原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點專家講座

原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷關(guān)鍵點王震-3-12原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第1頁目錄一.基本概念二.原料藥注冊管理(一）國內(nèi)注冊（二）國際注冊三.原料藥生產(chǎn)管理四.原料藥使用關(guān)鍵點五.原料藥經(jīng)營管理原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第2頁一.基本概念1.原料藥2.制劑3.醫(yī)藥中間體4.起始原料原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第3頁1.原料藥1-1.概念：ActivePharmaceuticalIngredient從天然原料經(jīng)過化學合成，脫氧核糖核酸重組技術(shù)，發(fā)酵，酶反應而提取出來藥品。原料藥只供生產(chǎn)制劑之用，不可直接供醫(yī)用。1-2.英文名稱：ActivePharmaceuticalIngredient(API)，DrugSubstance1-3.分類以下：1-3-1.按起源分類1-3-2、按用途分：無菌原料藥，非無菌原料藥1-4.在國內(nèi)原料藥必須有同意文號+GMP證書,原料藥要接收cGMP管制，即全部藥品制造，加工，包裝，均要嚴格符合cGMP要求。化學合成原料藥無機合成藥原料藥氫氧化鋁、三硅酸鎂有機合成原料藥莫西沙星、依帕司他天然化學原料藥生物化學原料藥右旋糖酐、果糖二磷酸鈉、肝素鈉植物化學原料藥曲可蘆丁原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第4頁2.藥品制劑1-1.概念依據(jù)藥典或藥政管理部門同意標準,以原料藥為原料,為適應治療或預防需要,加一定賦形劑制成含有一定劑型藥劑，稱為藥品制劑.可直接供醫(yī)療用。1-2.制劑類型：符合質(zhì)量標準原料藥----附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）形劑、稀釋劑-----不一樣制劑.

按照中國藥典（年版）二部（21種）片劑注射劑酊劑栓劑膠囊劑軟膏劑

眼用制劑丸劑植入劑糖漿劑氣霧劑膜劑顆粒劑口服溶液劑散劑耳用制劑鼻用制劑洗劑

搽劑凝膠劑貼劑1-3.英文名稱：DrugProduct，

Pharmaceuticalpreparations

Finishedpharmaceutical，F(xiàn)inishedproduct,Finishdosageform原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第5頁

3.醫(yī)藥中間體（

Pharmaceuticalintermediates)：3-1.概念：用于藥品合成工藝過程中一些化工原料或化工產(chǎn)品。

3-2.管理：3-2-1.不需要藥品生產(chǎn)許可證，在普通化工廠即可生產(chǎn)，只要到達一些級別，即可用于藥品合成。3-2-2.藥廠需要GMP認證，而醫(yī)藥中間體為藥品合成原料，非藥品，所以相對來說要求比藥品低，生產(chǎn)廠不需要藥品GMP認證。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第6頁4.起始原料（Thestartingmaterial）4-1.是指一個原料、中間體或原料藥，用來生產(chǎn)另一個原料藥，而且以主要結(jié)構(gòu)片段形式被結(jié)合進原料藥結(jié)構(gòu)中。4-2.特點：特定化學結(jié)構(gòu)和特征。4-3.起源：外購+自制4-4.質(zhì)量：嚴格質(zhì)量標準，制備工藝立案，結(jié)構(gòu)確證原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第7頁二.原料藥注冊管理A.國內(nèi)注冊（一）法律依據(jù)（二）新藥定義和注冊分類（三）注冊類型（四）注冊程序（五）技術(shù)審評（六）申報資料內(nèi)容及格式

（七）現(xiàn)場檢驗(八）注冊檢驗（九）注冊結(jié)論B.國際注冊與認證原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第8頁A.國內(nèi)注冊（一）法律依據(jù)1.《中華人民共和國藥品管理法》（主席令45號）（-02-28公布，年12月1日起實施）2.《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（主席令45號）（-08-15）3.

