藥物合成設(shè)計(jì)逆合成法

藥物合成設(shè)計(jì)逆合成法第1頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

9.1引言

20世紀(jì)60年代后期，以E.J.Corey為代表的合成化學(xué)家推出了逆合成（retrosynthesis）的概念。他從設(shè)計(jì)方法學(xué)的角度將有機(jī)合成涉及的所謂“建筑藝術(shù)”與邏輯推理很好地結(jié)合起來，同時(shí)吸收了計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)的思維方法，形成了自成體系、有一定規(guī)律可循的有機(jī)合成方法學(xué)，是對(duì)化學(xué)的又一巨大貢獻(xiàn)。Corey的有機(jī)合成設(shè)計(jì)原理提供了一種規(guī)范和系統(tǒng)化的有機(jī)合成實(shí)踐活動(dòng)，具有相當(dāng)大的影響力，Corey也因此獲得了1990年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。第2頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日E.J.Corey

E.J.Corey和R.B.Woodward是二十世紀(jì)最偉大的兩個(gè)有機(jī)化學(xué)家。復(fù)雜化合物的合成絕對(duì)不是輕松的活，官能團(tuán)的保護(hù)，活化，區(qū)域選擇，立體選擇，都是極其頭痛的活。重復(fù)文獻(xiàn)都能搞得人焦頭爛額。

全合成是有機(jī)化學(xué)整個(gè)學(xué)科的精華所在，一切的工作都是為了制造對(duì)人類有用的，天然無法大量提供的化合物。

E.J.Corey的重要貢獻(xiàn)是合成子分析，新合成反應(yīng)，以及合成重要的天然產(chǎn)物。

1959年31歲的Corey在Illionis大學(xué)得到了教授職位。他的活力和智慧使他成為和R.B.Woodward一樣的全合成大師。并且二十年兩人如同雙星一起照耀著全合成這個(gè)領(lǐng)域的廣闊宇宙。

第3頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日E.J.Corey

他對(duì)于全合成的創(chuàng)新是，逆合成分析和新合成方法。從那時(shí)候到他獲得1990年諾貝爾獎(jiǎng)，他合成了上百種化合物。和同時(shí)代的其他化學(xué)家一起，到1990年人們已經(jīng)征服了一些結(jié)構(gòu)：前列腺素，多醚，生物堿，B-內(nèi)酰胺（重要的抗生素），大環(huán)內(nèi)酯（另外一種重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。

前面提到過E.J.Corey的一大貢獻(xiàn)是逆合成分析。長葉松萜烯(longifolene)的全發(fā)表于1961年，是E.J.Corey的使用這一新的方法的處女作。該物質(zhì)是個(gè)多環(huán)化合物，在雙環(huán)[2,2,1]庚烷骨架上的兩個(gè)非橋頭碳原子又連了一個(gè)環(huán)。合成是從萘骨架#開始的。保護(hù)羰基后wittig反應(yīng)，OsO4氧化,pinacol片吶醇重排后就得到了擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，及生成了那個(gè)雙環(huán)[2,2,1]庚烷骨架外的七員環(huán)。形成骨架的一步是分子內(nèi)麥克爾加成。

據(jù)說?？舅氐亩拘源蠹s可以排名前十。無論其結(jié)構(gòu)測(cè)定還是全合成都是極大的挑戰(zhàn)，因?yàn)樗?4個(gè)手性中心，一百多個(gè)碳，幾十個(gè)官能團(tuán)。合成并非從基本原料開始,就是說不是我們出題老師經(jīng)常給的4個(gè)碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已經(jīng)帶有了。思想仍然是先合成片斷，然后用恰當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)接----這么多碳和手性中心的玩意誰敢慢慢接上來。

很多碳碳鍵都是用wittig反應(yīng)然后氫化得到的。還有一些鉑系元素的催化反應(yīng)。第4頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日E.J.Corey

漂亮，簡單的解決復(fù)雜化合物的能力恐怕是別人難以企及的。解決困難越是輕描淡寫越是需要實(shí)力。如同當(dāng)年公瑾談笑間檣櫓灰飛煙滅是何等的瀟灑。而平淡的文字比起聲嘶力竭的大喊，有時(shí)候感情更深沉，比如金老先生在《倚天屠龍記》結(jié)尾的一句“只因?yàn)槲夷菚r(shí)候還不明白”藏著多少傷心的故事。

