乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念

乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念第1頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念背景介紹；乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展的傾向；乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療策略；晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略；乳癌內(nèi)分泌治療需注意的問題；有待進(jìn)一步解決的問題；第2頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日乳腺癌的主要治療手段手術(shù)放療化療內(nèi)分泌治療生物治療第3頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日內(nèi)分泌治療策略：就是去除腫瘤賴以生存的雌激素環(huán)境內(nèi)分泌治療的方法減少體內(nèi)雌激素的生物合成卵巢去勢(手術(shù),放療,GnRH類藥物）芳香化酶抑制劑抑制雌激素與受體的結(jié)合與雌激素競爭受體（他莫昔芬）破壞受體的功能:（fulvestrant）其他(雌激素,孕激素，雄激素)Fisheretal.In:Hollandetal,eds.CancerMedicine,4thed.1997,p2349.

MillerandIngle,eds.EndocrineTherapyinBreastCancer.2002.第4頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日腫瘤細(xì)胞抑制腫瘤生長抗雌激素芳香化酶抑制劑乳腺癌的內(nèi)分泌治療雌激素生物合成雌激素生物合成細(xì)胞核第5頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日Premenopausaloestrogen

productionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH+LH)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandOestrogensAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)OvaryACTH,adrenocorticotrophic

hormone;FSH,folliclestimulatinghormone;

LH,luteinisinghormone;LHRH,LH-releasinghormoneZOLADEX?ZOLADEX?+NOLVADEX?第6頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日PostmenopausaloestrogenproductionGnRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)AnastrozoleACTH,adrenocorticotrophic

hormone;

LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone第7頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日1896年

Beatson用卵巢切除術(shù)治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移1939年

Ulrich用雄激素治療乳腺癌1940年

Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年

Huggins用腎上腺切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌1966年

Jensen發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER)1977年

FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市1992年高選擇性芳香化酶抑制劑蘭他隆上市1981年氨魯米特(AG)用于乳腺癌治療1984年甲地孕酮(MA)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療1998年第三代高選擇性芳香化酶抑制劑弗隆上市內(nèi)分泌治療的歷史第8頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日現(xiàn)有的內(nèi)分泌治療藥物：(一)抗雌激素藥

1．TAM2．法樂通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制劑：

1．非甾體激素：來曲唑，阿那曲唑

2．甾體激素：依西美坦(三)孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羥孕酮。(四)雄激素(五）促黃體激素釋放激素類似物（LHRHa）諾雷德（Zzoladex）3.6mg緩釋植入劑第9頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日三苯氧胺雌激素受體結(jié)合脂肪肌肉腎上腺雄激素芳香化酶雌激素依西美坦雌激素受體三苯氧胺依西美坦芳香化酶結(jié)合雌激素雌激素受體結(jié)合抑制腫瘤生長腫瘤生長抑制腫瘤生長三苯氧胺和依西美坦作用機(jī)制第10頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日內(nèi)分泌治療vs.化療內(nèi)分泌化療作用機(jī)制改變腫瘤內(nèi)環(huán)境抑制腫瘤生長阻斷腫瘤復(fù)制以殺死腫瘤細(xì)胞對正常細(xì)胞的影響影響小，副作用小有殺傷，副作用大療效內(nèi)分泌治療化療起效時間相對較慢，2～8周起效相對較快，1～2周起效緩解率50－60%(ER或PR陽性)50-60%緩解期緩解期長，12個月緩解期短，4～6個月毒性反應(yīng)輕微較重生活質(zhì)量較好較差治療費用治療費用較低,<2000元/月較高，5000–14000元/3周支持治療通常不需要升白、止吐等支持治療住院費用無經(jīng)常需要住院第11頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日無病生存率總生存率他莫昔芬輔助治療5年Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl02040608010005101573%64%80.973.087.873.264.0YearsTamoxifenControl91.4%ofpatients%ofpatientsEarlyBreastCancerTrialist’Group.Lancet,1998;351:1451-1467第12頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日他莫昔芬輔助治療5年Control34.8BreastCancerMortalityBreastCancerMortality(%)0102003040605010515YearsAbout5yearsoftamoxifen15-yeargain9.2%(SE1.2)Logrank2p<0.0000111.925.78.317.825.6Recurrence(%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-yeargain11.8%(SE1.3)Logrank2p<0.0000133.238.324.726.515.1EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.TheLancet.Vol365May14,2005.第13頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日顯著降低復(fù)發(fā)率（14％）和死亡率（9％）降低對側(cè)乳腺癌發(fā)生率骨保護(hù)作用耐藥擬雌激素樣作用子宮內(nèi)膜增厚血栓栓塞不良反應(yīng)熱潮紅陰道出血、排液優(yōu)點缺點他莫昔芬輔助治療5年第14頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日