《藥品注冊管理方法》局令28號）（-07-10公布，年10月1日起實施）(二）指導標準原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第9頁(二）指導標準1.化學原料藥制備研究指導標準2.化學原料藥結(jié)構(gòu)確證研究指導標準3.化學原料藥雜質(zhì)研究指導標準4.化學原料藥殘留溶劑研究指導標準5.化學原料藥質(zhì)量標準建立規(guī)范化規(guī)程指導標準6.化學原料藥質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導標準7.化學原料藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導標準8.已由國家標準化學原料藥研究技術(shù)指導標準9.手性藥品質(zhì)量研究技術(shù)指導標準10.已上市藥品變更研究技術(shù)指導標準11.化學藥品綜述資料撰寫技術(shù)指導標準12.化學品CTD格式申報資料撰寫要求原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第10頁（三）新藥定義和注冊分類1.新藥定義未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品（藥品管理法實施條例）新藥管理范圍化學藥品注冊分類2.化學藥品注冊分類注冊分類內(nèi)容化藥1類未在國內(nèi)外上市銷售藥品

（1）經(jīng)過合成或者半合成方法制得原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者經(jīng)過發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷售多組份藥品制備為較少組份藥品；（5）新復方制劑。

化藥2類改變給藥路徑且還未在國內(nèi)外上市銷售制劑

化藥3類已在國外上市銷售但還未在國內(nèi)上市銷售藥品：

（1）已在國外上市銷售原料藥及其制劑；

（2）已在國外上市銷售復方制劑；

（3）改變給藥路徑并已在國外上市銷售制劑。

化藥4類改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用原料藥及其制劑?；?類改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型，但不改變給藥路徑制劑。化藥6類已經(jīng)有國家藥品標準原料藥或者制劑。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第11頁（四）注冊類型1.概念：藥品注冊，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)藥品注冊申請人申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請審批過程。2、注冊類型：2-1.新藥申請：是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品注冊申請。2-2.仿制藥申請：是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已同意上市已經(jīng)有國家標準藥品注冊申請；2-3.進口藥品申請：是指境外生產(chǎn)藥品在中國境內(nèi)上市銷售注冊申請。2-4.補充申請：是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)同意后，改變、增加或者取消原同意事項或者內(nèi)容注冊申請2-5.再注冊申請：是指藥品同意證實文件使用期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品注冊申請。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第12頁3.注冊管理注冊分類詳細內(nèi)容注冊管理化藥1類未在國內(nèi)外上市銷售藥品

（1）經(jīng)過合成或者半合成方法制得原料藥

（2）天然物質(zhì)中提取或者經(jīng)過發(fā)酵提取新有效單體

（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學異構(gòu)體與制劑同時申報，發(fā)新藥證書，同意文號，完成GMP認證后方可上市或自用

化藥3類已在國外上市銷售但還未在國內(nèi)上市銷售藥品：

（1）已在國外上市銷售原料藥

化藥4類改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用原料藥化藥6類已經(jīng)有國家藥品標準原料藥可獨立申報，也可制劑同時申報，完成GMP認證后方可上市或自用，無新藥證書原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第13頁（五）注冊程序

