細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座專家講座

第七章細(xì)胞因子

Cytokine1細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第1頁第一節(jié)細(xì)胞因子概念及特點(diǎn)第二節(jié)細(xì)胞因子分類第三節(jié)細(xì)胞因子生物學(xué)活性第四節(jié)細(xì)胞因子受體第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床2細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第2頁第一節(jié)細(xì)胞因子概念及特點(diǎn)（1）多為小分子多肽（8-30kD）。（2）在較低濃度即有生物活性。（3）經(jīng)過結(jié)合細(xì)胞表面高親和力受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。3細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第3頁細(xì)胞因子概念細(xì)胞因子(Cytokine,CK)是由細(xì)胞分泌含有生物活性小分子蛋白質(zhì)統(tǒng)稱。細(xì)胞因子是由免疫原、絲裂原或其它因子刺激細(xì)胞后產(chǎn)生低分子量可溶性蛋白質(zhì)，為生物信息分子，含有調(diào)整固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血，以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功效。細(xì)胞因子介導(dǎo)各種免疫細(xì)胞間相互作用。4細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第4頁細(xì)胞因子命名

不一樣細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，也冠以不一樣名稱單個(gè)核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子稱為單核因子（monokine）；由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子稱為淋巴因子（lymphokine）；可刺激骨髓干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化成熟細(xì)胞因子稱為集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）5細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第5頁（4）細(xì)胞因子分泌特征

*自分泌（autocrine）某種CK作用細(xì)胞是其本身細(xì)胞，這種生物學(xué)作用稱為自分泌。*旁分泌（paracrine）某種CK產(chǎn)生細(xì)胞和靶細(xì)胞并非同一細(xì)胞，且二者鄰近，則該CK對(duì)靶細(xì)胞表現(xiàn)出生物學(xué)作用稱為旁分泌。

*內(nèi)分泌（endocrine）少數(shù)CK如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、IL1和MCSF在高劑量時(shí)也作用于遠(yuǎn)處靶細(xì)胞，表現(xiàn)為內(nèi)分泌效應(yīng)。6細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第6頁細(xì)胞因子以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌形式作用7細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第7頁（5）含有多效性、重合性、拮抗性或協(xié)同性。一個(gè)CK可對(duì)各種靶細(xì)胞發(fā)揮作用，產(chǎn)生各種不一樣生物學(xué)效應(yīng)，稱多效性。幾個(gè)不一樣CK也可作用同一個(gè)靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相同生物學(xué)效應(yīng)，稱重合性。一個(gè)CK能夠抑制另一個(gè)CK一些生物學(xué)作用，表現(xiàn)為拮抗效應(yīng)；能夠增強(qiáng)另一CK一些生物學(xué)作用表現(xiàn)為協(xié)同效應(yīng)。8細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第8頁細(xì)胞因子多效性9細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第9頁細(xì)胞因子重疊性10細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第10頁細(xì)胞因子拮抗性11細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第11頁細(xì)胞因子協(xié)同性12細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第12頁以Th1和Th2細(xì)胞為關(guān)鍵細(xì)胞因子調(diào)整網(wǎng)絡(luò)13細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第13頁第二節(jié)細(xì)胞因子分類按CK功效分類*白細(xì)胞介素（interleukin,IL）*干擾素（interferon,IFN）家族*腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）超家族*集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）*生長(zhǎng)因子（growthfactor,GF）*趨化因子（chemokine）家族14細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第14頁白細(xì)胞介素（interleukin,IL)由白細(xì)胞產(chǎn)生，且在白細(xì)胞間發(fā)揮作用，故名IL；迄今已發(fā)覺30余種，即IL-1~IL-35。15細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第15頁16細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第16頁干擾素（interferon,IFN）

因含有干擾病毒感染和復(fù)制作用而得名。分類：

I型IFN—受體CD118IFN-α主要由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IFN-β主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生

II型IFN—受體CD119IFN-γ主要由活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生17細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第17頁功效：抗病毒、抗腫瘤、促進(jìn)MHC分子表示、免疫調(diào)整18細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第18頁19細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第19頁3、腫瘤壞死因子（Tumornecrosisfactor,TNF)

指一個(gè)能使腫瘤組織發(fā)生出血壞死物質(zhì)。TNF超家族當(dāng)前有19個(gè)組員。依據(jù)其結(jié)構(gòu)和起源不一樣，分為兩類：

*

TNF-α主要由激活單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。*

TNF-β又稱淋巴毒素（lymphotoxin,LT），主要由激活淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。

在適應(yīng)性免疫應(yīng)答、殺傷靶細(xì)胞、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮作用。

20細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第20頁4、集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）

能刺激多能造血干細(xì)胞和不一樣發(fā)育分化階段造血祖細(xì)胞增殖分化，在半固體培養(yǎng)基中形成對(duì)應(yīng)細(xì)胞集落細(xì)胞因子。包含：M-CSF、G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、SCF（Stemcellfactor)等21細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第21頁Rolesofcytokinesinhemopoiesis

22細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第22頁5、生長(zhǎng)因子(Growthfactor)

含有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)作用細(xì)胞因子。包含：

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）

表皮生長(zhǎng)因子（EGF）

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）23細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第23頁6、趨化因子(Chemokine)招募血液中單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入感染發(fā)生部位。依據(jù)氨基端含1個(gè)或2個(gè)半胱氨酸（Cys）以及排列方式，可分為4個(gè)家族：