5年TAM

10年TAM (N=593) (N=579)

P值

DFS 82% 78% 0.03OverallSurvival 94% 91% 0.07

Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684.延長他莫昔芬治療無益

NSABPB-14:第15頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日雌、孕激素受體狀態(tài)

與內(nèi)分泌治療療效的關(guān)系908070605040302010078104545%緩解率ER(+)PR(+)ER(-)PR(-)ER(+)PR(-)ER(-)PR(+)第16頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日比TAM更有效子宮內(nèi)膜癌血栓栓塞發(fā)生骨質(zhì)丟失脂質(zhì)代謝心血管事件優(yōu)勢潛在的危險芳香化酶抑制劑輔助治療第17頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日AI與TAM療效方面的差別

TAM耐藥治療時間≤5年潛在的對ErbB2陽性療效差

AIs耐藥比TAM療效更好潛在的對ErbB2陽性療效增加第18頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日背景長期以來，三苯氧胺(TAM)一直為乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇，但隨著芳香化酶抑制劑(AIs)一代一代地相繼研發(fā)成功，新型AIs向TAM的傳統(tǒng)地位發(fā)起了強(qiáng)有力的挑戰(zhàn)。現(xiàn)根據(jù)美國NCCN2006年指南，結(jié)合國內(nèi)外乳癌內(nèi)分泌治療的最新研究成果，將目前乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念解析和總結(jié)如下：第19頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院化療一科胡曉樺第20頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日二、乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展的傾向：

更加注重尋證醫(yī)學(xué)證據(jù)：根據(jù)最新成果制定治療方案。對危險分級進(jìn)行研究、修改；第21頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日內(nèi)分泌治療敏感性的劃分：

對內(nèi)分泌治療敏感對內(nèi)分泌治療敏感性不確定對內(nèi)分泌治療不敏感第22頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日對內(nèi)分泌治療敏感的乳腺癌：受體陽性（免疫組化或生化檢測方法）；內(nèi)分泌治療可能提高DFS和總生存率第23頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日對內(nèi)分泌治療敏感性不確定受體表達(dá)數(shù)量低下（<10％的細(xì)胞表達(dá)）或缺乏孕激素受體表達(dá)；某些指標(biāo)提示可能對內(nèi)分泌治療抵抗（如Her－2過表達(dá)對TAM抵抗），較多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；但內(nèi)分泌敏感和不確定直接的確切界限仍不確定，可能視不同的治療階段而不同（如：淋巴結(jié)累及情況或月經(jīng)狀況）此類患者單獨使用內(nèi)分泌治療效果不佳，建議聯(lián)合化療。第24頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日對內(nèi)分泌治療不敏感未檢測到受體表達(dá)：

<1％的細(xì)胞陽性表達(dá)。建議化療第25頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日雌、孕激素受體狀態(tài)

與內(nèi)分泌治療療效的關(guān)系908070605040302010078104545%緩解率ER(+)PR(+)ER(-)PR(-)ER(+)PR(-)ER(-)PR(+)第26頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日危險度的分級：淋巴結(jié)狀況仍然是危險分級的最重要指標(biāo)淋巴結(jié)陰性是低危

4個或以上淋巴結(jié)是高危

1－3個淋巴結(jié)視Her－2表達(dá)而定（Her2檢測建議FISH方法）腫瘤大小

>2cm劃為中－高危新的危險度評估指標(biāo)

Her－2/neu基因腫瘤周圍血管侵犯（特別是淋巴血管侵犯）第27頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險度分級低度危險淋巴結(jié)陰性

并同時具備以下所有特征標(biāo)本中病灶大?。╬T）≤2cm，

且分級b1級

腫瘤周血管未被侵犯c

HER－2基因沒有過度表達(dá)或擴(kuò)增d

年齡≥35歲中度危險淋巴結(jié)陰性

且有下列至少一條：標(biāo)本中病灶大?。╬T）≥2cm，

或分級b2-3級

有腫瘤周血管腫瘤侵犯c

HER2基因過度表達(dá)或擴(kuò)增

d

年齡<35歲陽性淋巴結(jié)1-3個

且

無HER2的過度表達(dá)和擴(kuò)增。高度危險陽性淋巴結(jié)1-3個

且

HER2過度表達(dá)或擴(kuò)增。陽性淋巴結(jié)4個或以上轉(zhuǎn)移者。第28頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日輔助治療的原則：

兩個決定性的因素決定治療的選擇：

1、對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性

ER+orPR+和受體表達(dá)的程度？

Her－2過表達(dá)？

2、復(fù)發(fā)風(fēng)險復(fù)發(fā)風(fēng)險:

低危：淋巴結(jié)陰性、對內(nèi)分泌治療敏感、某些低危因素（如：腫瘤小于1cm,分期較早)

高危：淋巴結(jié)陽性，或淋巴結(jié)陰性但有其他危險因素（如：ER-,腫瘤較大，分期晚、分化差）*Certainguidelinesarebasedon3levelsofrisk. ER=estrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor. NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)PracticeGuidelinesinOncology.

