藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座專家講座

第二章藥品代謝動力學(xué)Pharmacokinetics4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第1頁內(nèi)容提要第一節(jié)藥品分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

濾過簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)藥品體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型

第四節(jié)藥品消除動力學(xué)

一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)第五節(jié)體內(nèi)藥品藥量-時間關(guān)系

一次給藥藥-時曲線下面積

屢次給藥穩(wěn)態(tài)血漿濃度

第六節(jié)藥品代謝動力學(xué)主要參數(shù)

半衰期去除率表觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥品劑量設(shè)計(jì)和優(yōu)化

維持量負(fù)荷量4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第2頁教學(xué)基本要求掌握：膜兩側(cè)pH對藥品跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)影響及其相關(guān)運(yùn)算；掌握首過消除、生物利用度、表觀分布容積藥理學(xué)意義和計(jì)算公式；掌握肝藥酶特征、肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑及其對藥品作用影響；掌握腎小管重吸收和肝腸循環(huán)藥理學(xué)意義及二者對藥品作用影響；掌握藥品消除及消除速率基本概念，熟悉經(jīng)典量效曲線、房室模型、屢次定時定量重復(fù)給藥動力學(xué)及其計(jì)算；掌握藥品消除速率常數(shù)（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、穩(wěn)態(tài)血濃(Css)等藥理學(xué)意義及其表示公式。熟悉：藥品吸收、分布概念及其影響原因；熟悉一級動力學(xué)消除及零級動力學(xué)消除和應(yīng)用。了解：藥品跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要形式和特點(diǎn)；了解藥品體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（代謝）概念及主要方式；了解藥品排泄概念和排泄主要路徑。4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第3頁Definition體內(nèi)藥品濃度隨時間改變動力學(xué)規(guī)律藥品體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第4頁DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第5頁第一節(jié)第二章DrugTransport藥品分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第6頁一、藥品經(jīng)過細(xì)胞膜方式簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散濾過4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第7頁簡單擴(kuò)散濾過載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第8頁1．簡單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜類脂相而經(jīng)過特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥品解離度(pKa)相關(guān)4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第9頁酸性藥

(Acidicdrug):HAH++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）

分子型極性低，親脂，可經(jīng)過膜；離子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第10頁Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥：堿性藥：pH和pKa決定藥品分子解離多少pKa-pH4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第11頁A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量1014/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第12頁某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何方法加速腦內(nèi)藥品排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第13頁腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能經(jīng)過，分子量>100者即不能經(jīng)過水溶性小分子藥品經(jīng)過細(xì)胞膜水通道，受流體靜壓或滲透壓影響。2.濾過（Filtration）4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第14頁毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中溶質(zhì)均能經(jīng)過4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第15頁3．主動轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)

逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第16頁4．易化擴(kuò)散

(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特異性載體Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead順濃度梯度，不耗能4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第17頁藥品體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二節(jié)4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第18頁從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥品解離影響小主要在小腸1．吸收(Absorption)4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第19頁胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5-l.0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.07Fick擴(kuò)散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第20頁首過消除(Firstpasseliminaiton)

代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥品經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥品經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥品4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第21頁（2）肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被動擴(kuò)散＋過濾吸收快而全4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第22頁（3）呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥品（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收快速。因?yàn)椋悍闻荼砻娣e100-200m2血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)（4）經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥品可經(jīng)過皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第23頁藥品從血循抵達(dá)作用、儲存、代謝、排泄等部位2．分布(Distribution)FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第24頁脂溶度局部pH和藥品離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合Factorsmodulatingdrugdistribution4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第25頁血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)ReversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“l(fā)ongerhalf-life”4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第26頁DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction. Effective

TOXIC+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第27頁血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞組成4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第28頁胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。藥品經(jīng)過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是簡單擴(kuò)散。大多數(shù)藥品均能進(jìn)入胎兒。胎盤屏障（Placentalbarrier）4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第29頁3.代謝（生物轉(zhuǎn)化)

Metabolism,Biotransformation代謝部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第30頁P(yáng)haseI藥品結(jié)合藥品無活性活性或藥品親脂親水排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥品或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第31頁藥品氧化代謝(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

細(xì)胞色素P450單氧化酶系4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第32頁藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等

本身耐受性(引發(fā)耐藥)交叉耐受性(同一藥品代謝酶底物)藥酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普羅地芬等競爭代謝路徑而造成藥品代謝酶被抑制。 藥品代謝酶活性可被誘導(dǎo)或抑制無誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度（μg/g組織）時間（小時）大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日4日4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第33頁排泄路徑：腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等4.排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min藥品經(jīng)腎臟排泄方式4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第34頁LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第35頁體內(nèi)藥品藥量-時間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration第二章第三節(jié)4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第36頁一、單次給藥0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第37頁hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后最高濃度此時吸收和消除達(dá)平衡曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL反應(yīng)藥品體內(nèi)總量達(dá)峰時間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度時間,多為2（1-3）hrs4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第38頁二、屢次給藥Constantrepeatedadministrationofdrugs

穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

屢次給藥意在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)有效濃度范圍:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第39頁藥品在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時程87.5%94%97%4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第40頁藥品消除動力學(xué)EliminationKinetics第二章第四節(jié)4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第41頁

體內(nèi)藥品濃度因不停消除而隨時間不停改變一級消除動力學(xué)

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)血漿藥品濃度時間零級一級零級一級4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第42頁低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級

混合速率動力學(xué)4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第43頁藥品代謝動力學(xué)主要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第五節(jié)4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第44頁血漿藥品濃度消除二分之一所需時間一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零級消除動力學(xué):t1/2=0.5C0/k一級消除動力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時間（h）時間（h）血漿藥品濃度血漿藥品濃度單位時間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時間消除藥量不變半衰期隨濃度而變4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第45頁單位時間內(nèi)機(jī)體去除藥品速率。單位時間內(nèi)多少容積血漿中藥品被去除，反應(yīng)肝腎功效單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它計(jì)算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL

）4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第46頁體內(nèi)藥品總量和血漿藥品濃度之比

Vd＝D／C三、表觀分布容積（Volumeofdistribution）構(gòu)想藥品均勻分布于各種組織與體液，且濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥品分布所需容積。數(shù)學(xué)概念，并不代表詳細(xì)生理空間。給藥劑量或體內(nèi)藥品總量與血藥品濃度百分比常數(shù)4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第47頁DrugVolume(L/70kg)阿平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿3L細(xì)胞間液12L細(xì)胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥品Vd關(guān)系A(chǔ)cidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs堿性藥品因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分慣用藥品Vd總體液：42L4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第48頁

推測藥品在體內(nèi)分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包含心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算用藥劑量：Vd=D/CVd臨床應(yīng)用意義4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第49頁

藥品抵達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)相對量和速度2.吸收速度：比較

Tmax

絕對生物利用度：F=100%AUC血管外AUC靜注

不一樣制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%四、生物利用度（Bioavailability

）1.吸收相對量

相對生物利用度：4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第50頁同一受試人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制藥企業(yè)產(chǎn)品B制藥企業(yè)生產(chǎn)兩批產(chǎn)品4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第51頁藥品劑量設(shè)計(jì)和優(yōu)化DosagedesignandOptimization第二章第六節(jié)4/23/2023藥理學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第52頁一、靶濃度（targetconcentration）安全有效平均穩(wěn)態(tài)血漿藥品濃度（Css）依據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量和制訂給藥方案，藥后還應(yīng)及時監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整劑量，以一直準(zhǔn)確地維持在靶