科內講座皰疹后疼痛

科內講座皰疹后疼痛第1頁/共49頁2varicellazostervirus(VZV)第2頁/共49頁3PrimaryVZVinfection,whichusuallyoccursinchildren,resultsinchickenpox(varicella),afterwhichthevirusbecomeslatentinganglionicneuronsalongtheentireneuraxis.Yearslater,ascell-mediatedimmunitytoVZVdeclineswithageorfromimmunosuppression(suchasinorgan-transplantrecipientsorpatientswithcancerorAIDS),VZVcanreactivatetocausezoster(shingles).Zosterisoftenfollowedbychronicpain第3頁/共49頁4第4頁/共49頁5第5頁/共49頁6第6頁/共49頁7第7頁/共49頁8第8頁/共49頁9第9頁/共49頁10第10頁/共49頁11帶狀皰疹后神經痛臨床表現：沿神經走行的疼痛，在皰疹結痂或愈合后發(fā)生占9%-14%（60歲中50%，70歲中75%）女性多見多見于三叉神經的眼支和胸部持續(xù)燒灼痛或穿刺痛第11頁/共49頁12分期：急性期（即帶狀皰疹性疼痛，HP)與帶狀皰疹后疼痛（PHN)是根據疼痛持續(xù)時間長短來劃分的。分為三個時期：急性期HZ：指出疹最初30天內的疼痛；慢性期PHN：指急性期后持續(xù)疼痛超過三個月者；亞急性期:介于兩者之間的為亞急性期。

第12頁/共49頁13帶狀皰疹性神經痛伴皰疹出現特點:燒灼樣痛劇痛電擊痛難以忍受癢

疼痛可在皮疹前,多與皮疹同時出現第13頁/共49頁14皰疹后神經痛（PHN)皮疹消失后3月仍有痛臨床定義多變，1-6月區(qū)域位于急性期痛的區(qū)域持續(xù)時間多變老年人群多皰疹后10-15%第14頁/共49頁DN4問卷:醫(yī)生他評量表4個問題，共10個選項；每個選項回答“是”則記1分；≥4分時考慮診斷為NeP（敏感性82.9%，特異性89.9%）BouhassiraD,etal.Pain,2005;114:29-36.燒灼痛 痛性發(fā)冷電擊樣 蟻走針刺麻木癢觸覺減退針刺覺減退觸覺感痛

第15頁/共49頁是否1.Didthepainfeellikepinsandneedles？您是否有被針刺般疼痛？+102.Didthepainfeelhot/burning?您出現的疼痛是否如灼燒或如火燒般？+103.Didthepainfeelnumb?您出現的疼痛是否有麻刺感？+104.Didthepainfeellikeelectricalshocks?您出現的疼痛是否感覺如觸電一樣？+105.Isthepainmadeworsewiththetouchofclothingorbedsheets?您的疼痛是否會因觸碰衣服或床單而加??？+106.Isthepainlimitedtoyourjoints?您的疼痛是否只出現于關節(jié)部位？-10

總分:最低分=-1最高分=5分數越高，患神經病理性疼痛可能性就越大評分6個問題IDPain：患者自評量表PortenoyR.CurrMedResOpin2006;22:1555-1565結果分析總分-1012345分析基本排除神經病理性疼痛不完全排除神經病理性疼痛考慮患神經病理性疼痛高度考慮患神經病理性疼痛第16頁/共49頁發(fā)病機制---痛覺傳導/調節(jié)通路AdaptedfromGottschalkA,SmithDS.AmFamPhysician.2001;63:1979-84.脊髓背角外周感受器脊髓丘腦束外周神經外傷下行調節(jié)上行傳入

疼痛痛覺受上行和下行通路的調節(jié)：上行通路：疼痛從外周神經經脊髓背角傳入大腦，感覺疼痛；下行通路：來自于大腦的下行傳遞可以抑制上行疼痛。神經遞質如NE、5-HT等對外周傳來的上行疼痛的減弱作用即下行抑制作用非常重要第17頁/共49頁神經病理性疼痛中a-2-d

