TKI治療中的若干問題

TKI使用后CML首選治療地位如何被挑戰(zhàn)？allo-HSCT是唯一有望根治CML的方法；allo-HSCT受限于供者有無、患者年齡、移植相關(guān)死亡；伊馬替尼已使CML10年生存率達85～90%；因此，目前伊馬替尼逐步替代干細胞移植，已成為首選的一線方案；成人慢性期，Ph染色體陽性，BCR-ABL陽性CML首選伊馬替尼400mg，每日1次，已成標準方案?，F(xiàn)在是1頁\一共有47頁\編輯于星期一伊馬替尼治療后如何觀察治療反應(yīng)？應(yīng)定期檢測血液學、細胞與分子遺傳學反應(yīng)；中國CML診斷與治療2013版治療反應(yīng)的評估；時間最佳反應(yīng)次佳反應(yīng)治療失敗3個月達到CHR基礎(chǔ)上至少達到mCyR（Ph+細胞≤65%）或BCR-ABLIS≤10%，達到CHR，但未達到mCyR（Ph+細胞66%～95%）或BCR-ABLIS≥10%，無任何CyR（Ph+細胞>95%）6個月至少達到達到PCyR（Ph+細胞≤35%）或BCR-ABLIS≤10%，達到mCyR，但未達到PCyR（Ph+細胞36%～65%）或BCR-ABLIS＞10%，

未達到mCyR（Ph+細胞>65%）12個月達到CCyR或BCR-ABLIS≤1%，BCR-ABLIS＞1%未達到CCyR（Ph+細胞>0%）任何時間穩(wěn)定或達到MMR喪失MMR，無伊馬替尼耐藥性突變BCR-ABL激酶區(qū)突變喪失CHR或CCyR出現(xiàn)伊馬替尼或其他TKI耐藥性突變，出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上其他克隆性染色體異常注：CHR：完全血液學緩解；mCyR：次要細胞遺傳學反應(yīng)；PCyR：部分細胞遺傳學反應(yīng)；CCyR：完全細胞遺傳學反應(yīng)；MMR：主要分子學反應(yīng)；IS：國際標準化；TKI：酪氨酸激酶抑制劑。（重點看三個月時的反應(yīng)）伊馬替尼治療CML慢性期治療反應(yīng)評價現(xiàn)在是2頁\一共有47頁\編輯于星期一伊馬替尼使用后如何調(diào)整治療方案？最佳治療反應(yīng)

繼續(xù)伊馬替尼次佳治療反應(yīng)

繼續(xù)伊馬替尼或二代TKI（根據(jù)依從性和BCR-

ABL激酶突變分析）治療失?、虼鶷KI或SCT（根據(jù)依從性和BCR-ABL激酶突變分析）不耐受Ⅱ代TKI、SCT或新藥試驗現(xiàn)在是3頁\一共有47頁\編輯于星期一觀察治療反應(yīng)中如何把握幾個時間節(jié)點和頻率？血液學反應(yīng)：每周；分子學反應(yīng)：每3周；細胞遺傳學：每3～6個月；激酶突變分析：失敗時、反應(yīng)欠佳時、喪失已獲得的治療反應(yīng)時；3個月的評價至關(guān)重要，早期分子生物學反應(yīng)（BCR-ABL）水平是治療調(diào)整的依據(jù)；12個月的評價也相當重要，以治療12個月內(nèi)獲得cCyR作為CML治療目標，目前已獲得普遍認可，并在此基礎(chǔ)上爭取盡早獲得更深層的分子學反應(yīng)?，F(xiàn)在是4頁\一共有47頁\編輯于星期一加速期的治療如何選擇主要根據(jù)BCR-ABL激酶突變情況，結(jié)合治療史及基礎(chǔ)疾病；TKI

