重組人干擾素-α1b在兒科的臨床應(yīng)用專家共識(shí)(完整版)

b干擾素(interferon,是一類具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用I型、IImIIFN1957年發(fā)現(xiàn)］，是人和動(dòng)物受IFN-OkIFN-p、IFN-&IFN-譜［2］。IFN-cC3個(gè)亞型被批準(zhǔn)為藥IFN-cdb、IFN-a2aIFN-a2b目前均為基因重組IFN-IFN-a2aIFN-a2b,其基因來源于西方白種IFN-IFN-a1b1982從健康中國(guó)人臍血白細(xì)胞中獲得［3］。IFN-a1bI類新藥，已經(jīng)在國(guó)內(nèi)兒科領(lǐng)域廣泛應(yīng)用20余年，積累了大量文獻(xiàn)和臨床使用經(jīng)驗(yàn)。多個(gè)多中心臨床硏究的資料顯示，IFN-a1b治療呼吸道合胞病毒(RSV)肺炎毛細(xì)支氣管炎、手足口病(HFMD)和病毒性腸炎等療效好，不 良反應(yīng)輕IFN-&IIFN-a1b指導(dǎo)臨床的合理使用。IFN-a1b的抗病毒機(jī)制IFN-a1b的抗病毒作用主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白和激活細(xì)胞免2JAK-STAT通路，誘導(dǎo)2*,5'-寡腺苜酸合成酶(OAS)、磷酸二酯酶和蛋白激酶等多種抗病毒蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制感染細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制，保護(hù)正常細(xì)胞免除病毒的侵入［8,9］。后者是通過增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫,包括促進(jìn)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(CTL)增殖、激活自然殺傷(NK)細(xì)胞殺傷活性和巨噬細(xì)胞吞噬功干擾素-cdb抗病毒作用機(jī)制示意圖Figure1Antiviralmechanismofinterferona1bIFN-a1bIFNIFN［10］兒童由于免疫功能尚不成熟，特異性體液免疫和細(xì)胞免疫水平及IFNX人鼻病毒(HRV)［12］(IFV)［13］X、腸道病毒71型(CoxV)6］輪狀I(lǐng)FN的產(chǎn)生，使機(jī)體IFN-a1bIFNJAK-STAT免疫細(xì)胞清除病毒的能力，減少組織病理?yè)p傷［19］IFN-a1bT淋巴細(xì)胞亞群失衡［20］。大量?jī)嚎婆R床用藥經(jīng)驗(yàn)和多中心硏究資料表明，通過肌肉注射和呼吸道IFN-cdb,對(duì)兒童病毒感染的治療有重要作用,尤其霧IFN-cdb細(xì)支氣管到達(dá)肺部，較多地集中在肺部組織，緩慢入血,較肌肉注射給藥作因此，霧化吸入IFN-aB和《兒童霧化中心規(guī)范化管理指南》［23］推薦使用。IFN-a1b的安全性IFN-cCIb20證明具有良好的安全性。20154月，對(duì)公開報(bào)道的410IFN-cdbIFN-cdb29378例病12.1%17.3%3.0%o,IFNIFN-cdb不良反應(yīng)［24,25］。西京醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)兒科感染專業(yè)組按照國(guó)家臨床藥物試驗(yàn)的批件要求，對(duì)IFN-a1b注射液（運(yùn)徳素）在病毒性肺炎恢復(fù)期患兒的耐受性及安全性（I期臨床）IFN-c（1b2.0pg/（kg?次）,4.0pg/（kg?次），4上年齡的兒童是安全的，且耐受性好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生［26］。國(guó)內(nèi)關(guān)于毛細(xì)支氣管炎⑸、小兒病毒性肺炎⑷、HFMD⑹和腹瀉［7］o等較大樣本的多中心臨床硏究結(jié)果也顯示，IFN-cdb2~4|jg/（kg次）1~2pg/（kg?次）治療5~7d45dIFN-cdb好的報(bào)道［27,28］。