和鈣離子的關聯神經損傷損傷導致VGCC增多

VGCC被傳送到背角的神經末梢VGCC數量增加鈣離子內流增加神經興奮性增加

疼痛敏感性增加（釋放大量致痛物質）BaueretalPosterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008第18頁/共49頁19HowtotreatPHN研究 N 藥物 療效 安慰劑療效Watson1982 24 阿米替林 67% 5%Max1982 24 阿米替林 47% 8%Kumar1990 19 去郁敏 63% 11%Watson199232 阿米替林 44% 馬普替林18%Watson198515 阿米替林 60% SSRI7%NNT=2.8第19頁/共49頁神經病理性疼痛各種藥物的NNT（numberneededtotreat）藥物試驗數目、類型中樞性疼痛周圍性疼痛痛性多神經病皰疹后神經痛周圍神經損傷三叉神經痛HIV神經病復合的神經病理性疼痛三環(huán)類抗抑郁藥16交叉/4平行4.0(2.6-8.5)2.3(2.1-2.7)2.1(1.9-2.6)2.8(2.2-3.8)2.5(1.4-11)NDNSNASNRI2交叉/3平行ND5.1(3.9-7.4)5.1(3.9-7.4)NDNANDNDND加巴噴丁/普加巴林4交叉/13平行NA4.0(3.6-5.4)3.9(3.3-4.7)4.6(4.3-5.4)NANDND8.0(5.9-32)阿片類鎮(zhèn)痛藥6交叉/2平行ND2.7(2.1-3.6)2.6(1.7-6.0)2.6(2.0-3.8)3.0(1.5-74)NDND2.1(1.5-3.3)曲馬多1交叉/2平行ND3.9(2.7-6.7)3.5(2.4-6.4)4.8(2.6-27)NDNDNDNDNMDA拮抗劑5交叉/2平行ND5.5(3.4-14)2.9(1.8-6.6)NSNSNDNDNS利多卡因局部用藥4交叉ND4.4(2.5-17)NDNANDNDNA4.4(2.5-17)大麻素2交叉/2平行6.0(3.0-718)NDNDNDNDNDNDNS辣椒素11平行ND6.7(4.6-12)11(5.5-317)3.2(2.2-5.9)6.5(3.4-69)NDNANAND=nostudiesdone;NA=dichotomizeddatanotavailable;NS=relativerisknotsignificantAnEvidence-BasedAlgorithmfortheTreatmentofNeuropathicPain.MedGenMed.2007May15;9(2):36.第20頁/共49頁各類藥物的療效和安全性比較110個隨機安慰劑對照雙盲試驗薈萃分析：5個陽性對照試驗，59個交叉設計試驗，51個平行設計試驗。根據NNT和NNH比較各類藥物的療效和安全性。AnEvidence-BasedAlgorithmfortheTreatmentofNeuropathicPain.MedGenMed.2007May15;9(2):36.第21頁/共49頁各類藥物的療效和安全性比較抗抑郁藥26個試驗：（三環(huán)類：阿米替林；SSRI：氟西汀，度洛西汀；SNRI：文拉法辛；DNRI：丁氨苯丙酮）三環(huán)類-有效：中樞卒中后疼痛、PHN、糖尿病及非糖尿病性多發(fā)神經病、乳房切除后疼痛綜合征；無效：脊髓損傷、幻肢痛、HIV神經病NNT：三環(huán)類2.1-3.1；SNRI5.1；SSRI7NNH：三環(huán)類14.7；SNRI16抗癲癇藥41個試驗：加巴噴丁NNT5.1NNH26.1；普瑞巴林（糖尿病周圍神經病PDN、PHN）NNT3.7NNH7.4；托吡酯（PDN）3個試驗無效（原因：安慰劑的高反應），1個NNT7.4，NNH6.3加巴噴丁NNT5.1，說明療效確切。NNH很高，達26.1，說明安全性很好。AnEvidence-BasedAlgorithmfortheTreatmentofNeuropathicPain.MedGenMed.2007May15;9(2):36.第22頁/共49頁（續(xù)前頁）阿片類鎮(zhèn)痛藥11個試驗：嗎啡（PHN、PDN、幻肢痛，NNT2.5）羥考酮（PHD、PND，NNT2.6）兩者的NNH17.1曲馬多（痛性多神經病、PHN，NNT3.9，NNH9）NMDA拮抗劑7個試驗：美沙芬（PDN有效，NNT2.5，PHN無效，NNH8.8）美金剛（PDN、PHN、幻肢痛均無效）利魯唑其它：大麻素4個試驗（多發(fā)性硬化、臂叢損傷、慢性神經病NNT3.2）辣椒素11個試驗（PHN有效NNT3.2，PDN療效不確定）利多卡因膠或貼4個試驗AnEvidence-BasedAlgorithmfortheTreatmentofNeuropathicPain.MedGenMed.2007May15;9(2):36.第23頁/共49頁24HowtotreatPHNPracticeParameter:TreatmentofPostherpeticNeuralgia

AnEvidenceBasedReportoftheQSSoftheAmericanAcademyofNeurologyRichardM.Dubinsky,MD;HaidarKabbani,MD;ZiadEl-Chami,MD;ChristineBoutwell,MD;andHassimAli,M.D.

