肺癌診斷治療進(jìn)展

肺癌診斷治療進(jìn)展第1頁/共50頁

微乳頭為主（預(yù)后差）Miciopapillarypredominant

實性為主含有粘液SolidpredominantWithmucinproduction其他侵襲性腺癌VailantsofinvasiveadCa

侵襲性粘液腺癌(前粘液性BAC）InvasionmucinousadCa

膠質(zhì)，胚胎（高及低變）腸型Colloid,FetalEnteric

非貼壁圖型第2頁/共50頁對2011年肺adCa新分類的臨床解讀一取消了細(xì)支氣管肺泡癌命名（BAC）二將BAC據(jù)大小、侵犯范圍、程度、含否粘液分入各亞型adCa(一）大小≤3cm——A1S.MIA（二）侵犯范圍：血管、淋巴道、胸膜、基質(zhì)無侵犯——原位adCa(AIS)

侵犯≤0.5cm——小侵襲性adCa（MIA）侵犯＞0.5cm——侵襲性adCa(IA)（三）含否粘液非粘液為主——AISMIAIA

粘液性——侵襲性粘液性adCa（IMA)（四）貼壁狀生長第3頁/共50頁三侵襲性腺癌：除貼壁狀生長為主外，有腺泡、乳頭、微乳頭（新添）及實性為主含粘液腫瘤

四其他侵襲性腺癌有侵襲粘液性adCa（前粘液

BAC）、膠質(zhì)、胚胎、腸第4頁/共50頁五預(yù)后有關(guān)：含粘液，分級高，微乳頭預(yù)后差六AAH、MIA、IA均有多發(fā)，切除標(biāo)本中AAH占7%AIS、MIA占8%-22%

篩查中18%，考慮為疾病發(fā)展的表現(xiàn)，前3者生長緩慢第5頁/共50頁七adCa組織亞型CT中的表現(xiàn)特點（可相互交叉）AAH≤0.5cm，GGN（非實質(zhì)結(jié)節(jié)）淡而隱約之GGO表現(xiàn)AIS常呈純GGN或粘液性AIS，呈實質(zhì)或?qū)嵶儬?，較AAH濃MIA部分實質(zhì)，GGO為主，中心實質(zhì)<0.5cm，也可實質(zhì)性LPA貼壁狀adCa第6頁/共50頁不典型腺瘤增生：少見的明顯AAH病變。病變內(nèi)可見肺泡腔隙第7頁/共50頁不典型腺瘤增生：切除的肺腺癌左側(cè)，偶然發(fā)現(xiàn)的AAH第8頁/共50頁第9頁/共50頁術(shù)前胸部CT第10頁/共50頁術(shù)前胸部CT第11頁/共50頁昆蟲樣（腺癌）昆蟲樣（腺癌）桑椹樣（腺癌）紐扣樣（粘液性腺癌）類飛禽樣(腺癌)第12頁/共50頁實質(zhì)性（乳頭狀腺癌）非實質(zhì)性AIS部分實質(zhì)性（腺癌MIA)第13頁/共50頁小泡征（腺癌）空洞征（腺癌）支氣管造影征（腺癌)血管進(jìn)入征（IA）第14頁/共50頁PET:AAHAIS常不能測出SUV↑，可反應(yīng)緩解狀況和生存率相反第15頁/共50頁九分子表現(xiàn)：（一）長在末端氣道adCaTTF-1(+)

長在支氣管adCaTTF-1(-)

（二）EGFRCopy在侵襲、轉(zhuǎn)移時擴(kuò)展廣泛（三）侵襲性粘液性adCa（前粘液性BAC）有Kras突變乏EGFRmu大部TTF-1（-）

第16頁/共50頁（四）中占5%，多見于年輕、

EML4-ALK在adC男性、不吸或輕度吸煙者。a可見于腺泡、乳頭、篩狀、有粘液和印戒細(xì)胞的adCa中大部EML4-ALK腫瘤TTF-1（+）、P63（+）但EGFR、Krasmu常（-）P53mu少第17頁/共50頁EGFR突變腫瘤首由2004年發(fā)現(xiàn)于肺癌（Nsclc)特點：EGFR突變檢測陽性

