抗生素合理用藥專家講座

抗生素臨床應(yīng)用浙江省中醫(yī)院ICU江榮林抗生素合理用藥第1頁(yè)臨床感染是常見病癥，也是危重病人死亡主要原因之一其誘發(fā)Sepsis,SepticShock,MOF是臨床一個(gè)棘手難題抗生素合理用藥第2頁(yè)Sepsis（膿毒癥）—感染引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）

SevereSepsis（重度膿毒癥）—有器官功效損害SepsisSepticShock→MODS→MOF

抗生素合理用藥第3頁(yè)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）體溫>38.3。C或<36。C心率>90次/minRR>25次/min，PaCO2<32mmHgWBC>1/mm3或<4000/mm3符合2項(xiàng)或2項(xiàng)以上即為SIRS抗生素合理用藥第4頁(yè)Sepsis發(fā)生率—從每年3‰發(fā)病率起，以1.5%比率增加。Sepsis病死率—地球上天天約1400人死于該癥抗生素合理用藥第5頁(yè)醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率普通病房：6-17%ICU：25-40%抗生素合理用藥第6頁(yè)巴塞羅納宣言→向Sepsis宣戰(zhàn)

—.10.2.西班牙——呼吁全球各層人士支持，力圖在5年內(nèi)將Sepsis死亡率降低25%抗生素合理用藥第7頁(yè)Sepsis治療1.抗生素控制感染防止SevereSepsis發(fā)生

經(jīng)驗(yàn)性→目標(biāo)性2.目標(biāo)指導(dǎo)下血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)3.控制血糖4.適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)5.支持治療：呼吸機(jī)，腎替換，免疫調(diào)理抗生素合理用藥第8頁(yè)抗生素藥品分類（按功效）繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快速抑菌劑慢速抑菌劑

青霉素類，頭孢氨基糖四環(huán)素類，如磺胺藥菌素類，-內(nèi)酰甙類，氯霉素，類，環(huán)絲胺酶抑制劑，單多粘菌大環(huán)內(nèi)酯氨酸等環(huán)類，頭霉素類素類類，林可衍生物，青酶烯霉素類等類，頭孢烯類，磷霉素，糖肽類抗生素合理用藥第9頁(yè)長(zhǎng)半衰期抗菌藥頭孢三嗪：6-8h羅紅霉素：11.9h阿奇霉素：41h培氟沙星：7.5-11h洛美沙星：6.81-7.45h氟羅沙星：10h

1-2次/天給藥即可短半衰期抗菌藥大多數(shù)青霉素：1h泰能：1h左右個(gè)別三代頭孢四代頭孢1-2h

宜一日量分屢次給抗生素合理用藥第10頁(yè)口服制劑吸收率>80%藥：

阿莫西林，頭孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V氟喹諾酮，甲硝唑，復(fù)方四環(huán)素，復(fù)方新諾明易經(jīng)過(guò)血腦屏障藥：

磺胺類，青霉素，頭孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷霉素，萬(wàn)古霉素，甲硝唑，氟喹諾酮類易穿透細(xì)胞膜藥：氟喹諾酮，異煙肼，吡嗪酰胺抗生素合理用藥第11頁(yè)胃腸濃度高藥—萘啶青霉素，氨基糖甙類骨組織濃度高藥—氯霉素，林可霉素，頭孢孟多肝膽汁中濃度高藥—菌必治，哌拉西林，頭孢哌酮，蓋保世靈尿液濃度高藥—哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢西丁，頭孢美唑，菌必治，頭孢噻肟，氟喹諾酮類，氨基甙類萬(wàn)古霉素，氟康唑等

抗生素合理用藥第12頁(yè)抗生素后效應(yīng)Post-antibioticeffect，PAE指體內(nèi)藥濃度雖已<MIC,仍在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)揮連續(xù)抑菌作用

氨基甙類：體內(nèi)4-8h對(duì)金葡、肺炎克雷伯、銅綠假單胞仍有作用

大環(huán)內(nèi)酯類：體內(nèi)3-3.5h，對(duì)流感桿菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌仍有作用抗生素合理用藥第13頁(yè)血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血藥濃度0時(shí)間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無(wú)效作用防突變濃度T＞MIC抗生素后效應(yīng)抗生素合理用藥第14頁(yè)血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血藥濃度0時(shí)間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無(wú)效作用MPC