PublishedinNeurology2004;63:959-965

第24頁/共49頁25HowtotreatPHN以下為首選治療(LevelA,ClassIandII):加巴噴丁TCAPregabalin阿片類5%利多卡因貼劑第25頁/共49頁26HowtotreatPHN加巴噴丁和TCA/pregabalin有效,是一線用藥阿片類二線用藥其他證據少或無效第26頁/共49頁歐洲神經病協(xié)會聯盟2010年神經病理性疼痛治療藥物推薦疾病類型一線推薦二線推薦糖尿病痛性神經病度羅西汀、文拉發(fā)辛、加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥阿片類藥物、曲馬多帶狀皰疹后神經痛加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥、利多卡因辣椒素、阿片類藥物經典三叉神經痛卡馬西平、奧卡西平手術中樞性疼痛加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥大麻素、拉莫三嗪、阿片類藥物、曲馬多第27頁/共49頁第28頁/共49頁第29頁/共49頁30神經病理性疼痛診治專家共識，中華內科雜志,,2009,48:526?528.第30頁/共49頁VGCC被傳送到背角的神經末梢IncreasednumbersofVGCCIncreasedCalciuminfluxIncreasedNeuronalExcitability

INCREASEDPAINSENSITIVITY普瑞巴林和a-2-d

結合，抑制VGCC的傳送XXBaueretalPosterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008神經病理性疼痛中a-2-d和鈣離子的關聯神經損傷損傷導致VGCC增多

第31頁/共49頁*DoesnotaffectCa++influxinnormalneurons過度興奮神經元普瑞巴林調控過度興奮的神經元突觸神經遞質a2-d亞基Ca2+通道突觸突觸突觸神經遞質普瑞巴林Ca2+通道a2-d亞基作用機制：調控過度興奮的神經元第32頁/共49頁調節(jié)興奮性神經遞質的釋放普瑞巴林與2-亞基結合后發(fā)揮作用止痛、抗焦慮、抗驚厥作用調控電壓門控Ca2+通道普瑞巴林與2-亞基結合后發(fā)揮作用第33頁/共49頁普瑞巴林研究疾病類型用法用量結果PHN可靈活劑量：150-600mg/日最早第2天可觀察到疼痛，睡眠、生活質量改善；療效持續(xù)，最長研究可達15個月DPN可靈活劑量：150-450mg/日1周內可觀察到疼痛，睡眠、生活質量改善；療效持續(xù)，最長研究可達15個月三叉神經痛75-600mg/日外周神經痛糖尿病周圍神經痛皰疹后神經痛外傷后神經痛可靈活劑量：150-600mg/日中樞神經痛脊髓損傷后神經痛卒中后神經痛/丘腦痛纖維肌痛300mg/d，450mg/d下腰背痛可靈活劑量：150-600mg/日癌痛第34頁/共49頁普瑞巴林全球適應癥美國歐洲香港中國癲癇部分發(fā)作輔助治療（12歲以上兒童、成人）癲癇部分發(fā)作輔助治療（12歲以上兒童、成人）癲癇部分發(fā)作輔助治療（12歲以上兒童、成人）--纖維肌痛FMS--纖維肌痛FMSIII期研究--廣泛性焦慮GAD廣泛性焦慮GAD--帶狀皰疹后神經痛PHN神經病理性疼痛NeP(中樞、外周)神經病理性疼痛NeP(中樞、外周)PHN糖尿病周圍神經痛DPN申請中第35頁/共49頁普瑞巴林研究疾病類型用法用量結果化療后疼痛75mgbid可有效改善疼痛偏頭痛/頭痛治療與預防125~600mg/日可有效降低頭痛/偏頭痛強度或頻率慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛150-600mg/日可有效改善疼痛癲癇部分發(fā)作150-600mg/日可有效改善癲癇部分發(fā)作GAD150-600mg/日治療第1周即出現焦慮癥狀的緩解線性藥代動力學：療效可預估第36頁/共49頁阿片類藥物嗎啡(成癮性)曲馬多（100～300mg/d，對循環(huán)、呼吸和肝腎功能影響小，不良反應有口干、出汗、惡心、便秘、頭痛和嗜睡等。不宜與單胺氧化酶抑制劑合用。神經病理性疼痛-藥物治療第37頁/共49頁非甾體類抗炎藥（NASIDs）抑制前體酶COX2而阻斷前列腺素的合成對骨骼肌疼痛效果明顯（關節(jié)炎、頭痛）聯合用藥神經病理性疼痛-藥物治療第38頁/共49頁局部治療藥物

辣椒素（使神經末梢釋放神經肽類遞質如P物質耗竭，突觸喪失傳導功能）。局部應用0.075％辣椒素乳劑，1日4次。用藥后可出現一過性灼痛、刺激感和皮膚紅斑，一般8周后可緩解疼痛。神經病理性疼痛-藥物治療第39頁/共49頁局部治療藥物

5％利多卡因貼劑（FDA認證用于PHN）氯胺酮凝膠神經病理性疼痛-藥物治療第40頁/共49頁神經營養(yǎng)藥

維生素Bl、B6、B12等神經妥樂平GM1神經病理性疼痛-藥物治療第41頁/共49頁利用利多卡因或布比卡因等局麻藥物，配合類固醇、維生素注射到神經疼痛的部位對顏面部、頭頸部及上肢的PHN，可選用星狀神經節(jié)阻滯胸腰段的PHN可選擇肋間神經阻滯或同節(jié)段交感神經叢阻滯，但應注意避免損傷周圍重要結構神經病理性疼痛-神經阻滯療法第42頁/共4