藥學研究---臨床受理，現(xiàn)場考評---臨床審評（臨床批件）----臨床樣品制備，臨床研究單位選擇，臨床研究，總結(jié)匯報---報生產(chǎn)資料+臨床研究資料----生產(chǎn)受理—生產(chǎn)審評---新藥證書，生產(chǎn)批件受理通知書---許可證增項—CDE---SFDA原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第14頁美國新藥研發(fā)到上市時間概況階段臨床前研究臨床研究申請IND人類臨床研究新藥審批上市后檢察藥品研發(fā)藥理毒理一期二期三期創(chuàng)新藥NDANDA缺點通知、更正及修正匯報四期伎倆試驗室試驗室/動物20-100健康人100-500患者1000-5000患者控制和無數(shù)實際使用患者確定安全性及劑量評價藥效及副作用確證藥效并監(jiān)視長久副作用目標發(fā)覺希望分子安全性及生物機理發(fā)覺長久副作用其它活動-------長久動物安全試驗------治療性IND使用不良反應匯報平均時間5年1.5年30天審查6年60天接受決定1.5年（優(yōu)先）2.5年（普通）2年控制臨床連續(xù)監(jiān)察經(jīng)過率＜1/5000＜20%＜70%＜33%＜27%PhRMA匯報2.5%FDA預計每10人進入臨床藥品最終能有1個被同意進入市場20%發(fā)覺新副作用原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第15頁（六）技術(shù)審評注冊資料+現(xiàn)場考評+注冊檢驗=====技術(shù)審評====同意臨床（補充研究，同意生產(chǎn)）原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第16頁（七）申報資料內(nèi)容及格式A.附件2格式申報資料B.CTD格式C.藥品補充申請注冊事項及申報資料要求D藥品再注冊申報資料項目原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第17頁A.附件2格式申報資料（一）綜述資料1.藥品名稱。2.證實性文件。3.立題目標與依據(jù)。4.對主要研究結(jié)果總結(jié)及評價。5.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文件。6.包裝、標簽設計樣稿。（二）藥學研究資料7.藥學研究資料綜述。8.原料藥生產(chǎn)工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料。9.確證化學結(jié)構(gòu)或者組份試驗資料及文件資料。10.質(zhì)量研究工作試驗資料及文件資料。11.藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。12.樣品檢驗匯報書。13.原料藥、輔料起源及質(zhì)量標準、檢驗匯報書。14.藥品穩(wěn)定性研究試驗資料及文件資料。15.直接接觸藥品包裝材料和容器選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第18頁申報資料項目（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。17.主要藥效學試驗資料及文件資料。18.普通藥理學試驗資料及文件資料。19.急性毒性試驗資料及文件資料。20.長久毒性試驗資料及文件資料。21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文件資料。22.復方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響試驗資料及文件資料。23.致突變試驗資料及文件資料。24.生殖毒性試驗資料及文件資料。25.致癌試驗資料及文件資料。26.依賴性試驗資料及文件資料。27.非臨床藥代動力學試驗資料及文件資料。（四）臨床試驗資料28.國內(nèi)外相關(guān)臨床試驗資料綜述。29.臨床試驗計劃及研究方案。30.臨床研究者手冊。31.知情同意書樣稿、倫理委員會同意件。32.臨床試驗匯報。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第19頁B.

CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）3.2.S

原料藥3.2.S.1

基本信息3.2.S.1.1

藥品名稱3.2.S.1.2

結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3

理化性質(zhì)3.2.S.2

生產(chǎn)信息3.2.S.2.1

生產(chǎn)商3.2.S.2.2

生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3

物料控制3.2.S.2.4

關(guān)鍵步驟和中間體控制3.2.S.2.5

工藝驗證和評價3.2.S.2.6

生產(chǎn)工藝開發(fā)3.2.S.3

特征判定3.2.S.3.1

結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第20頁B.

CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）3.2.S.3.2

雜質(zhì)3.2.S.4

原料藥質(zhì)量控制3.2.S.4.1

質(zhì)量標準3.2.S.4.2

分析方法3.2.S.4.3

分析方法驗證3.2.S.4.4

批檢驗匯報3.2.S.4.5

質(zhì)量標準制訂依據(jù)3.2.S.5

對照品3.2.S.6

包裝材料和容器3.2.S.7

穩(wěn)定性3.2.S.7.1

穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2

上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第21頁C.藥品補充申請注冊事項及申報資料要求注冊事項申報資料項目1234567①②③持有新藥證書藥品生產(chǎn)企業(yè)申請該藥品同意文號++－－－+*1－－改變影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝++－+*4*4+##修改藥品注冊標準++－+*4*4*5－－變更直接接觸藥品包裝材料或者容器++－+*4*4*7－－新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓*9+*10－++*1－*11改變進口藥品注冊證登記項目,如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品使用期、包裝規(guī)格等++－+++*4－－原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第22頁注冊事項申報資料項目1234567①②③進口藥品在中國國內(nèi)分包裝++*14－++*15－－改變進口藥品制劑所用原料藥產(chǎn)地++－+－－+－－改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱++*16－++－－－國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地++*17－*4*4*1－－依據(jù)國家藥品標準或者國家食品藥品監(jiān)督管理局要求修改藥品說明書++*18－++－－－按要求變更藥品包裝標簽++*21+－+－－－變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝規(guī)格++－－++*4－*3改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品使用期++－+++*22－－原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第23頁D.藥品再注冊申報資料項目