突變選擇窗抗生素合理用藥第15頁(yè)

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時(shí)間（h）抗生素合理用藥第16頁(yè)抗生素藥品作用部位及機(jī)制作用部位機(jī)制抗菌藥品主要靶位細(xì)胞壁阻斷細(xì)胞壁合成青霉素類頭孢菌素類轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶核糖體阻止核糖體蛋白合成糖肽類磷霉素類環(huán)絲氨酸桿菌肽氯霉素類大環(huán)內(nèi)脂類林可霉素類四環(huán)素類氨基糖甙類乙酰-D-丙氨酰-丙氨酸多聚酶丙酮酸UDP-NAG轉(zhuǎn)移酶丙氨酸消旋酶/合成酶異丙基磷酸酶肽鏈轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)位酶肽鏈轉(zhuǎn)移酶伸長(zhǎng)因子G核糖體亞基A位核酸阻斷DNA,RNA合成喹諾酮類利福霉素類呋喃類初始合成階段和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程DNA旋轉(zhuǎn)酶RNA聚合酶DNA支架結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜葉酸合成影響細(xì)胞漿膜通透性影響葉酸代謝多粘菌素磺胺類甲氧芐胺嘧啶DNA支架結(jié)構(gòu)磷脂二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶抗生素合理用藥第17頁(yè)細(xì)菌耐藥現(xiàn)實(shí)狀況40年代純化取得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床60年代分離出第一例-內(nèi)酰胺酶發(fā)覺(jué)越來(lái)越多針對(duì)各種抗生素耐藥菌反抗耐藥新藥不停研制開發(fā)細(xì)菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊(duì)伍不停壯大幾十年來(lái)抗生素深入開發(fā)Chenwenbing.ChineseJournalofInternalMedicineVol37;1998,9抗生素合理用藥第18頁(yè)金葡菌耐藥性發(fā)展歷程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]Superbugs[]抗生素合理用藥第19頁(yè)抗生素分類及耐藥機(jī)制作用機(jī)理耐藥機(jī)制?-內(nèi)酰胺類干擾細(xì)胞壁合成產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶；LBP改變；過(guò)期氨基糖甙類作用于菌體內(nèi)核糖體，抑制蛋白合成，并破壞細(xì)胞膜完整性細(xì)菌產(chǎn)生磷酸轉(zhuǎn)移酶，乙酰轉(zhuǎn)移酶，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而失效大環(huán)內(nèi)酯類作用與細(xì)菌核糖體，抑制蛋白合成靶位變異，降低藥對(duì)核糖體結(jié)協(xié)力；膜通透性障礙，泵出，水解大環(huán)內(nèi)酯環(huán)糖肽類藥與粘肽合成中D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，生成復(fù)合物，阻斷C壁粘肽合成使前式中D-丙氨酸變異成D-乳酸或D-絲氨酸，喹諾酮類抑制細(xì)菌DNA促旋酶與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，Ⅳ是促旋酶A亞基中Ser-84或Glu-88改變；外膜通透性降低；外排泵出；過(guò)期抗生素合理用藥第20頁(yè)什麼是ESBLs？ESBLs

是“ExtendedSpectrumBeta-

Lactamases”縮寫（超廣譜B-內(nèi)酰胺酶）革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生多為質(zhì)粒介導(dǎo)

滅活青霉素類，頭孢菌素類,單環(huán)B-內(nèi)酰胺類普通可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類在同一菌株中可產(chǎn)不一樣型質(zhì)粒酶和AmpC酶抗生素合理用藥第21頁(yè)

ESBL基因型已經(jīng)發(fā)覺(jué)了150各種TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其它型 10抗生素合理用藥第22頁(yè)

北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3廣州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22

中國(guó)ESBL主要基因型抗生素合理用藥第23頁(yè)

易感ESBL陽(yáng)性菌危險(xiǎn)原因ICU兒科血液科使用廣譜抗生素，尤其是三代頭孢菌素侵入性操作長(zhǎng)久或預(yù)防性使用抗生素史長(zhǎng)久住院抗生素合理用藥第24頁(yè)

ESBL(＋)菌株治療提議加酶抑制劑復(fù)合藥：頭孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸

