肺癌靶向進展

肺癌靶向進展第1頁/共44頁2011年ASCO靶向治療進展概覽一線治療：對EGFR突變患者，一線治療可選擇EGFR-TKI對未選擇非鱗癌患者，吉西他濱/順鉑/貝伐單抗優(yōu)于厄洛替尼/貝伐單抗維持治療：吉非替尼維持治療可改善PFS，但OS未獲益二線治療：索拉非尼聯(lián)合培美曲塞與單用培美曲塞相比，未能顯著延長PFS?？颂婺崤c吉非替尼的療效相近厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞與單用培美曲相比，可顯著延長PFS和OS新靶點探索：喜憂參半第2頁/共44頁EURTRC研究研究設(shè)計：R.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.主要終點：PFS(優(yōu)效性)計劃出現(xiàn)68個事件后進行中期分析次要終點：ORR、OS、進展部位、安全性、血清EGFR分析、生活質(zhì)量分層因素：突變類型、ECOGPS(0vs.1vs.2)既往未接受化療IIIB/IV期NSCLCEGFR外顯子19缺失或21L858R突變ECOGPS0-2厄洛替尼150mg/d含鉑兩藥化療q3w×4RPDPD第3頁/共44頁EURTRC研究研究結(jié)果：PFS(ITT，2011.1.26)中期分析時，中位PFS：厄洛替尼9.4個月vs.化療5.2個月(HR=0.42;95%CI=0.27-0.64;P<0.0001)時間(月)PFS概率1.00.80.60.40.20036912151821242730339.75.2厄洛替尼(n=86)化療(n=87)HR=0.37(0.25-0.54)Log-rankp<0.0001R.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.第4頁/共44頁EURTRC研究研究結(jié)果：PFS的亞組分析厄洛替尼更好HR化療更好1.00.80.60.40.20.11.52.04.0全組<65歲≥65歲男性女性PS0PS1PS2正吸煙曾吸煙不吸煙外顯子19缺失L858R突變0.37(0.25-0.54)0.44(0.25-0.76)0.28(0.16-0.51)0.37(0.17-0.84)0.35(0.22-0.55)0.26(0.12-0.59)0.37(0.22-0.62)0.48(0.15-1.48)0.56(0.15-2.15)1.05(0.40-2.74)0.24(0.15-0.39)0.30(0.18-0.50)0.55(0.29-1.02)173858847126579024193412011558HR(95%CI)nR.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.第5頁/共44頁EURTRC研究研究結(jié)果：OS(中期分析，ITT)化療組中59例患者發(fā)生PFS事件，其中51例接受二線治療(接受EGFR-TKI治療的有49例)1.00.80.60.40.2003691215182127303339時間(月)OS概率厄洛替尼(n=77)化療(n=76)HR=0.80(0.47-1.37)Log-rankp=0.41703624R.Rosell,etal.ASCO2011,Abstract7503.第6頁/共44頁EURTRC研究研究結(jié)論：EURTAC是第一項比較EGFR-TKI與化療一線治療高加索裔EGFR突變陽性NSCLC患者的前瞻性研究研究證實厄洛替尼的PFS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療進展或死亡風(fēng)險降低63%(HR=0.37)總生存數(shù)據(jù)尚不成熟，已知交叉入組的發(fā)生率高如預(yù)期，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性事件厄洛替尼的耐受性與以往研究一致厄洛替尼一線治療能為EGFR突變陽性患者帶來明顯獲益第7頁/共44頁NEJ002研究研究設(shè)計：A.Inoue,etal.ASCO2011,Abstract#7519第8頁/共44頁第9頁/共44頁第10頁/共44頁OPTIMAL研究研究設(shè)計：C.Zhou,etal.ESMO2010,Abstract#LBA13厄洛替尼150mg/d健擇?

[1g/m2d1/8]卡鉑[AUC5d1]q3w×≤4入組患者(N=165)既往未治療IIIB/IV期NSCLCEGFRM+(19或21外顯子L858R突變)ECOGPS0-21：1第11頁/共44頁OPTIMAL研究研究結(jié)果：PFSC.Zhou,etal.ASCO2011,Abstract#7520第12頁/共44頁OPTIMAL研究研究結(jié)果：QoLC.Zhou,etal.ASCO2011,Abstract#7520第13頁/共44頁用于EGFR突變患者的臨床研究第14頁/共44頁從EGFR-TKI用于一線治療的臨床研究