一、境內(nèi)生產(chǎn)藥品1.證實性文件：（1）藥品同意證實文件及藥品監(jiān)督管理部門同意變更文件；（2）《藥品生產(chǎn)許可證》復印件；（3）營業(yè)執(zhí)照復印件；（4）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復印件。2.五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗情況總結(jié)，對產(chǎn)品不合格情況應該作出說明。3.五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應情況總結(jié)。4.有以下情形之一，應該提供對應資料或者說明：（1）藥品同意證實文件或者再注冊同意文件中要求繼續(xù)完成工作，應該提供工作完成后總結(jié)匯報，并附對應資料；（2）首次申請再注冊藥品需要進行IV期臨床試驗，應該提供IV期臨床試驗總結(jié)匯報；（3）首次申請再注冊藥品有新藥監(jiān)測期，應該提供監(jiān)測情況匯報。5.提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標準。凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標準與上次注冊內(nèi)容有改變，應該注明詳細改變內(nèi)容，并提供同意證實文件。6.生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥起源。改變原料藥起源，應該提供同意證實文件。7.藥品最小銷售單元現(xiàn)行包裝、標簽和說明書實樣。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第24頁

D.藥品再注冊申報資料項目

二、進口藥品1.證實性文件：（1）《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》復印件及國家食品藥品監(jiān)督管理局同意相關(guān)補充申請批件復印件；（2）藥品生產(chǎn)國家或者地域藥品管理機構(gòu)出具允許該藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證實文件、公證文書及其漢字譯本；（3）藥品生產(chǎn)國家或者地域藥品管理機構(gòu)允許藥品進行變更證實文件、公證文書及其漢字譯本；（4）由境外制藥廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理注冊事務，應該提供《外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證》復印件；（5）境外制藥廠商委托中國代理機構(gòu)代理申報，應該提供委托文書、公證文書及其漢字譯本，以及中國代理機構(gòu)《營業(yè)執(zhí)照》復印件。2.五年內(nèi)在中國進口、銷售情況總結(jié)匯報，對于不合格情況應該作出說明。3.藥品進口銷售五年降臨床使用及不良反應情況總結(jié)匯報。4.首次申請再注冊藥品有以下情形之一，應該提供對應資料或者說明：（1）需要進行IV期臨床試驗應該提供IV期臨床試驗總結(jié)匯報；（2）藥品同意證實文件或者再注冊同意文件中要求繼續(xù)完成工作，應該提供工作總結(jié)匯報，并附對應資料。5.提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標準和檢驗方法。凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標準和檢驗方法與上次注冊內(nèi)容有改變，應該指出詳細改變內(nèi)容，并提供同意證實文件。6.生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥起源。改變原料藥起源，應該提供同意證實文件。7.在中國市場銷售藥品最小銷售單元包裝、標簽和說明書實樣。8.藥品生產(chǎn)國家或者地域藥品管理機構(gòu)同意現(xiàn)行原文說明書及其漢字譯本。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第25頁（八）現(xiàn)場檢驗1.檢驗單位：審評中心教授2.檢驗事項：真實性、可行性3.檢驗內(nèi)容：注冊資料、驗證文件、碩士產(chǎn)統(tǒng)計、檢驗統(tǒng)計、儀器使用統(tǒng)計、研究設備3.檢驗結(jié)果：出具現(xiàn)場考評匯報原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第26頁(九）注冊檢驗1.提交資料1-1.質(zhì)量標準草案1-2.自檢匯報書1-3.工藝研究文件1-4.質(zhì)量研究文件2.樣品2-1.批次：3批2-2.數(shù)量：原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第27頁（十）注冊結(jié)論1.同意臨床---發(fā)臨床批件2.同意生產(chǎn)---發(fā)生產(chǎn)批件3.補充批件----完成補充研究，重新審評4.通知件---不予同意原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第28頁B-1.國際認證（1）美國FDA認證（2）歐盟GMP認證（3）美國USP認證（4）澳大利亞TGA認證（5）WHOGMP認證（6）國際GMP第三方審計