頭霉素類：頭孢美唑，頭孢米諾嚴(yán)重感染碳青霉烯類：美羅培南，亞胺培南

頭孢吡肟和頭孢他啶體外顯示敏感，國(guó)外證實(shí)頭孢吡肟臨床療效和細(xì)菌去除率>80%。喹諾酮類：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類：阿米卡星

抗生素合理用藥第25頁(yè)AmpC酶水解以下抗生素：青霉素類 頭霉素類 1,2,3代頭孢菌素類 單環(huán)類 加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦）

AmpC酶可分為誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型。

什么是AmpC酶？不水解頭孢他啶、頭孢吡肟－－－S抗生素合理用藥第26頁(yè)怎樣推測(cè)大腸桿菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)生質(zhì)粒AmpC酶？頭孢西丁或頭孢美唑 R三代頭孢菌素 R/I/S加酶抑制劑類 R/I/S頭孢吡肟 S碳青霉烯類 S抗生素合理用藥第27頁(yè)綠膿桿菌

藥品滲透屏障耐藥

天然反抗生素通透性降低，比大腸桿菌抑菌濃度高數(shù)十或數(shù)百倍：

大腸桿菌 綠膿桿菌慶大 <1 4-8 吡肟 0.12 1–8環(huán)丙 0.01 0.25-2外膜蛋白高頻突變，抗生素屏障多藥泵出系統(tǒng)，最少有17種多藥泵

MexAB-OprM，MexXY-OprM MexCD-OprM，MexEF-OprN抗生素合理用藥第28頁(yè)綠膿桿菌耐B-內(nèi)酰胺機(jī)制產(chǎn)生各種B-內(nèi)酰胺酶

產(chǎn)廣譜酶:產(chǎn)ESBLs：OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5

頭孢菌素酶：ACE1-4,AmpC

碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等

抗生素合理用藥第29頁(yè)銅綠假單胞菌經(jīng)驗(yàn)治療提議

敗血癥肺炎腹腔感染

尿道感染

頭孢吡肟 或頭孢哌酮-舒巴坦

或哌拉西林－他唑巴坦 或頭孢他啶，頭孢哌酮 或哌拉西林或亞胺培南，美羅培南 或氨曲南

環(huán)丙沙星，左氧氟沙星抗生素合理用藥第30頁(yè)碳青霉烯酶（KPC酶）在少部分G-菌上發(fā)覺(jué)了KPC酶主要是肺炎克雷伯菌應(yīng)引發(fā)高度重視！抗生素合理用藥第31頁(yè)

青霉素G青霉素類半合成青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素復(fù)合青霉素一代:頭孢唑啉-內(nèi)酰胺類頭孢菌素二代:頭孢呋辛三代:頭孢噻肟、曲松、他啶四代:頭孢吡肟

頭霉素類:頭孢西丁非經(jīng)典碳青霉烯類:泰能-內(nèi)酰胺類單環(huán)類:氨曲南氧頭孢烯類抗生素合理用藥第32頁(yè)頭孢菌素類抗生素

Cephlosporins是一類廣譜半合成抗生素，屬繁殖期殺菌劑優(yōu)點(diǎn)------抗菌作用強(qiáng)，耐青霉素酶，療效高毒性低，過(guò)敏反應(yīng)較青霉素少?？股睾侠碛盟幍?3頁(yè)頭孢菌素類第一代第二代第三代第四代頭孢噻吩（先鋒頭孢羥唑（頭頭孢噻肟，頭孢頭孢吡肟（馬I號(hào)），頭孢氨孢孟多），頭氨噻肟（凱福?。┧蛊剑?，頭孢芐（先鋒Ⅳ）孢呋肟（頭孢頭孢哌酮，頭孢克定頭孢唑啉（先鋒呋辛），頭孢氧哌唑，先鋒必，Ⅴ）頭孢拉啶替安（頭孢噻頭孢唑肟，頭孢他（先鋒Ⅵ）乙胺唑）頭孢啶，頭孢曲松（菌頭孢氯氨卡必治）（頭孢克羅）抗生素合理用藥第34頁(yè)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1克拉維酸（claiulanicacid，棒酸）

阿莫西林-克拉維酸（Augmentin，安美?。┨婵ㄎ髁?克拉維酸（Timentin，特美?。?舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）

氨芐西林-舒巴坦(Unasyn,優(yōu)立新)頭孢哌酮-舒巴坦(Sulperaxon,舒普深)舒他西林(Sultamicillin)3他唑巴坦（Tazobactam，TAZ）

他唑巴坦-哌拉西林(特治星)抗生素合理用藥第35頁(yè)其它β-內(nèi)酰胺類抗生素(一)頭霉素類

Cephamycins

由鏈霉素取得,有A,B,C三型,以C型抗菌作用最強(qiáng)

頭孢西丁Cefoxitin:為半合成頭霉素C,抗菌譜廣

G+,G-菌,厭氧菌,需氧菌,對(duì)質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定.

