5.02cyclesforcompleteresecteddiseasesystemicchemoplusintravenculartherapyforCNSpositivepatiens第8頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日GroupingR1:CR,R2:no-abdomenprimaryorincompletelyresect,LDH<500,R3:abdomenprimary,LDH>500ormultiplebone,BM,CNSinvolvement,6cyclesNo-CRafter2cycles:HDAra-c+Vp-16for2cyclesIfCR,plusanother3cycles

第9頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日ProtocolB-Cell-BFM-90R1V--A--BR2V--AA--BB--CR--AA--BBR3V--AA--BB--CR--AA--BB--AA--BBPR--CC--CR--AA--BB--CCPROP----NegtivePositive--ABMT第10頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日V12345Pred30mg/m/dxxxxxCTX200mg/m/1hxxxxxI/Tx第11頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日A12345DX10mg/m/dxxxxxIfos800mg/m/d/1hxxxxxMTX500mg/m/24h*xITxAra-c150mg/m/q12h/1hxxxxVp-16100mg/m/1hxx

*CF12mg/m@48,54h,10%MTX/30’,90%23.5h第12頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日B12345Dx10mg/mxxxxxCTX200mg/m/1hxxxxxMTX500mg/m/24hxITxAdr25mg/m/1hx第13頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日AA12345Dx10mg/mxxxxxIfos800mg/m/1hxxxxxMTX5g/m/24h*xITxVcR1.5mg/mxAra-C150mg/m/1h/q12hxxxxVp-16100mg/m/d/1hxx第14頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日*CF30mg@42,48h,q6hajustedasfollows:>1-2umol/L30mg/m>2-3umol/L45mg/m>3-4umol/L60mg/m>4-5umol/l75mg/m>5umol/L:CFmg=MTXumol/L/kgMTX10%@30’,90%@23.5h第15頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日BB12345Dx10mg/mxxxxxCTX200mg/m/1hxxxxxMTX5.0g/24hxITxAdr25mg/m/1hx第16頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日CC12345Dx20mg/mxxxxxVDS3mg/m(max5mg)xAra-C2.0g/m/3hxxxxVp-16150mg/m/1hxxxITx

第17頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日CNS(+)IntraventricularlyChemo@AAandBBMTX3mg,Pred2.5mgd1,2,3,4Ara-C30mgd5@CCMTX3mg,Pred2.5mgd3,4,5,6Ara-C30mgd7第18頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日ABMTPre-conditioning

-8-7-6-5-4-3-2-10Busulfan120mg/m*!!!!VP-16300mg/m/4h!!!CTX1.5g/m/1h#!!!Stemcelltransfusion!*Dividedp.o#IfCNS(+)thiotepa300mg/m/dx3replaceofCTX第19頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日ResultandConclusionR1:100%,R2:96%,R378%.HDMTXeffectiveinR2andR3StageIII,LDH>500u/L,PEFS81%,control43%.6yEFSABMT(residualafter3cycles)effective,5/6survived,control:4/5progress.第20頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日Confirmedtheobjective1,2,3,4LDHandearlyresponse(√)ForgroupIIIandLDH>500,MTXfrom0.5to5.0(√)2cyclesforcompleteresecteddisease(√)systemicchemoplusintravenculartherapyforCNSpositivepatiens(√)第21頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日ImprovedCurerateonChildrenwithB-cellALLandStageIVB-cellNHL--ResultoftheUKCCSG9003Protocol

BritishJofcancer1998,77(12),2281-22851990-1996B-ALL35,13withCNS(+)(L3>25%blasts)StageIVB-NHL28,22withCNS(+)9003basedonLMB86CNS+,24Gyin15fraction第22頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日9003ProtocolCOP(1)--COPADM1(2)--COPADM2(5)--CYVE*(8)--CYVE*(11)--COPADM3(14)--CYVE#(17)--COPAD(20)--CYVE#(23)COP:CTX300mg/md1VCR1mg/md1Pred60mg/md1-7ITd1,3,5第23頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日COPADM1VCR2mg/md1Adr60mg/m/6hd2CTX500mg/md2,3,4