TKICML-APCML-CP

allo-HSCT(本人傾向于后者）存在三類突變者應(yīng)盡早allo-HSCT；國內(nèi)有學者主張allo-HSCT前不用TKI作“橋接”?，F(xiàn)在是5頁\一共有47頁\編輯于星期一急變期的治療如何選擇？主要依據(jù)BCR-ABL突變，結(jié)合治療史和基礎(chǔ)疾病；TKI或TKI聯(lián)合化療；緩解后盡早allo-HSCT。現(xiàn)在是6頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI治療中，分子學反應(yīng)檢測有何意義？要爭取盡早獲得更深層次的分子學反應(yīng)，如主要分子學反應(yīng)（MMR）甚至完全分子學反應(yīng)(CMR)；前者BCR-ABLIS≤0.1%，后者測不到；獲得更深層次的分子學反應(yīng)可以預(yù)示長期穩(wěn)定地控制疾病；用藥3個月時的BCR-ABLmRNA水平可以有效預(yù)測遠期無病生存和總生存率；有作者根據(jù)3個月時的BCR-ABLmRNA水平是否小于10%將患者分為低危組和高危組，低危組和高危組8年無疾病進展生存率分別為92.8%和57.0%，8年總生存率分別為93.3%和56.9%（Marin等，JClinOncol）。現(xiàn)在是7頁\一共有47頁\編輯于星期一深層分子學反應(yīng)的有關(guān)問題（1）TKI治療后CML-CP中的80%以上可獲得CCyR--長期生存的替代標志；MMR和持久穩(wěn)定的CCyR相關(guān)，而且是獲得CMR的前提；CMR是TKI治療CML“停藥治愈”或“免治療緩解（TFR）”的根本環(huán)節(jié)；因此，獲得比MMR更深的分子學反應(yīng)，即“深層分子學反應(yīng)”尤為重要?，F(xiàn)在是8頁\一共有47頁\編輯于星期一深層分子學反應(yīng)的有關(guān)問題（2）根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)（ELN）；深層分子學反應(yīng)指BCR-ABL水平較標準基線下降≥4log，包括M4、M4.5、M5；M4是指ABL＞10000時，BCR-ABL<0.01%，cDNA中測不到白血?。籑4.5是指ABL＞32000時，BCR-ABL<0.0032%，cDNA中測不到白血??；M5是指ABL＞100000時，BCR-ABL<0.001%，cDNA中測不到白血?。滑F(xiàn)在是9頁\一共有47頁\編輯于星期一深層分子學反應(yīng)的有關(guān)問題（3）獲得深層分子學反應(yīng)的影響因素；深層分子學反應(yīng)隨TKI治療時間延長而增加；高劑量優(yōu)于標準劑量；IM+IFN優(yōu)于單用IM；Ⅱ代TKI（尼羅、達沙、博蘇）優(yōu)于IM；疾病危險度、依從性等亦有影響?，F(xiàn)在是10頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI時代CML治療中如何選擇allo-HSCT？中國人CML發(fā)病年齡偏輕（中位年齡45:65）；allo-HSCT治愈的希望更大；風險+生存獲益+患者意愿。現(xiàn)在是11頁\一共有47頁\編輯于星期一下列情況，應(yīng)考慮allo-HSCT(1)新診斷的兒童和青年CML(2)慢性期如Sokal評分高危，而EBMT移植風險積分≤2，且有HLA相合供者，可選allo-HSCT作為一線治療；(個人理解：Sokal評分與EBMT移植風險積分有部分重疊，如原始細胞、年齡，因此EBMT移植風險積分≤2即可考慮移植。)