o有關(guān)IFN-cdb長(zhǎng)期肌肉注射影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育的報(bào)道至今尚未見到。有一項(xiàng)261例的小兒病毒性肝炎長(zhǎng)期肌肉注射IFN-cdb不良反應(yīng)的研究，全程監(jiān)測(cè)時(shí)間最長(zhǎng)為10年，平均為5 6年，結(jié)果顯示IFN-cdb的不良反應(yīng)發(fā)生率和發(fā)熱及白細(xì)胞下降程度明顯低于IFN-a2b,IFN-a1b長(zhǎng)期注射引起患兒腎功能、甲狀腺功能、精神和神經(jīng)系統(tǒng)、聽力和生長(zhǎng)發(fā)育的異常［24］。IFN-a1bIFN管病史者和癲癲。病毒感染導(dǎo)致的重度血小板減少、嚴(yán)重出血性疾病的患IFN-cdb,病情需要時(shí)可用霧化吸入給藥。IFN-a1b在兒科疾病中的應(yīng)用IFN-a1b在兒科疾病中的應(yīng)用做出推薦意見參考相關(guān)文獻(xiàn)［29］制定了推薦意見強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即本專家共識(shí)依據(jù)的研究或文獻(xiàn)證據(jù)分級(jí)A、B、C、D、E個(gè)等級(jí)（1）。?1狐存分緘聞iiHK級(jí)劃TaNr1*mUMXIforllii^cc?<i>msuMUHWWtf???mnjtft~AKKl?l￡tii8U)cq?DmuE?JinI)Ift￡?WEMBxvUii-UJtMilKAMI nwnil丸;UK!USMiliXnun?nfflrwjjrwittMiX??M0?an?9itx-：!SRHWlt?OlMIBil.■對(duì)?!焉龍??衣1^BUlllfftmtUSHBiZ1?料

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Ono*?i.>1O)julBmt*■l)*akrhml|nrtrn^n? 4*MWigM1推薦分級(jí)和證據(jù)級(jí)別Table1Gradingsystemusedforthisconsensus毛細(xì)支宅管炎毛細(xì)支氣管炎（又稱細(xì)支氣管炎）常見于嬰幼兒，6RSV、HRVPIVRSV是最常見的病原［30,31］。為主［32,33］,可使用IFN-cdb抗病毒進(jìn)行早期對(duì)因治療。IFN-cdb治療毛2種給藥方式。霧化吸入330例關(guān)于毛細(xì)支氣管炎的隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床硏究證IFN-cdb2~4pg/（kg?次）,2/d,療程5~7d,療效顯著， 安全性好；低劑量組2pg/（kg?次）和高劑4pg/（kg次）92.3%95.0%，均顯著優(yōu)于對(duì)照組,喘息、哮鳴音、三凹征等癥狀的持續(xù)時(shí)間明顯縮短；高劑量組的癥狀改72h72hIFN-a1bRSVRSV陰性的毛細(xì)支氣管炎患兒均有良好療RSV陽(yáng)性者療效更好［5］IFN-a1b霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎有良好效果［34,35,36,37,38］。肌肉注射IFN-1b發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音和呼吸困難持續(xù)時(shí)間顯著縮短［39,40］。推薦方案建議在毛細(xì)支氣管炎早期使用IFN-a1b注射液進(jìn)行抗病毒療,霧化吸入：2 4pg/（kg?次），2次/d,療程5~7d（A級(jí)）；肌肉注射:1pg/（kg次）， 1次/d,療程3~5d（B級(jí)）。病毒性肺炎R(shí)SV、HRV、PIV,毒（ADV）、人偏肺病毒（HMPV）、IFV和巨細(xì)胞病毒（CMV）等［41］。IFV、CMV癥、支持治療為主。RSVPIVNS1NS2P/CIFN的產(chǎn)生［11,14］,HRV也有類似的作用機(jī)制［12］。IFN-a1bRSV藥，并呈劑量-療效依賴關(guān)系［42屈］。