HDMTX8g/m/3hd1,CF15mg/mPred60mg/md1-5ITd1,3,5第24頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日COPADM2:SameasCOPADM1,butVCRd1,6CTX1.0g/md2,3,4CYVE*(HDAra-C):Ara-C50/m/over12hd1-5

Ara-C3.0g/m/over3hd1-4

VP-16200mg/m/over2hd1-4第25頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日COPADM3SameasCOPADM1,but:CTX500mg/m/dd2,3ITd1CYVE#(lowdose)Ara-C50mg/m/q12h,d1-5VP-16150mg/md2-4COPAD:SameasCOPADM3,butnoHDMTX第26頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日10relapse(16%),CNS2,BM2,CNS+BM3,Jaw1,within11mafterDx.2No-CR,allofthe12died.7(11%)diedoftoxicity(septic5,septic+renalfailure2).43(69%)EFS@average3.1y.HD-Ara-Cpossiblyplaykeyrole第27頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日CD30+Anaplasticlargecelllymphomainchildren:analysisof82patientsenrolledintwoconsecutivestudiesofthefrenchsocietyofpediatricOncologyBlood1998;92(10):3591ALCL---Malignanthistocytosis80-90%T-cell,afewasB-cellt(2;5),NPM/ALK(nucleophosminegene/tyrosinekinasegene)10-15%ofallNHLSt.JudestageI/II28%,III/IV72%82cases,totaltherapy7m,noI/TB-Celllikeprotocol第28頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日Protocol:COP-COPAMx2-(VEBBP-Sequence1)x4第29頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日NoCNSrelapsefirst3ySR83%,EFS66%Noriskfactor:3yEFS95%,>=1factor47%St.JudeI/II:3yEFS94%,III/IV55%21casesrelapsewithin7-49m(median10m)Riskfactor;mediastinalmass,visceralinvolvement,LDH>800第30頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日第31頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日TreatmentStrategy(B-NHL,LargeCell)

GroupA(I,II)ABCRABM2

GroupB(III,IV)PABCRABABM12

PRCCRABCMResidualCNS+SL-OPTumornegativeTumorpositiveABMT第32頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日A

CTX800mg/m2/d1,200mg/m2/d2,3,4VcR2mg/m2/d1,8,15Adr20mg/m2/d1,2Ara-C500(1000,1500)mg/m2/12h/d1I/TMTX,Ara-C,Dxd1,8,15BIfos1200mg/m2/d1,2,3,4,5Vp-1660mg/m2/d1,2,3MTX15mg/m2/d1,2,3VcR2mg/m2/d8I/Td1,8,15MC:CTX1000mg/m/d1MTX300mg/m/d15VcR2mg/m/d1,8,15Pred60mg/m/d1,2,3,4,5H:CTX750mg/m/d1Adr25mg/m/d1,2VcR2mg/m/d1Pred100mg/m/d1,2,3,4,5CTXintotal:12.45g/mIfosintotal:18g/mAdrintotal:245mg/m第33頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日1994.6-2000.6明確診斷并決定接受治療者均列入統(tǒng)計隨訪至2000.12.30中斷聯(lián)系超過6個月列為失訪第34頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日Results4/52gaveuptreatmentwithin30days44/48

(91%)