現(xiàn)在是12頁\一共有47頁\編輯于星期一EBMT移植風險積分移植前因素標準積分受者年齡（歲）>40歲220-40歲1<40歲0疾病分期CMLAP/BC2CMLCP2(CP1除外)1CMLCP10供者無關(guān)1同胞0疾病診斷至移植時間>12個月1<12個月0供/受者性別女/男1其他0注：AP：加速期；BC：急變期；CP：慢性期現(xiàn)在是13頁\一共有47頁\編輯于星期一(3)對于標準伊馬替尼治療失敗的慢性期CML，可根據(jù)患者的年齡和意愿考慮allo-HSCT（即“失敗”者，可將allo-HSCT在二代TKI之前考慮）；(4)伊馬替尼治療中，任何時候出現(xiàn)T315I突變，首選allo-HSCT；(5)對二代TKI治療次佳反應(yīng)、失敗、不耐受的所有患者；(6)加速期或急變期患者：TKI治療至CHR，移植前停藥至少2周不能接受TKI者，亦可用HU等至CHR現(xiàn)在是14頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI在allo-HSCT治療CML中有何意義？（1）慢性期使用TKI對移植效果的影響allo-HSCT治療CML療效改善，除移植手術(shù)改進外，更得益于圍移植期TKI藥物應(yīng)用；CML慢性期應(yīng)用TKI對移植無負面影響；Khowry的研究顯示移植前使用IM對OS、PFS、復(fù)發(fā)和GVHD無影響；Oehler等，移植前使用IM不增加血液學早期不良反應(yīng)；移植前使用TKI能改善預(yù)后移植使用IM與否死亡風險比例0.63:1IM治療失敗的慢性期患者移植療效不差于早慢性期患者（CP1）現(xiàn)在是15頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI在allo-HSCT治療CML中有何意義？（2）CML進展期應(yīng)用TKI能為移植創(chuàng)造更好的時機加速期患者移植前是否應(yīng)用TKI，預(yù)后差異不大；急變期患者移植前使用TKI或結(jié)合化療使疾病達完全緩解或CP2，可以改善移植預(yù)后?，F(xiàn)在是16頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI在allo-HSCT治療CML中有何意義？（3）移植后TKI治療分子學白血病復(fù)發(fā)移植后應(yīng)用TKI的療效與應(yīng)用TKI的時機有關(guān)（細胞遺傳學、血液學復(fù)發(fā)）；預(yù)防性使用：NCCN對于進展期患者，建議移植后TKI應(yīng)用1年（Ph+ALL）；搶先干預(yù)性使用CML細胞遺傳學、血液學復(fù)發(fā)之前NCCN：3個月一次PCR，BCR-ABL陽性（持續(xù)陽性，陰轉(zhuǎn)陽）復(fù)發(fā)后治療CML細胞遺傳學或血液學復(fù)發(fā)之后TKI、TKI+化療、化療+DLI、IM+DLI（10/11CMR）現(xiàn)在是17頁\一共有47頁\編輯于星期一二代TKI能否作為慢性期CML的一線治療？①IM治療中存在耐藥、不耐受、疾病進展等難題二代TKI可克服大部分致IM耐藥的ABL激變區(qū)突變；NCCN、ELN權(quán)威指南的一線治療中二代TKI與IM并列其中?，F(xiàn)在是18頁\一共有47頁\編輯于星期一②支持TKI作為一線治療的證據(jù)ENESTnd試驗：尼洛替尼1年和2年CCyR率、1年和3年MMR率、3年MR4.5率均明顯優(yōu)于IM；Dasision試驗：達沙替尼1年CCyR率、1年和3年MMR率、3年MR4.5率均優(yōu)于IM；二代TKI可更快更高比例獲得CCyR、MMR和更深層分子學反應(yīng)?，F(xiàn)在是19頁\一共有47頁\編輯于星期一③不支持二代TKI作為一線治療的證據(jù)盡管二代TKI可獲得更深、更快的分子學反應(yīng)，但二代TKI的PFS率僅略優(yōu)于伊馬替尼，而總體OS率差異無統(tǒng)計學意義；三年內(nèi)，各組（IM、尼洛、達沙）均有近30%患者更換了治療方法，因此對療效評定有一定影響；另外，各類臨床試驗由相關(guān)公司發(fā)起，可能影響公正性。現(xiàn)在是20頁\一共有47頁\編輯于星期一三種TKI的優(yōu)劣IM其優(yōu)勢在于：確定了更長的OS數(shù)據(jù)；費用相對較低；長期不良反應(yīng)明確，少有較嚴重的長期臟器毒性；