At:/professionals/physician_gls/default.asp.AccessedJuly27,2005.第29頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日治療模式Nilnoadjuvantsystemictherapy第30頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念背景介紹；√乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展的傾向；√乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療策略；晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略；乳癌內(nèi)分泌治療需注意的問題；有待進(jìn)一步解決的問題；第31頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日二、乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療策略2006年NCCN指南，關(guān)于受體陽性乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療，第三代AIs已經(jīng)向TAM金標(biāo)準(zhǔn)的地位發(fā)起挑戰(zhàn)；AIs成為絕經(jīng)后乳腺癌的治療選擇之一。第32頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日1、絕經(jīng)前者的輔助性內(nèi)分泌治療病人可選擇接受或不接受卵巢的切除去勢或功能抑制；同時聯(lián)合TAM2-3年作為基本選擇。第33頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日1.1.TAM治療2-3年后仍為絕經(jīng)前狀態(tài)應(yīng)完成5年TAM治療；5年TAM輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后，若病人進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)，可再接受5年來曲唑治療；若仍處于絕經(jīng)前期，不需要繼續(xù)內(nèi)分泌治療。第34頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日1.2.TAM治療2-3年后若處于絕經(jīng)狀態(tài)：可選擇繼續(xù)完成5年TAM治療，此后再接受5年來曲唑治療；也可考慮切換到依西美坦或阿那曲唑，完成5年輔助內(nèi)分泌治療。第35頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日2、絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療TAM5年為標(biāo)準(zhǔn)選擇。阿那曲唑或來曲唑5年可作為選擇之一。先接受2-3年TAM治療，其間再切換到依西美坦或阿那曲唑，完成5年內(nèi)分泌治療。先接受TAM5年，再切換到來曲唑5年。若有AIs的禁忌證,或病人拒絕接受Ais，或者無法耐受AIs的毒性反應(yīng)，TAM5年為標(biāo)準(zhǔn)選擇第36頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日三、晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略最新的2006年NCCN指南中關(guān)于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略，較既往未有新的更改。對于這組病人目前業(yè)界已取得比較一致的處理意見，形成了內(nèi)分泌治療的規(guī)范。第37頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日1、ER/PR陽性的僅有骨(軟組織)轉(zhuǎn)移或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移1年內(nèi)接受過抗雌激素輔助治療未接受過抗雌激素治療；抗雌激素治療已超過1年第38頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日（1）1年內(nèi)接受過抗雌激素治療者可選擇芳香化酶抑制劑或孕激素類或其他內(nèi)分泌藥物治療，直到腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。若腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展，并且接受了3個內(nèi)分泌解救治療方案，不再臨床獲益或出現(xiàn)伴有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：切換到全身性化療也可考慮新的內(nèi)分泌治療臨床試驗第39頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日（2）未接受過抗雌激素治療，或抗雌激素治療已超過1年者絕經(jīng)后：可考慮AIs或抗雌激素藥物治療；未絕經(jīng)：應(yīng)首先進(jìn)行雙側(cè)卵巢切除或卵巢功能抑制后，再按絕經(jīng)后原則，選擇AIs或抗雌激素治療。若腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展，并且接受了3個內(nèi)分泌解救治療方案，不再臨床獲益或出現(xiàn)伴有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：切換到全身性化療也可考慮接受新的內(nèi)分泌治療臨床試驗第40頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日對于既往接受過抗雌激素治療，且已經(jīng)超過1年的病人2006年NCCN治療指南認(rèn)為仍可再用抗雌激素治療。但弗隆P025試驗證明，用過輔助TAM，停藥1年以上失敗的病人，再用TAM有效率僅8%。因此我們認(rèn)為對于該組病人應(yīng)盡量回避TAM的選擇，改用AIs。第41頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日2、ER/PR陰性或伴有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或內(nèi)分泌治療耐受對于HER-2過度表達(dá)的病人，針對HER-2的單抗赫賽汀單藥或聯(lián)合化療是目前推薦的治療選擇；對于HER-2陰性的病人，全身化療為首先選擇。上述兩種情況若病人接受三種治療方案無效，或者ECOG體質(zhì)情況評分≥3，考慮不再選擇進(jìn)一步細(xì)胞毒化療。第42頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日四、乳癌內(nèi)分泌治療需注意的問題1、絕經(jīng)期的界定問題;2、Her-2在內(nèi)分泌治療中的作用;3、AIs輔助治療的合理時間?4、AIs可否用于受體陰性乳癌？5、內(nèi)分泌治療的骨質(zhì)疏松問題;第43頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日1、絕經(jīng)期的界定問題在乳腺癌臨床研究中，絕經(jīng)的界定有著不同的標(biāo)準(zhǔn)。由于絕經(jīng)與否對于乳腺癌內(nèi)分泌藥物的選擇至關(guān)重要，2006年NCCN指南對此作了明確的界定。第44頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日絕經(jīng)的標(biāo)準(zhǔn)：停經(jīng)≧2年；既往接受了雙側(cè)卵巢切除術(shù)。