B-2.國際注冊

1）.美國ANDA申請

2）美國DMF文件制作與歸檔

3）美國藥用容器DMF制作與歸檔

4）美國FDA工廠注冊與NDC申請

5）歐盟CEP/COS申請

6）歐盟EDMF文件制作

7）歐盟非專利藥注冊

8）歐盟傳統(tǒng)草藥注冊

9）俄羅斯、韓國藥品注冊

10）澳大利亞藥品注冊

11）SMF文件制作B.國際注冊與認證原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第29頁三.原料藥生產(chǎn)管理(一）法律依據(jù)（二）API生產(chǎn)及過程管理（三）

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（四）原料藥質(zhì)量標準（五）GMP認證(六）風險評定（七）偏差處理原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第30頁

(一）法律依據(jù)1.SFDA關(guān)于印發(fā)天然藥品新藥研究技術(shù)要求通知國食藥監(jiān)注[]17號2.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）已于年10月19日公布，自年3月1日起施行。3.關(guān)于公布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（年修訂）》無菌藥品等5個附錄公告（年第16號）4.《中華人民共和國藥典》年版，自年10月1日起執(zhí)行。5.《藥品類易制毒化學品管理方法》（衛(wèi)生部令第72號）6.《制藥工業(yè)水污染排放標準》原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第31頁（二）API生產(chǎn)及過程管理

起始原料----中間體生產(chǎn)---粗品生產(chǎn)---分離純化（脫色—精制---結(jié)晶---分離）----干燥---粉碎---檢驗---包裝。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第32頁（三）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（）1.人員生產(chǎn)管理責任人應該最少含有藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），含有最少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理實踐經(jīng)驗，其中最少有一年藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗，接收過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)專業(yè)知識培訓。質(zhì)量管理責任人應該最少含有藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），含有最少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理實踐經(jīng)驗，其中最少一年藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗，接收過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)專業(yè)知識培訓。質(zhì)量受權(quán)人應該最少含有藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），含有最少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作。

質(zhì)量受權(quán)人應該含有必要專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行相關(guān)培訓，方能獨立推行其職責。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第33頁第四十六條

（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制備而成藥品），必須采取專用和獨立廠房、生產(chǎn)設施和設備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大操作區(qū)域應該保持相對負壓，排至室外廢氣應該經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風口應該遠離其它空氣凈化系統(tǒng)進風口；

（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；

（四）生產(chǎn)一些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應該使用專用設施（如獨立空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取尤其防護辦法并經(jīng)過必要驗證，上述藥品制劑則可經(jīng)過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備；

（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響非藥用產(chǎn)品。第四十八條應該依據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境情況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，確保藥品生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不一樣級別潔凈區(qū)之間壓差應該不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別不一樣功效區(qū)域（操作間）之間也應該保持適當壓差梯度。

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品包裝材料最終處理暴露工序區(qū)域，應該參考“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)要求設置，企業(yè)可依據(jù)產(chǎn)品標準和特征對該區(qū)域采取適當微生物監(jiān)控辦法。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第34頁（四）原料藥質(zhì)量標準當前慣用藥典標準有國際藥典、英國藥典（BP）、歐洲藥典（EP）、美國藥典（USP）、德國藥典（DAP）、日本藥典（JP）、中國藥典（CP）+部標+局標、中國獸藥典CVP、美國獸藥典USVP、美國食品法典FCC。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第35頁原料藥質(zhì)量指標外觀、溶解性熔點旋光度判別----化學法，儀器法（HPLC,GC,TLC,MS,IR,UV）澄清度干燥失重水分相關(guān)物質(zhì)---單雜，總雜，已知雜質(zhì)，未知雜質(zhì)，催化劑、