IFN-a1b治療RSVPIV、ADVHRV等病毒性肺炎，能改善患兒預(yù)后,提高治愈率，RSV95%［44,45,46,47,48］。霧化吸入多項(xiàng)硏究顯示IFN-a1b霧化吸入治療病毒性肺炎療效好，能顯著縮短呼吸困難、咳嗽、肺部啰音、發(fā)熱等癥狀的持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間［45,46,47,49,50］o肌肉注射國(guó)內(nèi)一項(xiàng)較大樣本例）中心、對(duì)照臨床硏究表明,IFN-a1b肌肉注射治療病毒性月市炎有良好療效,能縮短患兒咳嗽、喘息、啰音和發(fā)熱等癥狀的持續(xù)時(shí)間,治愈率和總有效率明顯高于利巴韋林［4,44,48］。推薦方案IFN-a1b注射液治療病毒性肺炎,霧化吸入：1~2pg/（kg次）（輕型月市炎,2~4p/ kg次（重型月市炎，2/d療程5 7（A級(jí);肌肉注射:1pg/（kg?次）（輕型|市炎）,2pg/（kg?次）（重劉市炎）,1次/d,療程5~7d（A級(jí)）。HFMDHFMDEV71A16型（CoxA16）等多種腸道病毒I起的嬰幼兒常見傳染?。?1］。EV713C蛋白抑制內(nèi)源性IFNIEV71CoxA16胞,提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存活率［52,53］。IFN的這種抗病毒效應(yīng)與給藥劑量呈正［54］預(yù)防性或感染早期及時(shí)給藥對(duì)EV71感染的機(jī)體保護(hù)作用更明顯［52,53,54］。多項(xiàng)臨床硏究顯示，HFMD輕型病例在發(fā)病早期使用IFN-cdb肌肉注射或霧化吸入治療有助于縮短發(fā)熱時(shí)間，促進(jìn)手足皮疹及口腔潰瘍愈合［55,56,57,58］,亦可同時(shí)涂抹患處［59］。HFMDb霧化吸入和肌肉注射也有確切療效?！?xiàng)針對(duì)HFMD神經(jīng)系統(tǒng)受累期病例（其中97%為EV71感染患兒）的隨機(jī)對(duì)IFN-a1b霧化吸入,可以顯著縮短患兒熱程，縮短易驚、肢體抖動(dòng)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的持續(xù)時(shí)間，且660］。IFN-cdbHFMD合并病毒性?炎患兒的神經(jīng)系統(tǒng)病理征持續(xù)時(shí)間,促進(jìn)體溫恢復(fù)和腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，提高治愈率［61］。IFN-a1b治療CoxV弓I提高總有效率［62］。IFN-a1bHFMD,霧化吸入：1?2pg/（kg次）（輕型），2?4pg/（kg?次）（重型），2次/d3~7d（A級(jí)）;肌肉注射：1）（輕型）（重型次/d3?5d（A級(jí)）。病毒性肝炎慢性乙型肝炎（CHB）CHB的有效治療非常關(guān)鍵。迄今為止，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）IFN-c^Q4CHBIFN-的呂使患兒在停藥后仍能獲得持續(xù)的應(yīng)答反應(yīng)，不會(huì)發(fā)生基因耐藥，且適用年齡范圍最廣（12個(gè)月以上）［63］。當(dāng)CHB患兒丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>60x103IU/L或大于正常值上限的1.5倍，血清乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平較高、肝組織學(xué)顯示炎癥壞或中度以上纖維化的患兒， 更需要及時(shí)有效地抗病毒治療［64］。e抗原(HBeAg)ALTCHBJFN-酣亢病毒治療是首選方案［64］24?36HBVDNA、HBeAg乙型肝炎表面抗原(HBsAg)40%~60%、50%和10%ALT80%~90%24束治療時(shí)的水平［65,66］。HBeAg陰性、HBVDNAALT成人診治指南建議，考慮更長(zhǎng)療程的IFNG亢病毒治療［67］。對(duì)使用核苜IFN-&臺(tái)療［68］。推薦方案IFN-a1b治療CHB,肌肉注射：1~2pg/(kg?