食管鱗狀細胞癌免疫治療的研究進展

食管鱗狀細胞癌免疫治療的研究進展2018年全球新診斷和死亡的食57.250.8萬，690%簡稱鱗癌）2014年我國新診斷和死亡的食管鱗癌25.819.36和4位。50%,PFS4-6OS9-12個月。二線化療客觀緩解zPFS2-4.5OS5-8.1個月。眾多食管鱗癌分子靶向治療的m僵局,2019年III期臨床硏究KEYNOTE-181發(fā)布結果，對于PD-L1CPS>1001食管鱗癌的腫瘤疫苗癌睪抗原腫瘤疫苗食管鱗癌的主動免疫治療主要為腫瘤疫苗，癌睪抗原為腫瘤疫苗的重要靶點之一。癌睪是一類通常只在睪丸、早期胚胎發(fā)育和胎盤中表達的抗原，個別抗原如MAGE-A12(MAGE1總結了食管鱗癌中常見的癌睪抗原及其表達情況。(1)NY-ESO-1整蛋白疫苗與肽疫苗NY-ESO-1NewYorkesophagealsquamouscellcarcinoma-121%~41%NY-ESO-1在食管/中咼分化鱗癌的表達率顯著咼于低分化食管鱗癌。WADANY-ESO-1CHP-NY-ESO-19晚期常規(guī)治療無效的且腫瘤表達NY-ESO-1,77CD4+T細胞反應、6例患者產生CD8+T，1/6PR、2/6、2/6例混合型療效、1/6例PD;42例腫瘤組織內CD4+TCD8+T，1例腫瘤組織內CD68+增加例腫瘤組織NY-ESCM（AE）主要為注射部位皮膚發(fā)紅。KAGEYAMACHP-NY-ESO-1疫苗進行了I期臨床硏25例腫瘤表達NY-ESO-1的晩期食管癌患者，接種前NY-ESO-110/15產生抗體反應；接種前抗體陽性的患者中，9/109/18SD、9/18為PD;200pg100pg（P0.050）AE1級皮膚反應。分子的區(qū)域IIHIHLACD4TCD8T91108NY-ESO-1長91-11010例晚期對常規(guī)治療無效的表達NY-ESO-1（6例食管鱗癌），9例產生了血清抗體反應、CD4TCD8T,1SDPDAE主要為注射部位的皮膚反應與發(fā)熱。可見，無論采用NY-ESO-1整蛋白或長肽作為疫苗，在表達該抗原的晚期食管鱗癌患者中，均可以檢測到針對NY-ESO-1CD4+CD8TNY-ESO-1一步提高。NY-ESO-1表達的腫瘤內異質性、以及腫瘤的各種免疫逃逸機制，如抗原丟失、抑制性免疫細胞増加、MHCI類分子下調等，可能是該治療方法需要克服的障礙。現在NY-ESO-1疫苗聯合新的不同佐劑并針對多項實體瘤的臨床硏究仍方興未艾。(2)MAGE-A整蛋白疫苗MAGE家族基因是癌睪基因的重要成員，在食管鱗癌中表達率為50%~90%。針對MAGE-A3HI期硏究中卻沉沙折戟，輔助性的MAGE-A3疫苗并沒有顯著延長MAGE-A3陽性NSCLC。,SAITOMAGE-A4MAGE-A4，20例患者(184例產生了CD4+T細胞反應，6產生了CD8+T細胞反應，2例近期療效為SD;產生免疫反應患者的生P0.037)。(3)多種肽組合疫苗TTK(TTKproteinkinase),LY6K(lymphocytean-tigen6complexlocusK)IMP-3insulin-likegrowthfactor-IImRNAbindingprotein3是新近發(fā)90%~100%。KONO等采用癌睪抗原TTK、LY6KIPM3HLA-2410A*24029T應，1CR.1PR、3SD,OS6.6個月。CR個月后肝轉移復發(fā)，復發(fā)時腫瘤MHCI類分子顯著下調而腫瘤中TTK、LY6KIPM3TCR時相比無顯著變化。在此基礎上,KONO60例標準治療失敗的食管鱗癌患者,不經HLA選,都采用了上述三條HLA-24限制性多肽腫瘤疫苗治療，HLA-A*2402mOS4.6個月，對比非HLA-A*24022.6個月,兩者差異沒有統(tǒng)計學意義。此外,IWAHASHI等報道了LY6K-177.TTK-567兩條肽為主要成分的疫9Toll9CpG79092/3T細胞反應；近期療效評價，未使用CpG79091/3病SDCpG79094/6。目前,基于腫瘤相關抗原的異質性與HLA疫苗的研究在多種實體瘤中亦正在開展。腫瘤新抗原疫苗腫瘤基因突變可產生具有免疫原性的腫瘤新抗原,在人體內產生腫瘤新抗原特異性免疫反應。自2014年以來,多項大宗食管鱗癌臨床樣本基因測序結果表明，TP53(83.0%-97.1%)、NOTCH1(9.1%-21.1%PIK3CA(4.5%-18.3%CDKN2A(4.5%-8.0%NFE2L2(2.9%-8.8%)的基因位點，如TP53p.R282W、p.R248Q、p.R175H和PIK3CAp.H1047R等，轉錄翻譯產生的突變蛋白或突變肽均可以在患者體內引起新抗原特異性的CD8CD4T細胞反應。目前，在惡性黑色的腫瘤新抗原疫苗處于臨床硏究階段?？傊?