CR5/48lostfollowing-upatCR5/48relapsedand4died(<8m,IIIandIV)1/48diedofinfectioninCR(II)第35頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日34/43(80%),except5lost,StageI,II9/10(90%)CCRStageIII-IV25/38(66%)CCR,25/33(76%),exceptthe5lostAllthe4DLCLareinCRforaverage29months(4y,relapse1)2hadsecondbiopsy,bothwerenegativeandinCR第36頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日本方案得出的初步結(jié)論I、II期化療強度已足夠III、IV期改進藥物組合及強度的合理性腦膜預防有效治療時間可縮短大細胞型采用B-NHL方案合理第37頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日T-NHL26例，32月-13歲，中位9歲。男：女4.2：1。III期15例，IV期11例。骨髓浸潤11例（29%-91%）原發(fā)部位：縱隔20，鼻咽1，頸3，骨2第38頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日III-IV期

T細胞性NHL化療方案(總治療期約28個月)化療方案藥物劑量用藥安排誘導治療:PVA+L-ASP（第1個月）強的松長春新堿阿霉素門冬酰胺酶氨甲碟磷阿糖胞苷地塞米松

45mg/m/d1.5mg/m30mg/m/2h6000-8000u/m/次12.5mg/m30mg/m2-5mg第1-28天，減量7天,口服第1，8，15，21天,靜脈第1，8，15天,靜脈第1,3,5,7,9,11,13,15,17,19天第8,15,22天,鞘注第1,8,15,22天,鞘注第1,8,15,22天,鞘注腦膜預防:大劑量Ara-C（第2-3個月）阿糖胞苷

環(huán)磷酰胺

6-巰基鳥嘌呤

1.5-2.0g/m/2h750mg/m/1-2h75mg/m第1-2天,12小時1次,靜脈第1天,靜脈第1-7天,口服

鞏固治療:CAT（第3-4個月）環(huán)磷酰胺

6-巰基鳥嘌呤

阿糖胞苷

1.0g/m/1-2h75mg/m75mg/m/次第1天，

靜脈第1-7天，睡前空腹口服第1-7天，皮下12h1次早期強化1PVA+L-ASP（第4-5個月）

同誘導，但阿霉素改為2次.

早期強化2VP-16+Ara-C（第5月）阿糖胞苷

VP-16

300mg/m/2h200mg/m/4h第1，4，7天，靜脈第1，4，7天，靜脈第39頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日強化治療:PVA+L-Asp（第10，22個月）

同早期強化1,但阿霉素改為1次

強化治療:VP-16+Ara-C（第16，28個月）

同早期強化2

CHOP（第7，13，19個月）環(huán)磷酰胺

長春新堿阿霉素強的松

1.0g/m/2h1.5mg/m20mg/m/2h100mg/m第1天,靜脈第1天（≤2mg）,靜脈第1,2天,靜脈第1-5天,分3次,口服HDMTX9第6，9，12，15，18，21，24個月）氨甲碟磷四氫葉酸鈣

6-巰基鳥嘌呤

3.0g/m/12h15mg/m

75mg/m/d第1天，靜脈氨甲碟磷開始后第24小時起，Q6h，6-8次。第1-7天，睡前空腹口服維持治療:MTX+6-TG（以上各療程間插入應用）氨甲碟磷

6-巰基鳥嘌呤

強的松

長春新堿

15-30mg/m/次75mg/m/d45mg/m/d1.5mg/m第1，8，15天，口服或肌注第1-21天，睡前空腹口服第22-28天，口服第22天，靜脈

第40頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日治療結(jié)果CR22例（84.6%)。失訪7例(PR2,CR5)。CR中感染死亡1例復發(fā)4例(III期1例,IV期3例),包括1例自動終止治療者.復發(fā)時間6-12個月.CCR31個月12例.包括失訪12/26(46%).除外失訪(12/19)為66%.第41頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日兒童非霍奇金淋巴瘤診療建議第42頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日一．疾病診斷方法懷疑NHL應首選快速、簡便并可能明確診斷的檢查，如骨髓涂片體液（如胸腹腔積液等）腫瘤細胞形態(tài)學檢查及免疫分型檢查如不能明確診斷應及時作病理活檢。第43頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日組織病理（細胞學）免疫分型