銀杏毒素B，顧名思義是從銀杏樹上提取出來的，是一個(gè)很讓人頭暈的家伙。特點(diǎn)在于看上去小，緊湊而非常奇特的碳骨架上高度官能團(tuán)化，還有自然界很少出現(xiàn)的叔，11個(gè)手性中心，其中兩個(gè)是季碳，六個(gè)五員環(huán)。這個(gè)家伙上非手性碳沒幾個(gè)，才8個(gè)而已，其中4個(gè)被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能團(tuán)和手性中心太多，無疑是有機(jī)合成的天敵。Corey在1988年解決了其全合成。路線從環(huán)戊酮的和保護(hù)一個(gè)醛基的乙二醛的縮合開始，經(jīng)過幾步得到一個(gè)螺環(huán)化合物（其中用了幾次不常用試劑，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金屬有機(jī)試劑）。雙環(huán)化合物用草酰氯關(guān)環(huán)，構(gòu)造了一個(gè)三環(huán)化合物。然后是一個(gè)[2+2]烯和酮的環(huán)加成得到第四個(gè)環(huán)，過氧酸氧化羰基。幾次官能團(tuán)變換以后用特殊試劑(一個(gè)環(huán)氧化物，但是骨架上有個(gè)氮，沒見過這種玩意）形成第五個(gè)環(huán)，該環(huán)其實(shí)就是用氧搭了個(gè)橋。最后一個(gè)環(huán)是用過氧酸氧化雙鍵得到的環(huán)氧化物開環(huán)生成。

第5頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

9.2逆合成法原理和基本概念9.2.1.逆合成法原理

逆向合成推理示意圖：目標(biāo)分子（靶分子）中間體1中間體n起始原料結(jié)構(gòu)變換反應(yīng)結(jié)構(gòu)變換結(jié)構(gòu)變換反應(yīng)反應(yīng)第6頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

2．原料：市場(chǎng)上易購得的合成靶分子的較簡單的有機(jī)化合物。廣義的原料還可將多步合成中前一反應(yīng)的產(chǎn)物（中間體n）視為后一步合成(中間體n－1)反應(yīng)的原料。

1．靶分子：即目標(biāo)分子（TM），凡所需合成的目標(biāo)分子均稱為靶分子。靶分子或是最終產(chǎn)物，或是合成中的某一中間體。在逆合成分析中，可以將前一步結(jié)構(gòu)變換的中間體視為后一步結(jié)構(gòu)變換的靶分子（變換靶分子）。

3．中間體：合成靶分子所需的前體化合物，亦即市場(chǎng)上難以購得的需自行合成的有機(jī)化合物。

9.2.2.逆合成法基本概念第7頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

4．結(jié)構(gòu)變換：逆合成方向上的結(jié)構(gòu)變化稱為結(jié)構(gòu)變換。為了區(qū)別于用“”表示的正常的合成方向，常用“”表示逆合成分析的結(jié)構(gòu)變換過程。

5.合成元（synthon）與合成等效劑:

合成元——逆合成分析中目標(biāo)分子轉(zhuǎn)化所得的結(jié)構(gòu)單元。合成等效劑——與合成元相對(duì)應(yīng)的具有等同功能的穩(wěn)定化合物。第8頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日表9.1合成元和合成等效劑的幾個(gè)實(shí)例

示例目標(biāo)分子合成元合成等效劑轉(zhuǎn)化的依據(jù)1酮與格氏試劑的反應(yīng)2偶姻反應(yīng)（酮醇縮合）3Diels-Alder反應(yīng)第9頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成元的類型：

（1）a型合成元:具有親電性或能接受電子的合成元——碳正離子合成元

（2）d型合成元:具有親核性或能給出電子的合成元——碳負(fù)離子合成元

（3）r型合成元:自由基合成元

（4）e型合成元:中性分子合成元合成元與合成等效劑是兩個(gè)不同的概念，但二者有互相聯(lián)系。在例3情況下，二者指的是同一種化合物。第10頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日6．結(jié)構(gòu)變換的主要類型改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換不改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換

FGIFGAFGRdisconrearr第11頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換：（1）逆向切斷——切斷化學(xué)鍵的方法,把靶分子骨架拆分為兩個(gè)或兩個(gè)以

（dis)上的合成元，以此來簡化目標(biāo)分子的一種結(jié)構(gòu)變換方法（3）逆向重排——按某一重排反應(yīng)的反方向把目標(biāo)分子拆開或重新

（rearr)組裝，以此來簡化目標(biāo)分子。（2）逆向連接——把目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚舆B接起來，使之形成新