——對EGFRTK1敏感RR75%一代 TK1中位生存期>2年

——預(yù)后標(biāo)志TK1——亞洲人陽性率高于白種人25%- 30%：10%——腺癌、女性、不吸煙陽性率高第18頁/共50頁EGFR突變NSCLC可用TK1作一線、二、三線治療一代EGFRTK1原發(fā)耐藥

——25%突變NSCLC為原始耐藥

——exon20占NSCLC5%,T790M突變自exon20轉(zhuǎn)譯(占耐藥的50%)

——野生型EGFRKras15%+ALK5%+BRAF3%——其他非基因基礎(chǔ)機(jī)制HGFMET(占耐藥的20%)活化

第19頁/共50頁EGFRTK1獲得耐藥

用過單藥EGFRTK1：有突變和/或有效；病變進(jìn)展（用RECIST影響評價）

T790MMET擴(kuò)增克服獲得耐藥二代EGFRTK1BIBW2992PF00299804

三代EGFRTK1

聯(lián)合用藥BIBW2992+rapamycinBIBW2992+C225第20頁/共50頁2011年NSCLC手術(shù)聯(lián)合化療的研究（RCT)第21頁/共50頁年份研究篇/例期別方案HR備注2005M.A25/8264Ⅰ-ⅢNCT（6篇）0.660.48-0.93用ELCWP,Chelmer-s法評分ACT（19篇）0.840.78-0.89Ⅰ-ⅡACT0.880.83-0.94在Ⅰ-Ⅱ期中顯著ⅢNCT0.650.41-1.04Ⅲ期見+S的生存傾向無統(tǒng)計意義ACT0.850.69-1.04BerhmansLungCancer200549:13-23備注：RCT隨機(jī)研究，MA薈萃分析；NCT新輔助化療。ACT輔助化療第22頁/共50頁小結(jié)2005年前發(fā)表化療手術(shù)聯(lián)合，25篇 8264例，NCT*6，ACT*19，均以加 化療者有生存益處。

NCTHR為0.66，ACT為0.84Ⅰ、Ⅱ期ACT有明顯意義，Ⅲ期中僅見 NCT化療有益的傾向性無統(tǒng)計學(xué)意義第23頁/共50頁手術(shù)聯(lián)合化療的研究

新輔助化療（NCT）T3N1,I,II年份例數(shù)期別方案降期RR5年HR備注2007519Ⅰ61%Ⅱ31%含鉑+S+CT*331%49%1.020.81-1.31無益不增加并發(fā)癥2010624Ⅰa,bⅡ,ⅢN1TCBP+S:S:S+ACT*338%34.1%36.6%0.96P=0.74無益術(shù)后死亡率相等2005354（歐洲S9900）早期41%0.79P=0.11早閉早閉JafriSHandM111SG.Therapy20118/123-31第24頁/共50頁小結(jié)早期Ⅰ、Ⅱ、T3N1NSCLC術(shù)后應(yīng)作 ACT、 NCT雖見改善生存期，但仍 需等進(jìn)一步研究第25頁/共50頁局部晚期NSCLC的NCT薈萃分析（RCTS）年份研究例/篇方案HR5年OSP備注2006BurdittM.A988/7NCT+S:S0.820.69-0.97提高6%自14%-20%0.02有益2010SongM.A3224/13(含Burditt)Ⅲ期1583）NCT+S:SNCT+S:S0.840.77-0.920.840.75-0.950.00010.005有益有益第26頁/共50頁