，食管鱗癌的腫瘤疫苗硏究仍任重而道遠，通過選擇更合適的免疫靶點、改善疫苗免疫原性，以及聯合PD-1/PD-L1有望提高腫瘤疫苗療效。02食管鱗癌的過繼性免疫細胞療法過繼性免疫細胞療法包括LAKlymphokine-ac-tivatedkillercellzLAK、DCdendriticcellDC、CIKcytokine-inducedkillerCIK、TILtumorinfiltratinglymphocyteTIL)TCAR-T(chimericantigenreceptor-Tcells,CAR-T)和TCR-T(antigen-specificTcellreceptortransgenicTCellsfTCR-T)等,目前，在食管鱗癌中過繼性免疫細胞療法的報道集中于TCR-T,少部分硏究也關注了DC疫苗。DC疫苗2010年美國FDA批準了一種用全長PAP(pros-taticacidphosphatase)GM-CSFDC療。食管鱗癌中的DCNARITASART1DC細胞7例晚期食管鱗癌進行了I/nPD,SART1DCSART1肽特異性的CTLMATSUDAWT1DC10PD6WT1特異性的免疫反應。TCR 1在工程化T細胞出現之前，已有日本學者嘗試在食管病灶或轉移淋巴結局部注射與腫瘤細胞共培養(yǎng)后的外周血單個核細MORGANMAGEA3/A9/A12表位的TCR-T9例晚期惡性腫瘤患者（1例食管癌），5例患者觀察到了臨床療效（4，1名滑膜肉瘤患者）52例昏迷死亡（PR的惡性黑色素瘤患者）。進一步硏究發(fā)現，腦組織表達MAGE-A12（可能同時表達MAGE-A1.A8A9）TCR介導的KAGEYMA等采用其團隊前期構建的HLA-A*2402限制性的針對MAGE-A4143-151TCR-TMAGE-A4了I10例患者，為腫瘤表達MAGE-A4HLA-A*24027PD3例微小病灶的患者PFS21、2624+個月。在長期隨訪過程中，5TCR-TTCR-TLU等構MHC-nMAGE-A3/A6CD4+TCRT17例患者14PR療效。總之，目前TCR-TTCR-T的腫瘤浸潤能力、避免脫靶效應以及持久活化是TCR-T研究關注的重點。03食管鱗癌的免疫檢查點抑制劑治療免疫檢查點抑制劑通過靶向PD-1.PD-L1等分子，解除腫瘤SALEM）3%但食管鱗癌的PD-L1（SP1425%陽性）（27.7%、7.5%7.7%）PD-L118.4%~79.7%，腫瘤細胞＞5%陽性14.5%~45.0%，該數據為食管鱗癌的免疫檢查點治療提供了理論基礎。39.1%-69.0%,CD8+T細胞浸潤陽性占16.7%~51.2%;CD4+T細胞浸潤、LAMP-3+DC細胞浸潤、FOXP3+T細胞以及CD204+巨噬細胞浸潤等均可見。TIL浸潤與食管鱗癌患者DFS、OS具有相關性。在乳腺癌、肺癌等腫瘤中，TILCD8TPD-1關性，在食管鱗癌中是否具有相關性有待進一步硏究。目前食管鱗癌中有多項免疫檢查點抑制劑I-m期臨床研究正在開展，表2總結了目前已正式發(fā)表的m期臨床硏究的數據。ATTRACTION-1是一項探索nivolumab單藥在食管鱗癌二線及以上治療PD-L1選擇，中位PFS1.5個月，mOS10.8個月，ORR17%。IH-IVAE17%,治療相關的間質性肺炎發(fā)生率為7.7%。ATTRACTION-3是一項硏究nivolumab單藥在食管鱗癌二線治療中對比化療的隨機對照DI419例食管鱗癌患者,入組0nivolumab組mOS10.9mOS8.4個月顯著延長，z并且無論PD-L1表達高低均可獲益。KEYNOTE-180pembrolizumab單藥在食管鱗癌和腺癌二線及以上治療的口期單臂多中心硏究。該硏究入組121例食管鱗癌及腺癌63例（52.1%）ORR9.9%zmOS5.8個月ORR14.3%，在PD-L1CPSR0的食ORR13.8%OAE發(fā)生率為57.9%AE27%7.4%。KEYNOTE-181pembrolizumab單藥在食管鱗癌和腺癌二線mITT的mOSCPT-11化療的mOS7.1mOS8.2個月、mOS7.1個月(P0.0095),未達到硏究預設的顯著統(tǒng)計學意PD-L1CPS>10的患者中，單藥mOS9.3個月，顯著長于化mOS6.7個月。在PD-L1CPS>10mOS10.3vs6.76.3vs6.9個月。KEY-NOTE-1812019年ESMO明顯，在中國人群食管鱗癌中，單藥mOS8.4個月、化療mOS5.6PD-L1CPS>10mOS12.0個月、化療為5.3個月。卡瑞利珠單抗在食管鱗癌的I30QRR33.3%、mPFS3.6AE發(fā)生率83.3%36.7%2019OSEOES-CORT20205珠單抗組mOS8.36.2PD-L1TPS>1%的人群中,卡瑞利珠單抗組mOS9.2線(KEYNOTE-590,CheckMate-6482019ASCO