(1)年齡≧60歲。

(2)若年齡<60歲，必須具備以下兩個條件才可界定為絕經(jīng)：①在不接受化療、TAM、托瑞米酚治療或卵巢抑制干預(yù)下，閉經(jīng)≧12個月；②FSH和雌激素水平處于絕經(jīng)期范圍；如果病人在服用TAM或托瑞米酚過程中出現(xiàn)閉經(jīng)，并且病人年齡<60歲，只有FSH和雌激素達(dá)到絕經(jīng)期水平，才可界定為絕經(jīng)。第45頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日化療常導(dǎo)致絕經(jīng)前期病人閉經(jīng)這主要決定于化療方案組成和病人的年齡有的研究發(fā)現(xiàn)化療引起的閉經(jīng)，并不意味著卵巢功能的障礙，不少化療所致的閉經(jīng)病人，其雌2醇水平仍處于絕經(jīng)前水平。AIs用于絕經(jīng)前病人時，會反饋性引起病人促性腺激素的分泌，在月經(jīng)周期后應(yīng)用來曲唑3-7d就可有效誘發(fā)卵巢排卵。一項相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)接受來曲唑治療的22例病人中，4例出現(xiàn)意外妊娠。第46頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日2、Her-2在內(nèi)分泌治療中的作用Her-2表達(dá)狀態(tài)指導(dǎo)內(nèi)分泌治療的選擇目前尚在探討中。對于Her-2過度表達(dá)的激素受體陽性的絕經(jīng)后病人，AIs較TAM可獲得更高的臨床緩解率，研究的樣本還相對較??；專家組認(rèn)為還不宜推薦應(yīng)用Her-2狀態(tài)來指導(dǎo)輔助性內(nèi)分泌治療方案的設(shè)計；不少臨床醫(yī)生還是傾向于對Her-2過度表達(dá)的絕經(jīng)后病人，選擇應(yīng)用AIs.第47頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日3、AIs輔助治療的合理時間?ATAC和MA-17這兩個輔助應(yīng)用AIs最長的試驗，目前都還未提供完整的治療參數(shù)評價.目前已有兩項試驗擬對AIs的治療時限進(jìn)行評價NSABPB33(依希美坦)和MA-17(來曲唑)兩個隨機(jī)對照研究項目，將在AIs繼續(xù)用至10年后，繼續(xù)應(yīng)用該藥至11-15年，并與交慰劑進(jìn)行比較，以評價AIs輔助應(yīng)用的合理時限。第48頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日4、AIs可否用于受體陰性乳癌？目前幾乎所有的試驗研究均支持AIs用于激素受體陽性的絕經(jīng)后乳癌；AIs輔助治療激素受體陰性的絕經(jīng)后乳癌病人未見研究報道,因此對于激素受體陰性的絕經(jīng)后乳癌病人，輔助性AIs治療不宜采用；專家組認(rèn)為由于不同檢測單位之間，激素受體檢測技術(shù)存在一定差異，假陰性結(jié)果的確存在，因此,檢測技術(shù)的準(zhǔn)確性和評價指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化，是一項非常迫切需要解決的問題。第49頁，共56頁，2023年，2月20日，星期日5、TAM、甲地孕酮、雄激素仍是內(nèi)分泌治療的重要選擇盡管A工s治療階段已經(jīng)提前用到一線解救甚至術(shù)后輔助治療，但是還沒有解決乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移問題；治療失敗仍在所難免根抓我們倡導(dǎo)