HRplotforoverallsurvival0.50.711.52FavoursexperimentalFavourscontrolHazardRatioExp[(O-E)/V],Fixed,95%CIYearHazardRatioExp[(O-E)/V],Fixed,95%CI1.10[0.41,2.93]19900.56[0.31,1.01]19980.50[0.30,0.85]19990.87[0.71,1.07]20010.83[0.64,1.07]20020.68[0.46,1.00]20031.19[0.69,2.05]20031.06[0.76,1.48]20030.83[0.67,1.03]20040.91[0.55,1.50]20050.83[0.61,1.13]20061.02[0.80,1.31]20070.63[0.46,0.87]20080.84[0.77,0.92]StudyorSubgroupNCSUREventsTotalEventsTotalTotal(95%CI)16371587Totalevents9831031Heterogeneity:Chi2=15.88,df=12(P=0.20);I2=24%Testforoveralleffect:Z=3.82(P=0.0001)StudyorSubgroupNCSUREventsTotalEventsTotalTotal(95%CI)16371587Totalevents9831031Heterogeneity:Chi2=15.88,df=12(P=0.20);I2=24%Testforoveralleffect:Z=3.82(P=0.0001)JThoracOncol.2010Apr;5(4):510-6Dautzenberg813813Roth19282732Rosell25303030Zhou206314235310Depierre110179123176Li59774760JCOG28312431Liao7310865103Yao154234171222Sorensen28443546S990095180101174MRCLU22122258122261Ch.E.S.T5614143129第27頁/共50頁HRplotforoverallsurvivalinonlystageIIINSCLCHazardRatioExp[(O-E)/V],Fixed,95%CIYearHazardRatioExp[(O-E)/V],Fixed,95%CI0.50.711.52FavoursexperimentalFavourscontrol0.56[0.31,1.01]19980.50[0.30,0.85]19990.87[0.71,1.07]20011.04[0.69,1.57]20021.19[0.69,2.05]20031.31[0.79,2.16]20030.68[0.46,1.00]20030.83[0.67,1.03]20040.84[0.75,1.95]StudyorSubgroupNCSUREventsTotalEventsTotalTotal(95%CI)823763Totalevents574598Heterogeneity:Chi2=12.27,df=7(P=0.09);I2=43%Testforoveralleffect:Z=2.78(P=0.005)JThoracOncol.2010Apr;5(4):510-6Roth19282732Rosell25303030Zhou206314235310Depierre51724050JCOG28312431Liao32372428Li59774760Yao154234171222第28頁/共50頁小結(jié)

NCT有益，Ⅲ期較為明顯，2篇 NCT的 M.A見生存有益第29頁/共50頁評論

NCT對NSCLC手術(shù)病員有益，Ⅲ期更 為明顯。繼續(xù)積累材料，建議作Ⅲ期NSCLC的 NCT和ACT比較化療方案以三代/含鉑為主分期力求正確，尤以Ⅲ期藥物要求毒性 低下為爭取NCT+S的重要目標(biāo)（化療 外，EGFRmu+)力求對機(jī)體損傷少第30頁/共50頁NCT研究雖有益但存在以下問題：1NCT研究較少，2005年前6篇201013篇2因ACT早有成功的陽性結(jié)果，Ⅲ期不宜設(shè)計NCT和單手術(shù)對照3NCT方案用或不用ACT或RT設(shè)計不一4二代、三代含鉑方案的效果有差別?第31頁/共50頁NCT研究結(jié)果中值得注意的數(shù)字

緩解率32.6%——53%

降期29%——42%

化療完成率66.2%——97%手術(shù)完成率74%——94%NCT肺毒性DLCO降低8%，P=0.00012/85例在NCT后因肺功能差而終止 手術(shù)CN和PN的比較27%CN0,1為pN2,44%CN2為pN0-1第32頁/共50頁2010近期含鉑ACT薈萃分析研究例數(shù)期別方案5年益處%HRPALPI1209Ⅰ-ⅢAMVP30.960.81-10130.589IALT1867Ⅰ-ⅢAVinp或EP40.910.81-1.020.860.76-0.980.03BLT381Ⅰ-ⅢA含鉑-2（2年）1.020.77-1.350.90BR10482Ⅰb-ⅡVnrP150.690.52-0.910.04Anita840Ⅰb-ⅢAVnrP90.80.66-0.960.017LACE4584Ⅰ-ⅢA含鉑50.890.82-0.960.004IGR-MRC8147Ⅰ-ⅢA22/30含鉑4-0.870.81-0.93<0.0000001第33頁/共50頁ACT評論

NSCLC除ⅠA外手術(shù)后可用ACT，ⅡⅢ期NSCLC更受推薦，較NCT受人注意

ⅠB期NSCLC，由NCCN指南推薦有以下危險因素，可用ACT

a分化不良；bNSE腫瘤；c血管侵犯；

d楔形切除e>4cm;f胸膜侵犯第34頁/共50頁2011年Ⅳ期NSCLC化療概要第35頁/共50頁一線化療三代化療含鉑方案，初治EGFRmu(-)或不明RR、SD（非PD）用4個周期,