組織病理學是NHL最基本也是最重要的診斷手段，美國國立癌癥研究所工作分類（WF）方案適合于兒童NHL，主要的組織類型為淋巴母細胞型Burkitt’s型大細胞性淋巴瘤（包括間變型）第44頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日免疫分型Burkitt’s淋巴瘤常用標記：CD10+，CD19、20、22、79a+，Ki-67+>85%。間變型大細胞性淋巴瘤常用標記：CD30+，EMA+/-，ALK+/-

淋巴母細胞型淋巴瘤（LB）常用標記T-LB：B-LB：TdT+TdT+CD1a+/-CD10+/-CD3+/-CD19+CD7+CD79a+第45頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日分子生物學檢查Burkitt’s淋巴瘤常見t（2；8），t（8；14）或t（8；22）。間變型大細胞性淋巴瘤常見有t（2；5），ALK/NPM融合。第46頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日疾病分期檢查（分期標準建議采用St.Jude分期系統(tǒng)）骨髓涂片胸腹影像學檢查（正側(cè)位胸片、腹部盆腔B型超聲或CT、MRI）腦脊液離心甩片找腫瘤細胞，必要時頭顱MRI以除外顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。選擇性全身骨掃描第47頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日治療治療手段以化療為主，手術(shù)和放療為輔放療：除中樞浸潤、脊髓腫瘤壓迫癥、化療后局部殘留病灶、姑息性治療等特殊情況外，不推薦放療。手術(shù)：手術(shù)主要用于下列情況：第48頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日除手術(shù)活檢外，無其它方法可明確診斷并作免疫分型時積極考慮活檢術(shù)估計腫塊不能完全切除時應僅做小切口活檢術(shù)，不推薦腫瘤部分或大部分切除術(shù)。急腹癥二次活檢在落后地區(qū)如無條件化療，對于局限性疾病可采用手術(shù)治療，但復發(fā)進展率很高。第49頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日急診處理：氣道及上腔靜脈壓迫癥狀氣道及上腔靜脈壓迫癥狀胸膜腔積液或心包積液時可引流改善癥狀腫瘤細胞溶解綜合癥第50頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日B-NHL（成熟B-ALL）適應癥:未治B細胞性NHL（無條件作免疫分型時病理形態(tài)為Burkitt’s型NHL）、或病理形態(tài)為大細胞型。未治成熟B-ALL（即骨髓中大于30%腫瘤細胞表達SIgM或/和λκ輕鏈，或腫瘤細胞有t（8；14）、t（8；22），t（8；2）各臟器功能基本正常。無先天性免疫缺陷病，無器官移植史，非第二腫瘤。第51頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日分組及治療計劃分組R1組化療前已完全緩解，LDH正常。R2組LDH小于正常2倍的I,II期，包括孤立性骨病灶。R3組III,IV期，或LDH大于正常2倍。R4組2個療程未獲完全緩解者。第52頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日R4第53頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日第54頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日T-NHL（淋巴母細胞型）適應癥:未治T-細胞性NHL（或病理形態(tài)為淋巴母細胞型NHL）.各臟器功能基本正常。無先天性免疫缺陷病，無器官移植史，非第二腫瘤.分組R1組完全緩解（即手術(shù)已完全切除腫塊）、I期，LDH小于正常值2倍。R2組I期，LDH大于正常值2倍。II期及孤立性骨病灶。R3組III,IV期。第55頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日圖2--T-NHL治療計劃第56頁，共58頁，2023年，2月20日，星期日

T-NHL化療方案及劑量表R1R2R3日期

DrugDoseDayNO

NONO

NOYes

Yes

CourseIPVA+L

CAT

PredVcRDoxL-Asp（美國）

CTX6-TGAra-C

45mg/m2/d1.5mg/m2/iv30mg/m2/2h10000u/m2（日本X0.7）

750mg/m2/2h75mg/m22000mg/m2/2h/q12h

1-28,taper3+31,8,15,225,12