——對于合并癥較多的老年患者、兒童及育齡婦女可能是更好的選擇。（主要副作用：骨髓抑制、骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)疼、水鈉儲留、消化道反應(yīng)）現(xiàn)在是21頁\一共有47頁\編輯于星期一三種TKI的優(yōu)劣二代TKI二代TKI能夠?qū)崿F(xiàn)更高的EMR、MR4.5以及PFS率和更低的KDM率（ABL激酶區(qū)突變）；預(yù)示了更高比例的患者可能實現(xiàn)日后停藥；因此，對于年輕患者NIL和DAS可能是更好的選擇?，F(xiàn)在是22頁\一共有47頁\編輯于星期一影響二代TKI選擇的因素（1）危險度分級對于中高?；颊撸跏贾委煏r即選擇二代TKI也許會達到更高的緩解率、更快的緩解時間、更低的疾病進展可能；但于低危患者，選擇IM作為一線治療可能更合適?，F(xiàn)在是23頁\一共有47頁\編輯于星期一影響二代TKI選擇的因素（2）疾病分期加速期與急變期大多對IM耐藥，選擇二代TKI獲益更多；尼洛替尼急變期效果不佳，急變期建議DAS。現(xiàn)在是24頁\一共有47頁\編輯于星期一影響二代TKI選擇的因素（3）根據(jù)ABL激酶區(qū)突變類型現(xiàn)在是25頁\一共有47頁\編輯于星期一影響二代TKI選擇的因素T315I：普納替尼、高三尖杉酯堿、HSCT及臨床試驗；V299L：普納替尼、尼羅替尼及高三尖杉酯堿；T315A：普納替尼、尼羅替尼、博舒替尼、伊馬替尼及高三尖杉酯堿；F317L/V/I/C：普納替尼、尼羅替尼、博舒替尼及高三尖杉酯堿；Y253H,E255K/V,或F359V/C/I：普納替尼、達沙替尼、博舒替尼及高三尖杉酯堿；任何其他類型突變：普納替尼、達沙替尼、尼羅替尼、博舒替尼、大劑量伊馬替尼及高三尖杉酯堿；現(xiàn)在是26頁\一共有47頁\編輯于星期一影響二代TKI選擇的因素（4）根據(jù)既往病史和藥物因素應(yīng)根據(jù)年齡（幻燈片23～24）、耐受性、既往病史、毒副作用；NIL主要副作用：肝功胰腺異常、血糖血脂升高、外周動脈阻塞；DAS主要副作用：胸腔心包積液、出血風險、高血壓、肺A高壓、肺部疾患?，F(xiàn)在是27頁\一共有47頁\編輯于星期一Jabbour等建議的IM耐藥后選擇二代TKI的流程圖現(xiàn)在是28頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI在Ph+ALL中的應(yīng)用（1）Ph+ALL的TKI使用中，化療方案強弱如何選擇？IM聯(lián)合各種化療方案，CR率>90%，降低了并發(fā)癥和死亡率，功效顯著高于以往單用化療；Chalandon等報道IM+VD和IM+HyperCVAD在成人Ph+ALL的結(jié)果，前者CR率100%，后者為96%；因此，有人認為在保守治療中應(yīng)考慮IM聯(lián)合毒性小的化療方案，使患者更快、更安全的獲得CHR，有更多機會接受allo-HSCT或后續(xù)鞏固治療?，F(xiàn)在是29頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI在Ph+ALL中的應(yīng)用（2）Ph+ALL的誘導(dǎo)治療中如何選擇？Ph+ALL的發(fā)生同時依賴于Src激酶和BCR-ABL激酶的雙活化，而CML主要依賴于BCR-ABL激酶；DAS同時抑制BCR-ABL和Src，并能透過血腦屏障，理論上DAS在Ph+ALL比IM更能獲益；DAS的出血和胸腔積液重，作為一線是否更合適，尚需更多試驗?，F(xiàn)在是30頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI在Ph+ALL中的應(yīng)用（3）傳統(tǒng)的allo-HSCT是否受到挑戰(zhàn)？TKI應(yīng)用前，所有Ph+ALLCR后盡可能實施allo-HSCT，也證實了它的益處；目前認為CR1期全匹配的親緣或無關(guān)供者的allo-HSCT是治療Ph+ALL的金標準，是治愈成人Ph+ALL主要方法；但也有人認為對成人CR1期，HLA配型相合供者以外的allo-HSCT應(yīng)持慎重的態(tài)度（但CR1之外，移植成功的機會也更少）；但對兒童Ph+ALL應(yīng)采用TKI聯(lián)合化療，allo-HSCT的患兒DFS并不占優(yōu)勢?