（con)的化學(xué)鍵，獲得便于進(jìn)一步拆分的合成元。第12頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日不改變靶分子碳骨架的結(jié)構(gòu)變換：（1）逆向官能團(tuán)互換（FGI)（2）逆向官能團(tuán)添加（FGA)（2）逆向官能團(tuán)除去（FGR)第13頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的主要目的是：①使目標(biāo)分子變換成一種更易合成的前體化合物或易得的原料；②為作逆向的切斷、連接或重排等逆合成分析，首先須經(jīng)過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化把目標(biāo)分子變換成必要的形式；③添加導(dǎo)向基如活化基、鈍化基、阻斷基和保護(hù)基等，以提高化學(xué)、區(qū)域或立體選擇性?？傊婧铣煞治鼍褪峭ㄟ^以上三種骨架轉(zhuǎn)化和三種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化而實(shí)現(xiàn)的。第14頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日7．逆合成元（ertron）在對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行逆合成轉(zhuǎn)化時(shí)，要求目標(biāo)分子中存在某些必要的結(jié)構(gòu)單元.只有這種結(jié)構(gòu)單元存在時(shí)才能進(jìn)行有效的逆合成轉(zhuǎn)化，逆合成元是逆合成分析中進(jìn)行某一結(jié)構(gòu)變換所必要的結(jié)構(gòu)單元。第15頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

8.合成樹為合成目標(biāo)分子設(shè)計(jì)的多條相互關(guān)聯(lián)或相互獨(dú)立的逆合成路線的平面展示圖，猶如一株倒長的樹，該圖像就稱為合成樹。合成樹的樹根即為目標(biāo)分子（TM)；每一條枝干的末梢即為每一條逆合成路線的起始原料。第16頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

9.3逆合成分析中的結(jié)構(gòu)變換技巧

9.3.1.

優(yōu)先考慮骨架的形成分子骨架的形成是設(shè)計(jì)合成路線的核心，因此在逆合成分析的結(jié)構(gòu)變換中，應(yīng)盡可能優(yōu)先考慮碳碳鍵形成（升級(jí)反應(yīng)）的逆向結(jié)構(gòu)變換，亦即優(yōu)先考慮“dis”。例1：74第17頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日骨架的形成往往離不開官能團(tuán)的協(xié)同作用，因?yàn)樘?碳鍵形成的位置往往就在官能團(tuán)所在的或受官能團(tuán)影響的鄰近部位上。因此，要形成碳-碳鍵，必須考慮在目標(biāo)分子官能團(tuán)附近的適當(dāng)位置上拆卸目標(biāo)分子。9.3.2碳－雜原子鍵先拆連接雜原子（如O、N、S等）的化學(xué)鍵往往是不穩(wěn)定的，而且在合成過程中既容易連接，也容易斷裂，因此在合成復(fù)雜分子時(shí)，將碳雜原子之間的鍵留在最后幾步形成，是比較有利的。這樣做，一方面可以避免早期反應(yīng)對(duì)這個(gè)鍵的侵襲，另一方面又可以選擇溫和的反應(yīng)條件來連接，避免在后期反應(yīng)中，傷害已引入的官能團(tuán)。故優(yōu)先切斷目標(biāo)分子中的碳－雜原子鍵對(duì)合成路線是有利的。例2：第18頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例3：TM3逆合成分析：

第19頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例4：逆合成分析：第20頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例5：逆合成分析：第21頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：匯聚型合成91第22頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日9.3.3優(yōu)先在官能團(tuán)處切斷

官能團(tuán)是分子中最活躍的部位，也是鍵容易連接的地方。在逆合成分析中，應(yīng)優(yōu)先考慮官能團(tuán)處的切斷。合成：例6：逆合成分析：第23頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例7：逆合成分析：第24頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日9.3.4添加輔助官能團(tuán)后再切斷有些化合物直接拿來切斷比較困難，此時(shí)如果在某一部位添加某種官能團(tuán)，問題就會(huì)得到解決。但在添加輔助官能團(tuán)時(shí)應(yīng)確認(rèn)它又是易被除去的，否則不能添加。脂

例8：逆合成分析：合成：第25頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例9：逆合成分析：第26頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例10：逆合成分析：第27頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

合成：例11：逆合成分析：第28頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例12：逆合成分析：第29頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