24細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第24頁（1）

C亞家族：近氨基端有一個(gè)半胱氨酸(C)，以淋巴細(xì)胞趨化蛋白（lymphotactin）為代表，對(duì)淋巴細(xì)胞有趨化作用。（2）C-C（β）亞家族：以單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1（monocytechemo-attractantprotein-1）為代表，可趨化單核細(xì)胞；（3）

C-X-C（α）亞家族：以IL-8為代表，對(duì)中性粒細(xì)胞有強(qiáng)大趨化和激活作用；（4）CX3C家族：比如Fractalkine對(duì)單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞有趨化作用。

其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。25細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第25頁26細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第26頁第三節(jié)細(xì)胞因子生物學(xué)活性調(diào)整固有免疫應(yīng)答促進(jìn)DC成熟分化和抗原遞呈促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞活化和抗原遞呈趨化和激活中性粒細(xì)胞促進(jìn)NK、NKT細(xì)胞細(xì)胞毒作用27細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第27頁調(diào)整特異性免疫應(yīng)答IL-4、5、6、13等促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖和分化及抗體類別轉(zhuǎn)化IL-2、7、18等促進(jìn)T細(xì)胞活化、增殖，IL-4、12、IFN-γ等促進(jìn)Th亞群分化，IL-2、6、IFN-γ增強(qiáng)CTL功效刺激造血促進(jìn)調(diào)亡，直接殺傷靶細(xì)胞促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)28細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第28頁29細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第29頁30細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第30頁31細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第31頁第四節(jié)細(xì)胞因子受體從細(xì)胞因子結(jié)合其受體開始，到一些基因轉(zhuǎn)錄開啟，要經(jīng)歷復(fù)雜細(xì)胞內(nèi)分子間相互作用，這么作用過程稱為細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。32細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第32頁33細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第33頁一、細(xì)胞因子受體分類免疫球蛋白超家族Ⅰ類細(xì)胞因子受體家族Ⅱ類細(xì)胞因子受體家族腫瘤壞死因子受體家族趨化因子受體家族34細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第34頁免疫球蛋白超家族受體

（Igsuperfamily，IgSF）

受體細(xì)胞膜外區(qū)有一個(gè)或多個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。IL-1、M-CSF受體I類細(xì)胞因子受體家族IL受體和CSF受體。其胞膜外區(qū)有數(shù)個(gè)半胱氨酸殘基和1個(gè)Trp-Ser-X-Trp-Ser(WSXWS)基序。II類細(xì)胞因子受體家族主要為IFN受體。其胞膜外區(qū)由3型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域組成。35細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第35頁腫瘤壞死因子受體超家族有20多個(gè)組員，其胞膜外區(qū)有數(shù)個(gè)富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域。趨化因子受體家族G蛋白偶聯(lián)受體，由7個(gè)跨膜區(qū)組成，和對(duì)應(yīng)配體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)GTP結(jié)合蛋白而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。36細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第36頁

可溶性細(xì)胞因子受體

1）作為對(duì)應(yīng)細(xì)胞因子運(yùn)載體

2）與膜受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合配體,抑制細(xì)胞因子功效

細(xì)胞因子受體拮抗劑

有些CKR存現(xiàn)天然受體拮抗劑，比如IL-1R,競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-1受體，從而抑制IL-1生物學(xué)活性。37細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第37頁38細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第38頁第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokinestorm)指機(jī)體因?yàn)楦腥疚⑸锖笠l(fā)各種細(xì)胞因子在體內(nèi)聚集，又稱高細(xì)胞因子血癥，是多器官衰竭和致死性全身性免疫反應(yīng)主要原因。細(xì)胞因子是一把“雙刃劍”既發(fā)揮免疫調(diào)整作用，也參加各種疾病發(fā)生。細(xì)胞因子風(fēng)暴可造成各種組織器官嚴(yán)重?fù)p傷，使機(jī)體發(fā)生多器官功效衰竭。39細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第39頁一、細(xì)胞因子與疾病*

細(xì)胞因子既可參加機(jī)體抗感染免疫，也能引發(fā)發(fā)燒、引發(fā)急性期反應(yīng)甚至感染性休克。如：IL-1、6、8和TNF-α含有趨化、激活白細(xì)胞，引發(fā)機(jī)體發(fā)燒作用*

細(xì)胞因子對(duì)腫瘤作用有雙重性，既能殺傷腫瘤，也能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。如：IL-6與多發(fā)性骨髓瘤、何杰金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性髓樣白血病發(fā)病相關(guān)。40細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第40頁*

細(xì)胞因子與移植排斥反應(yīng)

如：在急性移植排斥反應(yīng)中，血清中IL-1、2、6、TNF-α水平升高，移植物局部升高更顯著。

*

細(xì)胞因子與其它疾病如：IL-3、CSF產(chǎn)生異常與造血功效異常相關(guān)。TNF可誘發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性肝壞死。二、細(xì)胞因子及相關(guān)生物制品已得到廣泛應(yīng)用41細(xì)胞因子醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第41頁細(xì)胞因子臨床應(yīng)用存在以下問題體內(nèi)效果遠(yuǎn)