頭孢美唑Cefmetasole頭孢替坦Cefotetam頭孢拉宗Cerfbuperasone抗生素合理用藥第36頁(yè)(二)碳青霉烯類及青霉烯類1碳青霉烯類：

是一個(gè)新型β內(nèi)酰胺類抗生素

抗菌譜廣，對(duì)G+菌，G-菌，需氧菌，厭氧菌

對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定抗生素合理用藥第37頁(yè)硫霉素Thienamycin亞胺培南Imipenem美羅培南Meropenem：對(duì)人類腎去氫肽酶-I穩(wěn)定，不需酶抑制劑。帕尼培南Panipenem厄他培南，比阿培南抗生素合理用藥第38頁(yè)2青霉烯類

抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。但化學(xué)性質(zhì)欠穩(wěn)定。有惡臭，難以推向臨床使用。抗生素合理用藥第39頁(yè)（三）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南Aztneonam：對(duì)G-菌作用強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰酶穩(wěn)定卡蘆莫南Carumonam：抗菌譜同氨曲南抗生素合理用藥第40頁(yè)（四）氧頭孢烯類

拉氧頭孢Kafamoxef：抗菌譜廣，對(duì)G-菌活性強(qiáng)氟氧頭孢Flomoxef：對(duì)需氧菌，厭氧菌都有作用抗生素合理用藥第41頁(yè)碳青霉烯類比較泰能Imipenem美平Meropenem抗菌性強(qiáng)但對(duì)綠膿、MRSE差有CNS副作用能夠經(jīng)過(guò)D2通道綠膿、MRSA感染時(shí)可用少有CNS副作用抗生素合理用藥第42頁(yè)各代頭孢菌素適應(yīng)癥定位抗G+菌抗G－菌一代++++二代++三代+四代++

++++++++++抗生素合理用藥第43頁(yè)多肽類抗生素包含：萬(wàn)古霉素Vancomycin屬殺菌劑。其作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，抑制蛋白合成，亦有抑制DNA合成作用。替考拉寧去甲萬(wàn)古霉素Norvancomyein多粘菌素Polymyxins桿菌肽Bacitracin特點(diǎn)：抗菌譜窄，抗菌作用強(qiáng)，療效確切但毒性突出，尤腎毒性抗生素合理用藥第44頁(yè)喹諾酮類抗生素是一類全合成抗菌藥經(jīng)過(guò)干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，Ⅳ及DNA旋轉(zhuǎn)酶，妨礙DNA合成OOFOHOCH3NNNH2N

抗生素合理用藥第45頁(yè)氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星Ciprofloxacin氧氟沙星Ofloxacin左氧氟沙星Levofloxacin司帕沙星四代：莫西沙星（拜復(fù)樂(lè)）加替沙星：人工合成四代，可用于萬(wàn)古

無(wú)效MRSA?？股睾侠碛盟幍?6頁(yè)氨基糖甙類抗生素機(jī)制：作用于細(xì)菌體內(nèi)核糖體，抑制細(xì)菌蛋白合成，破壞細(xì)胞膜完整性。抗菌作用：主要針對(duì)G－桿菌。鏈霉素結(jié)核慶大霉素卡那霉素大腸桿菌，克雷伯，腸桿菌，變形桿菌，妥布霉素志賀，枸櫞酸桿菌丁胺卡那索替米星抗生素合理用藥第47頁(yè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用：抑菌，殺菌作用潛在免疫調(diào)理機(jī)能（14元環(huán)），經(jīng)過(guò)下調(diào)致炎細(xì)胞因子，促炎癥細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)?？股睾侠碛盟幍?8頁(yè)14元環(huán)—紅霉素，克拉霉素，羅紅霉，地紅霉素