次),3次/周，療24?48周；其中HBeAg16-24效，建議停止治療(C級(jí))。慢性丙型肝炎(CHC)丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導(dǎo)致患兒肝臟慢性炎癥、壞死和纖維化。HCVRNAALT征［69,70］。多項(xiàng)硏究顯示,HCV23IFN-a+利巴韋林治療后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)80%1型(40%~54%)［712］;而低病毒載量(v4~8x108IU/L)SVR［69］IFN-CC+利巴韋林抗病毒治療的療程與患兒治療期間的病毒學(xué)反應(yīng)HCV基因型相關(guān)［69］。推薦方案使用IFN-cdb治療CHC，肌肉注射：1~2pg/（kg?次）,3次/1448周，2324周。對(duì)發(fā)生快速病毒學(xué)應(yīng)答（4HCVRNA小于檢測(cè)低限）1424周，2312~16周；對(duì)發(fā)生完全早期病毒學(xué)反應(yīng)（12HCVRNA小于檢測(cè)低限）4824HCVRNA小于檢測(cè)低限）24HCVRNA仍為陽(yáng)性，則應(yīng)考慮終止治療（C級(jí)）。輪狀病毒性腸炎R(shí)V［73］可透過胃腸屏障引起病毒血癥,［74RV能通過NSP1蛋白抑制內(nèi)源性IFN的產(chǎn)生［17］，逃避機(jī)體免疫擊。IFN-affi限制RV感染過程中起重要作用，體內(nèi)IFN-CCT K平高的患兒臨床癥狀消失相對(duì)較快［75］。及時(shí)給予外源性IFN,有助于抑制病毒復(fù)制,減輕癥狀,限制RV引起的腸道及全身感染［76］。對(duì)于諾如病毒引起的兒童秋冬腹瀉及全身性感染，IFN-c（也有類似的抑制病毒的作用［77,78］。IFN進(jìn)行抗病毒治療,有利于減輕癥狀，縮短病程，減少并發(fā)癥的發(fā)生［79,80,81］。一項(xiàng)多中IFN-cdbRV腹瀉患兒的發(fā)熱及腹瀉時(shí)間，縮短病程，提高治愈率和病毒轉(zhuǎn)陰率［7］重型腹瀉患兒，IFN-cClb也可緩解臨床癥狀，縮短排毒時(shí)間，降低感染周圍人群的風(fēng)險(xiǎn)，并有助于肝功能恢復(fù)［80,81］。IFN-cdb治療病毒性腸炎，肌肉注射：1pg/（kg?次）1次z/d,3~5d（A級(jí)）。病毒性腦炎時(shí)可危及生命或發(fā)生后遺癥。引起病毒性?100多種，常見的有［82］。IFN-a1b有助于縮短熱程，促進(jìn)頭減少住院天數(shù)［61,83,84,85］，但病毒性腦炎繼發(fā)性癲拓:患兒應(yīng)禁用。IFN-a1b治療病毒性腦炎,肌肉注射:1）z

1次/d,療程3 5d（B級(jí)）。傳染性單核細(xì)胞増多癥（IM）小兒IMEBV典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱和淋巴結(jié)及肝脾大，輕者可自愈,嚴(yán)重者可因并發(fā)癥而死亡［86］。EBVLF2IRF7作用，降低體內(nèi)IFN-涵表達(dá)，削弱兒童的抗病毒免疫反應(yīng)［18,86］。IFN-a1bIM患兒的熱程，緩解肝脾和淋巴結(jié)大，促進(jìn)咽峽［87IFN-cdbIM［88］。推薦方案IFN-cdb注射液治療IM,肌肉注射：1 2pg/（kg?次）J次/d,5~7d（B級(jí)）;霧化吸入:2~4pg/（kg?次）,2/^/d,5~7d（C級(jí)）。麻疹和水痘麻疹和水痘均是傳染性極強(qiáng)的兒童出疹性疾病，分別由麻疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）引起。麻疹患兒免疫力低下，常并發(fā)肺炎、喉炎、心肌炎、腦炎等，是引起麻疹死亡的主要原因［73］。感染、腦炎、肺炎等［73］。早期控制病情，及時(shí)控制并發(fā)癥，對(duì)減少傳播及提高治愈率非常重要。在對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上,IFN-a1b可顯著縮短發(fā)熱時(shí)間,促進(jìn)皮疹愈合，減少并發(fā)癥［89,90］。推薦方案IFN-a1b治療麻疹和水痘，肌肉