9.3.5鏈分支處優(yōu)先拆開目標(biāo)分子中支化度較高的部位，常常是由一些碳－碳成鍵反應(yīng)造成的。優(yōu)先拆開目標(biāo)分子中支化度較高部位的碳鏈，有助于快速簡捷地簡化目標(biāo)分子。例13：逆合成分析：在a和b處拆開，均最靠近官能團(tuán)，但a處最靠近支化度較高的部位，故選擇a處拆開。第30頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日TM13合成：第31頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例14：逆合成分析：第32頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

合成：

9.3.6分子對(duì)稱性的利用有些目標(biāo)分子包含或隱含著對(duì)稱結(jié)構(gòu)，恰當(dāng)?shù)乩眠@種結(jié)構(gòu)上的對(duì)稱性可以使合成路線大為簡化。例15：逆合成分析：第33頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例16：逆合成分析：此分子表面上并無對(duì)稱性，但是經(jīng)適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)變換或回推就可以找到分子的對(duì)稱性，即目標(biāo)分子存在潛在的分子對(duì)稱性。79第34頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例17：逆合成分析：武茲反應(yīng)第35頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日9.4幾種重要化合物的合成路線設(shè)計(jì)9.4.1單官能團(tuán)化合物

將目標(biāo)分子通過結(jié)構(gòu)變換的逆合成分析，變換為結(jié)構(gòu)較為簡單的合成前體，必須將目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)?shù)牟痖_——分子的拆開，也就是將目標(biāo)分子中的某些化學(xué)鍵進(jìn)行切斷。根據(jù)拆開的化學(xué)鍵的相對(duì)位置，單官能團(tuán)化合物的切斷可分為：α-切斷、β-切斷和γ–切斷等數(shù)種方式：第36頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例18：逆合成分析：

9.4.1.1醇的合成路線設(shè)計(jì)合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏試劑和羰基化合物的反應(yīng)，但切斷的方式要視目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)而定。第37頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

合成：例19：逆合成分析：第38頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

合成：例20：逆合成分析：TM20第39頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

合成：例21：逆合成分析：第40頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日9.4.1.2胺的切斷及合成路線設(shè)計(jì)合成胺最常用的方法是用鹵代烴與氨作用，但這一反應(yīng)最大的缺點(diǎn)是產(chǎn)物為混合物，不利于高產(chǎn)率的有機(jī)合成要求。所以，通常用還原腈、硝基化合物來制備伯胺，用伯胺與酰鹵、醛或酮反應(yīng)然后再還原制備仲胺和叔胺。合成：例22：逆合成分析：第41頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例23：逆合成分析：第42頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例24：逆合成分析：在a方案中，要保證格氏試劑對(duì)α，β-不飽和酮的1,4-加成，需用亞銅鹽催化；在b方案中巧妙利用了α，β-不飽和酮在還原氨化反應(yīng)中酮基的氨化與烯鍵催化氫化的同步性，使合成路線大為簡化。第43頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

9.4.1.3羧酸的合成羧酸也是一類重要的有機(jī)物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制備。羧酸的合成除了先回推到醇再切斷的路線外，還有兩種方法可利用：一種是利用格氏試劑與二氧化碳反應(yīng)制備羧酸，另一種是利用丙二酸二乙酯與鹵代烴反應(yīng)制備羧酸。例25：逆合成分析：第44頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日TM.25合成：9.4.2雙官能團(tuán)化合物

根據(jù)兩個(gè)官能團(tuán)的相對(duì)位置，雙官能團(tuán)化合物主要包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-二官能團(tuán)等化合物。

第45頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日合成：例26：逆合成分析：9.4.2.11,2-二官能團(tuán)化合物1．1,2-二醇

1,2-二醇類化合物通常用烯烴氧化來制備，故切斷時(shí)1,2-二醇先回推到烯烴再進(jìn)行切斷。如果是對(duì)稱的1,2-二醇，則利用兩分子酮的還原偶合直接制得，偶合劑是Mg-Hg-TiCl4。第46頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

2.α-羥基酮α-羥基酮是利用醛、酮與炔鈉的親核加成反應(yīng)，然后在叁鍵上催化水合制得。所以α-羥基酮的切斷方式如下：例27：逆合成分析：合成：第47頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

3.α-羥基酸

α-羥基酸一般可利用醛、酮與氫氰酸的親核加成產(chǎn)物的水解獲得的。其逆合成思路為：例28：逆合成分析：合成：第48頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例29：逆合成分析：合成：第49頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