中我們學(xué)到什么？對EGFR突變陽性的患者，應(yīng)用EGFR-TKI可獲得更好的RR，PFS和QoL應(yīng)根據(jù)EGFR突變狀態(tài)來選擇使用，而不是患者的臨床特征RR(%)mPFS(m）mOS(m)TKIChemoTKIChemoTKIChemoIPASS,EGFRmut+71.247.39.56.321.621.9IPASS,EGFRmut-1.123.51.55.511.212.7第15頁/共44頁為何OS沒有差異？后續(xù)治療有明顯的交叉對于EGFR突變陽性的患者，EGFR-TKI用于一線或二線均可獲益一線14m二線13mP=0.62一線28m二線27mP=0.67第16頁/共44頁Innovations研究研究設(shè)計：M.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第17頁/共44頁Innovations研究研究結(jié)果：PFSM.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第18頁/共44頁Innovations研究研究結(jié)果：OSM.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第19頁/共44頁Innovations研究研究結(jié)論：對未選擇的非鱗癌患者，吉西他濱/順鉑/貝伐單抗的療效優(yōu)于厄洛替尼/貝伐單抗治療相關(guān)性死亡發(fā)生率分別為6%vs.5%該研究未能證明EGFR-TKI和抗VEGF藥物可產(chǎn)生協(xié)同作用M.Thomas,etal.ASCO2011,Abstract#7504第20頁/共44頁INFORM研究研究設(shè)計：L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511EGFR=表皮生長因子受體；PD=疾病進展；PS=體力狀態(tài)；WHO=世界衛(wèi)生組織吉非替尼

(250mg/d)安慰劑

(每日一次)1:1隨機

患者年齡≥18歲完成4周期一線含鉑化療后未進展或未出現(xiàn)不可耐受毒性生存預(yù)期≥12周WHOPS0-2有可測量病灶I(lǐng)IIB/IV期疾病終點主要

無進展生存期

(PFS)次要

客觀緩解率

(ORR)

疾病控制率

(DCR)

總生存期

(OS)

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性生物標(biāo)記物

EGFR

突變(組織)

EGFR

突變(血漿)中位隨訪16.8個月第21頁/共44頁INFORM研究研究結(jié)果：PFS(ITT)HR?(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p<0.0001吉非替尼

(n=148)安慰劑

(n=148)中位PFS,月

6-個月

PFS,%

12-個月PFS,%4.8

47.3

33.22.6

15.0

2.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自隨機時間(周)L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第22頁/共44頁INFORM研究研究結(jié)果：OS(ITT)01640567296112總生存(%)01040608010020305070908243248648088104120128時間(周)HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608吉非替尼

(n=148)安慰劑

(n=148)中位OS,月6個月生存率,%

12個月生存率,%18.7

82.2

68.816.9

84.9

66.0L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第23頁/共44頁INFORM研究EGFR突變狀態(tài)與PFS020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時間(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時間(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6個月安慰劑(n=15)中位PFS,2.8個月EGFR突變陽性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7個月安慰劑(n=24)中位PFS,1.5個月EGFR突變陰性L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第24頁/共44頁INFORM研究研究結(jié)論：INFORM研究是首個在亞裔晚期NSCLC患者中開展的維持治療研究研究達到主要終點，證明吉非替尼維持治療晚期NSCLC患者較安慰劑顯著延長無進展生存期(PFS)ORR及DCR結(jié)果與PFS結(jié)果一致EGFR突變陽性腫瘤中PFS、ORR與DCR的獲益最大兩組總生存期無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異吉非替尼維持治療的耐受性良好L.Zhang,etal.ASCO2011,Abstract#LBA7511第25頁/共44頁INFORM研究與SATURN亞裔數(shù)據(jù)比較INFORMSATURNGefitnibPlaceboErlotinibPlacebomPFS4.8m2.6m17.9w11.4wP<0.001P=0.0067mOS(m)18.716.920.815.2P=0.2608P=0.0931第26頁/共44頁NCCTGN0626研究研究設(shè)計：J.R.Molina,etal.ASCO2011,Abstract#7513第27頁/共44頁NCCTGN0626研究研究結(jié)果：培美曲塞聯(lián)合索拉非尼與單用培美曲塞相比，未能顯著延長PFSJ.R.Molina,etal.ASCO2011,Abstract#7513第28頁/共44頁ICOGEN研究研究設(shè)計：Y.Sun,etal.ASCO2011,Abstract#7522第29頁/共44頁ICOGEN研究研究結(jié)果：埃克替尼與吉非替尼的療效相近Y.Sun,etal.ASCO2011,Abstract#7522第30頁/共44頁Pemetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究設(shè)計：J.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第31頁/共44頁Pemetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究結(jié)果：PFSJ.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第32頁/共44頁Pemetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究結(jié)果：OSJ.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第33頁/共44頁Pemetrexed+Erlotinibvs.Pemetrexed研究結(jié)論：與培美曲塞單藥相比，培美曲塞/厄洛替尼聯(lián)合治療可顯著延長PFS和OS，且耐受性較好該聯(lián)合治療的療效還需III期臨床研究的進一步驗證J.VonPawel,etal.ASCO2011,Abstract#7526第34頁/共44頁Erlotinib±MetMAb用于2/3線NSCLC研究設(shè)計：D.R.Spigel,etal.ASCO2011,Abstract#7505第35頁/共44頁Erlotinib±MetMAb用于2/3線NSCLC研究結(jié)果：D.R.Spigel,etal.ASCO2011,Abstract#7505第36頁/共44頁CrizotinibinALK陽性NSCLC研究設(shè)計：A.T.Shaw,etal.