，F(xiàn)在是31頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI時代CML的根治問題（1）TKI停藥，醫(yī)患共同的夢想與傳統(tǒng)化療相比，TKI使CML患者更快出現(xiàn)CHR和CCyR，極大程度提高了CML療效；但不良反應(yīng)、TKI耐藥、經(jīng)濟負擔，使停藥成為夢想；目前的研究結(jié)果顯示，長期服用TKI即使部分患者能夠達到2年以上CMR，停藥后仍有50%～60%患者出現(xiàn)分子學水平復(fù)發(fā)。現(xiàn)在是32頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI時代CML的根治問題?（2）TKI停藥，不能獲得認可Mahon等觀察了100例至少持續(xù)2年獲得CMR的CML患者停藥情況，69例追蹤至少12個月，其中40例在停藥后半年內(nèi)出現(xiàn)分子學復(fù)發(fā)；12個月持續(xù)CMR者僅為41%（LancetOncol，2010，11：1029-1035）；目前國內(nèi)外均不建議CML患者停用TKI，即使二代TKI獲得了穩(wěn)定而持久的CMR；目前TKI治療達不到“根治”，僅“臨床治愈”----超敏PCR測不到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄?，F(xiàn)在是33頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI時代CML的根治問題（3）TKI不能根治的原因CML干細胞功能和免疫表型與正常造血干細胞極為相似；CML干細胞可以不完全依賴BCR-ABL而存活，致使TKI對該類細胞無效，成為CML復(fù)發(fā)的根源?，F(xiàn)在是34頁\一共有47頁\編輯于星期一CML干細胞相關(guān)信號通路的靶向治療JAK-STAT信號通路；PBK-AKT-mTOR信號通路；Hedgehog（Hh）信號通路。現(xiàn)在是35頁\一共有47頁\編輯于星期一CML干細胞的其他靶向治療研究IFN聯(lián)合IM清除CML干細胞；抑制自噬作用；CML干細胞巢的靶向治療；三氧化二砷的作用?，F(xiàn)在是36頁\一共有47頁\編輯于星期一結(jié)語TKI是CML治療史上革命性變化；治療選擇上不要刻板，統(tǒng)籌兼顧，不一定從一而終；隨著對CML干細胞研究的進展，將來不需allo-HSCT根治是完全可能的?，F(xiàn)在是37頁\一共有47頁\編輯于星期一謝謝現(xiàn)在是38頁\一共有47頁\編輯于星期一TKI劑量與療效關(guān)系※伊馬替尼400mg/日與800mg/日相比，高劑量患者12個月時可獲得更高的MMR，但是，EFS和OS無明顯差別；對sokal積分為高危的患者，400mg/日與800mg/日相比無明顯差別?！崃_替尼300mg2次/日與400mg2次/日相比，MMR、CCyR無明顯差別。現(xiàn)在是39頁\一共有47頁\編輯于星期一SOKAL積分與治療反應(yīng)無論何種SOKAL分層，3個月時BCR-ABLIS≤10%發(fā)生率尼洛替尼組明顯更高。現(xiàn)在是40頁\一共有47頁\編輯于星期一StableMR4.5by3monthBCR-ABL1value3個月BCR-ABL水平顯著影響穩(wěn)定深度分子學反應(yīng)MR4.5的獲得100806040200012345678YearsaftercommencingimatinibCumulativeIncidence%n=423MMR，78%>0.1-1.0%，53%>1-10%，26%>10%，9%TKI早期反應(yīng)與藥物更換的問題現(xiàn)在是41頁\一共有47頁\編輯于星期一早期分子學反應(yīng)與最佳患者結(jié)局相關(guān)※早期分子學反應(yīng)（3個月時，BCR-ABLIS≤10%）與以下方面相關(guān)：未來獲得MMR未來獲得更深層分子學反應(yīng)（≤MR4.5），這是可能入選無治療緩解試驗的關(guān)鍵標準EFS，PFS和OS率獲得改善※與伊馬替尼一線治療相比，更多接受二代TKI一線治療的患者在3個月時達到BCR-ABLIS≤10%；※早期缺乏分子學反應(yīng)可能會幫助識別治療過程中早期無反應(yīng)的患者，以便進行早期臨床干預(yù)?，F(xiàn)在是42頁\一共有47頁\編輯于星期一

缺乏前瞻性臨床研究來