15元環(huán)—阿齊霉素16元環(huán)—麥迪霉素，螺旋霉素，交沙霉素，柱晶白霉素，米歐卡霉素抗生素合理用藥第49頁(yè)抗菌作用——主要用于需氧G+菌，支原體，衣原體，軍團(tuán)菌，流感桿菌，卡地莫拉菌，淋球菌（新大環(huán)內(nèi)酯藥）

16元環(huán)普通對(duì)耐紅霉素葡萄球菌仍有效。抗生素合理用藥第50頁(yè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素新用途肺部和呼吸道炎癥。直接抗菌;對(duì)哮喘，泛細(xì)支氣管炎治療作用抗腫瘤作用。凋亡與免疫，腫瘤與免疫間相互作用逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥。紅霉素逆轉(zhuǎn)急非淋白血病對(duì)高三尖杉酯堿，阿糖胞苷等體內(nèi)耐藥;預(yù)防化療期間感染發(fā)生抗生素合理用藥第51頁(yè)近年來(lái)出現(xiàn)多重耐藥球菌耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林腸球菌（MRSE）耐萬(wàn)古腸球菌（VRE）耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）抗生素合理用藥第52頁(yè)治療G+菌感染可選取藥品1）主要抗G+陽(yáng)性菌抗菌藥

青霉素類：青霉素G，青霉素V氨基糖甙：慶大霉素，阿米卡星，阿貝卡星耐青霉素酶青霉素：苯唑西林，鄰氯西林，

?內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑：阿莫西林/克拉維酸，氟喹喏酮：環(huán)丙沙星，氧氟沙星，氨芐西林/舒巴坦，莫西沙星，加替沙星大環(huán)內(nèi)酯類：一代：紅霉素，柱晶白霉素，磺胺類：磺胺甲惡唑/甲氧芐啶（SMZ/TMP）

二代：羅紅霉素，克拉霉素，阿齊霉素，林可霉素類：林可霉素，克林霉素3）抗G+陽(yáng)性厭氧菌藥品糖肽類：萬(wàn)古霉素，去甲基萬(wàn)古霉素，替考拉寧青霉素，大環(huán)內(nèi)酯，克林霉素，2）廣譜含有良好抗G+陽(yáng)性菌作用抗菌藥甲硝唑，替硝唑廣譜青霉素：氨芐西林，阿莫西林難辨梭菌：甲硝唑（口服），萬(wàn)古霉素（口頭孢菌素：第一，二，四代頭孢菌素服），桿菌肽（口服）碳青霉烯類：亞胺培南，培尼培南，美落培南4）抗放線菌藥品

青霉素，大環(huán)內(nèi)酯，克林霉素，抗生素合理用藥第53頁(yè)脂肽(daptomycin):已進(jìn)入三期臨床寡糖(ziracin)噻唑基肽(GE-zzfo)抗生素合理用藥第54頁(yè)對(duì)耐萬(wàn)古霉素金葡菌(VRSA)新對(duì)策開發(fā)了新藥----

達(dá)托霉素(在研究中):穿刺C膜釋放其內(nèi)物質(zhì)而殺死細(xì)菌

利萘唑烷:抑制VRSA生成

奎奴普汀/達(dá)福普汀:可殺死99%細(xì)菌

抗生素合理用藥第55頁(yè)G-菌耐藥現(xiàn)實(shí)狀況及抗生素選取抗生素合理用藥第56頁(yè)1.大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是產(chǎn)ESRLs主要菌株，產(chǎn)酶率在逐步增加對(duì)青霉素類，頭孢，單環(huán)抗生素治療效果均差

泰能敏感率在96-99%

頭孢他啶居二位

特治星比哌拉西林好抗生素合理用藥第57頁(yè)2.陰溝腸桿菌高產(chǎn)頭孢菌素酶，亦可產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)ESBLs酶

泰能對(duì)其最敏感

頭孢吡肟（馬斯平）居二，頭孢他啶

特治星敏感率51%

舒普深為62%抗生素合理用藥第58頁(yè)3.非發(fā)酵G-桿菌包含：綠膿假單胞不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌

近年這些菌感染在上升，耐藥率也在上升抗生素合理用藥第59頁(yè)綠膿假單胞菌敏感藥品敏感率泰能頭孢他啶阿卡米星特治星舒普深頭孢吡肟75%79%83%81%73%71%抗生素合理用藥第60頁(yè)不動(dòng)桿菌耐藥