2藥化療不>6周期，PD改二線藥物。Beva+含鉑：（注意除外Sq癌、腦轉(zhuǎn)移、明顯咯血和心血管疾病，器官功能低下、ps>1、用抗凝治療和未控的高血壓)Beva用到PDC225+含鉑：用于EGFRIHC+，C225用到PDEGFRTKI：用于EGFRmu（+）者EGFRTKI不適和化療同用，但近期FastactⅢ期研究，兩者序貫用可提高PFS(7.6:6.0,p<0.0001)第36頁/共50頁

二線治療一線PD后用藥物包括DCT， ErlotinibGefitinib和Pem

三線治療二線PD后，ps0-3用Erlotinib ,但迄今無用化療有益之證 據(jù)，建議臨床實驗研究或BSC第37頁/共50頁轉(zhuǎn)換維持治療的研究第38頁/共50頁作者/年藥物例數(shù)PFSHRPOSHRP備注Fidias2009DCT5.7:2.7月<0.00112.3:9.7月0.0853

DCTROB-DO-DCT無安慰劑Ciullamu2009FDAPem6634.3:2.6月0.502<0.00113.4:10.6月0.790.012僅對nonSq有益nonSq占74%0.447<0.0010.700.002RR3.4:0.5%P=0.042Cappu2202010FDAErlo889/1949EGFRIHC+EGFRmu+12.3:11.1w差1.2w12.3:11.1w0.710.10<0.001<0.001<0.00112:11月差1月0.80.0088RR11.9:5.4%Milles2009Kabbrnaver2010Erlo+B68/11604.8:3.7月0.720.00120.900.2686Erol+BevaRBeva不推薦Takada2010Gefi4.6:9.3月0.68<0.00113.7:12.9月0.860.11PFS臨床不顯Perol2010Gem或Erlo3.8:1.9月2.9:1.9月0.550.82<0.0010.0020.860.91Gem或Erol:OBDCT=Taxotere;Pem=Pemetrexate;Erol=Erlotinib;B=BevaGefi=Gefitinib;Gem=Gemzar;OB=觀察第39頁/共50頁小結(jié)7篇轉(zhuǎn)換維持治療PFS均有統(tǒng)計學(xué)意義，OS僅2篇P值有意義，內(nèi)Pem、Erol各一篇。PFS可用作療效評價可行性的理由，以往10年來Ⅳ期NSCLC的MST自8%增迄13%。①從RCT研究結(jié)果療效之提高不能以某藥物來解釋，但和2,3線治療相關(guān)，仍以個體為宜。②近年肺癌治療（藥物）之進(jìn)步，研究后續(xù)治療不能固定，使OS評價增加難度。第40頁/共50頁7篇中2篇OS增高所用藥物為Pem和Erol，可能和毒性低有關(guān)，有積累毒性藥物如MMC、泰素類、長春堿鉑類，不適用于維持治療。目前RCT證據(jù)可說明轉(zhuǎn)換維持治療益處，有關(guān)持續(xù)維治研究于進(jìn)行中.近日報告持續(xù)維持治療-PARAMOUNT的PFS分別為4.1月:2.8月,以A+BSC優(yōu)于安慰劑+BSC。第41頁/共50頁2012年靶點治療在肺癌中的主要發(fā)展

EGFRTK1:IressaTarcevaAfatinib

抗血管原性靶點:Avastin恩度多靶點藥物:

SorafenibSunitinibEGFRmabC225C-metmab

第42頁/共50頁GenomeProfileforAdenocarcinomaerlotinibcrizotinibsorafenib,MEKormTORinhibitor?Chemotherapy+/-bevacizumabModifiedfromLDing

etal.

Nature2008trastuzumablapatinibBIBW-2992MetMAborcrizotinibBIBF-1120BEZ235GSK2118436第43頁/共50頁ALK基因抑制劑:

Crizotinib

ALK

TK1:對ALK陽性NSCLC有顯效，成為2011年NSCLC治療藥物的“明星”

ALK的發(fā)生率：4%(<1%11.6%)(日本報告6.7%）

ALK陽性臨床特征：中數(shù)年齡54歲（ALK+）：64歲（ALK-）極大部分ALK（+）為腺癌含有印戒細(xì)胞