有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，降解產(chǎn)物重金屬---砷、汞、鉛、鎘殘留溶劑---I,II,III含量---HPLC,滴定法，UV熱源無菌細菌內(nèi)毒素粒度原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第36頁四.原料藥使用關(guān)鍵點指標區(qū)分舉例凈化級別無菌原料藥無菌粉制劑(無菌工藝生產(chǎn)）無菌熱源細菌內(nèi)毒素注射用賴氨匹林精制干燥粉碎包裝生產(chǎn)操作暴露環(huán)境按A級潔凈區(qū)要求設置無菌工藝生產(chǎn)眼用制劑非無菌原料藥終端滅菌無菌大輸液、小水針、凍干粉精制干燥粉碎包裝生產(chǎn)操作暴露環(huán)境按D級潔凈區(qū)要求設置非無菌制劑無菌口服制劑（片劑、膠囊、顆粒劑）無菌腔道制劑（栓劑）原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第37頁五.原料藥經(jīng)營管理(一）法律依據(jù)（二）藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（三）API銷售資料（四）商務運作原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第38頁(一）法律依據(jù)1.經(jīng)濟協(xié)議法2.國際法3.稅法4.GSP5.有毒化學品、制毒化學品、毒品、興奮劑、素肉精、激素類物質(zhì)管理方法6.專利法（eg.達菲--磷酸奧司他韋）原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第39頁原料藥廠家只可生產(chǎn)經(jīng)營本企業(yè)品種經(jīng)營單位可經(jīng)營不一樣廠家品種GSP---藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第40頁（二）藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（C-GMP—)第十四條企業(yè)責任人是藥品質(zhì)量主要責任人，全方面負責企業(yè)日常管理，負責提供必要條件，確保質(zhì)量管理部門和質(zhì)量管理人員有效推行職責，確保企業(yè)實現(xiàn)質(zhì)量目標并按照本規(guī)范要求經(jīng)營藥品。第十五條企業(yè)質(zhì)量責任人應該由高層管理人員擔任，全方面負責藥品質(zhì)量管理工作，獨立推行職責，在企業(yè)內(nèi)部對藥品質(zhì)量管理含有裁決權(quán)。第十九條企業(yè)責任人應該含有大學專科以上學歷或者中級以上專業(yè)技術(shù)職稱，經(jīng)過基本藥學專業(yè)知識培訓，熟悉相關(guān)藥品管理法律法規(guī)及本規(guī)范。第二十條企業(yè)質(zhì)量責任人應該含有大學本科以上學歷、執(zhí)業(yè)藥師資格和3年以上藥品經(jīng)營質(zhì)量管理工作經(jīng)歷，在質(zhì)量管理工作中具備正確判斷和保障實施能力。第二十一條企業(yè)質(zhì)量管理部門責任人應該含有執(zhí)業(yè)藥師資格和3年以上藥品經(jīng)營質(zhì)量管理工作經(jīng)歷，能獨立處理經(jīng)營過程中質(zhì)量問題。第一百六十八條企業(yè)應該在營業(yè)場所顯著位置懸掛《藥品經(jīng)營許可證》、營業(yè)執(zhí)照、執(zhí)業(yè)藥師注冊證等。第一百六十九條營業(yè)人員應該佩戴有照片、姓名、崗位等內(nèi)容工作牌，是執(zhí)業(yè)藥師和藥學技術(shù)人員，工作牌還應該標明執(zhí)業(yè)資格或者藥學專業(yè)技術(shù)職稱。在崗執(zhí)業(yè)執(zhí)業(yè)藥師應該掛牌明示。原料藥注冊生產(chǎn)使用營銷要點第41頁（三）API銷售資料1.企業(yè)資料1-1.法人營業(yè)執(zhí)照1-2.生產(chǎn)許可證1-3.GPM證書1-3.生產(chǎn)同意文號1-4.質(zhì)保協(xié)議2.產(chǎn)