9.4.2.21,3-二官能團(tuán)化合物1．β-羥基羰基化合物和α,β-不飽和羰基化合物β-羥基羰基化合物屬于一種1,3-二官能團(tuán)化合物，由于它很易脫水生成α,β-不飽和羰基化合物,所以在此將二者的合成放在一起討論。β-羥基羰基化合物是醇醛（酮）縮合反應(yīng)的產(chǎn)物，所以切斷β-羥基羰基化合物的依據(jù)是醇醛（酮）縮合反應(yīng)。例30：逆合成分析：合成：第50頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例31：逆合成分析：合成：第51頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日此外，β-羥基羰基化合物還可以利用Knoevenagel反應(yīng)、Reformatsky反應(yīng)、Perkin反應(yīng)、Claisen-Schmidt反應(yīng)、Doebner反應(yīng)、Cope反應(yīng)等（詳見第2、5章）來合成。這些反應(yīng)同時(shí)也是α,β-不飽和羰基化合物的切斷依據(jù)。合成α,β-不飽和羰基化合物的反應(yīng)歸納如下：那么，α,β-不飽和羰基化合物的的切斷就可歸納為：第52頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

例32：逆合成分析：合成：第53頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例33：逆合成分析：合成：第54頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

2．1,3-二羰基化合物Claisen縮合反應(yīng)是切斷1,3-二羰基化合物的依據(jù)。Claisen縮合反應(yīng)包括Claisen酯縮合、酮酯縮合、腈酯縮合等，這些縮合分別得到結(jié)構(gòu)式略有差異的化合物，但最終都能生成1,3-二羰基化合物，因此目標(biāo)化合物可切斷為酰基化合物和α-氫試劑兩種合成等效劑：?；噭┯校禾峁│?氫的試劑有醛、酮、酯、腈。第55頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例34：逆合成分析：合成：第56頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例35：逆合成分析：合成：第57頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例36：逆合成分析：合成：第58頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例37：逆合成分析：合成：第59頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例38：逆合成分析：合成：第60頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

9.4.2.31,5-二羰基化合物Micheal加成反應(yīng)是合成1,5-二羰基化合物的重要反應(yīng)。它是活潑亞甲基化合物（CH2XY）與α,β-不飽和羰基化合物在堿性催化劑作用下的1,4-親核加成反應(yīng)。其中活潑亞甲基化合物是Micheal加成的給予體，包括丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。α,β-不飽和羰基化合物是Micheal加成的受體，包括α,β-不飽和醛、酮、酰胺、腈和硝基化合物等。因此1,5-二羰基化合物的切斷方式如下：

第61頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例39：逆合成分析：合成：第62頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例40：逆合成分析：合成：a法：B法：第63頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例41：逆合成分析：合成：第64頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日9.4.2.41,4-二官能團(tuán)化合物

1,4-二官能團(tuán)化合物包括γ-羥基羰基化合物、1,4-二羰基化合物等。下面舉例說明此類化合物的逆合成方法。1．1,4-二羰基化合物切斷后得到A、B兩個(gè)合成元，A屬于正常的親核性合成元，它的合成等效劑是含α-氫的醛或酮，而B卻是一個(gè)不合邏輯的反常的親電合成元。然而，這種反常的合成元確能找到相應(yīng)的合成等效劑——α-鹵代羰基化合物（α-鹵代酮、酸、酯），因?yàn)樵邴u原子和羰基的共同作用下α-碳帶了部分正電荷，使之成為好的親電試劑。然而必須指出，α-鹵代酮（酸、酯）的α-氫的酸性也較大，因而它也是好的親核試劑。因此在1,4-二羰基化合物的合成時(shí)，使用活潑性比α-鹵代酮（酸、酯）更大的親核試劑來控制反應(yīng)的取向是至關(guān)重要的。第65頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例42：逆合成分析：合成：第66頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例43：逆合成分析：合成：第67頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

2．γ-羥基羰基化合物

例44：逆合成分析：合成：第68頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日

9.4.2.51,6－二羰基化合物1,6-二羰基化合物可以由環(huán)己烯及其衍生物氧化制備，而環(huán)己烯及其衍生物又是Diels-Alder反應(yīng)的產(chǎn)物，很容易獲得。因此，1,6-二羰基化合物的切斷策略是重接法。例如：此外，Micheal加成反應(yīng)、Baeyer-Villger反應(yīng)也是1,6-二羰基化合物的合成依據(jù)。例45：逆合成分析：合成：第69頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日例45：逆合成分析：合成：第70頁，共95頁，2023年，2月20日，星期日綜合練習(xí)例1.少于3C的原