心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究專家講座

心肌重構(gòu)機制研究進展及早期干預研究鄒云增復旦大學從屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第1頁心血管事件鏈提出

成為慢性心衰防治新理念危險原因高血壓糖尿病動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構(gòu)心室擴張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭心力衰竭事件鏈是一系列以病理生理為根本，將心力衰竭危險因子和臨床疾病連接而成鏈條；高血壓、糖尿病等危險原因首先引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，動脈粥樣硬化、左室肥厚，繼而出現(xiàn)心肌梗死，左室重構(gòu)，接著發(fā)生心室擴張，心力衰竭，最終造成終末期心臟病甚至死亡。心衰發(fā)生發(fā)展最基本機制心室重構(gòu)心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第2頁生理性原因:運動妊娠病理性原因：高血壓瓣膜病心肌梗死心肌病基因突變多態(tài)代謝異常心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第3頁生理性和病理性心肌肥厚心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第4頁病理性心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)是因為一系列復雜分子和細胞機制造成心肌結(jié)構(gòu)、功效和表型改變。其特征為：①伴有胚胎基因再表示病理性心肌細胞肥大，造成心肌細胞收縮力降低，壽命縮短；②心肌細胞凋亡，心衰從代償走向失代償轉(zhuǎn)折點；③心肌細胞外基質(zhì)過分纖維化或降解增加。臨床上可見心肌肌重和心室容量增加，以及心室形狀改變，橫徑增加呈球狀中華醫(yī)學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診療和治療指南.中華心血管病雜志.;35(12):1076-95心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第5頁病理性心肌重構(gòu)細胞學基礎心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第6頁從心肌肥厚到心力衰竭發(fā)生機制：心肌細胞功效異常：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白、能量代謝心肌細胞數(shù)量降低：死亡增加（凋亡、自噬）心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生降低細胞外間質(zhì)增加:細胞外間質(zhì)、纖維化增加炎癥免疫原因：致炎因子/抑炎因子失衡，細胞/體液免疫壓力超負荷心肌肥厚和心力衰竭心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第7頁從心肌肥厚到心力衰竭發(fā)生機制：

心肌細胞功效異常：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白、能量代謝心肌細胞數(shù)量降低：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖

心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生降低細胞外間質(zhì)增加:細胞外間質(zhì)、纖維化增加炎癥免疫原因：致炎因子/抑炎因子失衡，細胞/體液免疫壓力超負荷心肌肥厚和心力衰竭心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第8頁心肌細胞凋亡是使心肌肥厚從“代償”向

“失代償”轉(zhuǎn)化關鍵原因之一；因凋亡造成心肌細胞喪失是心力衰竭進行性惡化主要基礎。心肌凋亡和自噬心肌細胞自噬是心肌對壓力超負荷適應性反應之一；自噬反應異常也是造成心臟功效低下原因。心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第9頁自噬凋亡壞死心肌細胞死亡心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第10頁心肌凋亡和自噬凋亡自噬心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第11頁炎癥機制炎癥機制在心肌肥厚發(fā)生發(fā)展中作用已經(jīng)成為心臟疾病研究領域熱點炎性因子直接引發(fā)心肌肥厚反應:TNF-a等炎性原因參加心肌肥厚發(fā)生發(fā)展：IL,TNF-a,IGF-1等抗炎治療對心肌肥厚效果：他汀等心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第12頁KaiHetal.CircJ

心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第13頁生理性心肌肥厚:運動員心臟UCG結(jié)果:左室腔增大左房不大心功效正常BasavarajaiahS,etal.JACC:51左室肥厚百分比心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第14頁慢性運動后心肌組織基因芯片分析SakamotoM,etal.CircRes:99心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第15頁HSF1敲除小鼠運動后心肌肥厚:心功效低下SakamotoM,etal.CircRes:99心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第16頁ChronicExerciseHSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚機制心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第17頁心肌細胞增殖與生理性肥厚BostromPetal.CellScienceKi67心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第18頁ChronicExerciseHSF1/HSPs生理性心肌肥厚心肌細胞增殖生理性心肌肥厚機制心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第19頁慢性心力衰竭治療模式歷史沿革40-60年代—心腎模式強心、利尿60-70年代—血流動力學強心、利尿、擴血管β受體激動劑80年代以后—心室重構(gòu)阻滯神經(jīng)體液因子和細胞因子激活ACEIβ受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑現(xiàn)在—器械及輔助裝置ICDCRT/CRTDLVAD其它……未來—基因治療

;細胞植入/再生

;異種移植？……心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第20頁多步驟、多路徑、多方位治療優(yōu)勢：強心、利尿、擴血管作用抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制炎癥反應治療慢性心衰中藥：芪藶強心芪藶強心不但能強心、利尿、擴血管，改進血流動力學，顯著緩解心衰癥狀；又能干預神經(jīng)內(nèi)分泌過分激活、抑制炎癥反應、降低心室重構(gòu)，改進慢性心衰發(fā)生生物學基礎，有利于改進心衰患者長久預后，顯示出芪藶強心標本兼治慢性心衰特色優(yōu)勢。心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第21頁多步驟、多路徑、多方位治療優(yōu)勢：強心、利尿、擴血管作用抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制炎癥反應心力衰竭早期干預效果？治療慢性心衰中藥：芪藶強心心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第22頁芪藶強心早期干預研究構(gòu)想JCVP-11-250Inrevision心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第23頁小動物專用超聲儀研究方法動物模型：小鼠壓力超負荷（TAC）：壓力升高50mmHg2周:心肌肥厚；4周：心力衰竭干預方法：芪藶強心灌胃：中等劑量（0.6g/Kg/D）陽性對照：血管擔心素II受體阻斷劑（Losartan）評價方法：超聲，心導管，組織學，分子生物學心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第24頁中等劑量芪藶強心對小鼠生理參數(shù)影響心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第25頁中等劑量芪藶強心對壓力影響心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第26頁超聲心動圖評價中等劑量芪藶強心對心肌肥厚和心臟功效作用-------心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第27頁中等劑量芪藶強心對心臟重量和心肌肥厚作用------組織和形態(tài)學評價心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第28頁心肌纖維化檢測中等劑量芪藶強心對心肌重構(gòu)作用-----------心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第29頁InSituApoptosisDetectionTUNEL中等劑量芪藶強心對心肌細胞凋亡作用心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第30頁免疫組化:Anti-LC3b中等劑量芪藶強心對心肌細胞自噬作用心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第31頁炎癥因子基因和蛋白表示檢測中等劑量芪藶強心對心肌炎癥作用-------心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第32頁心肌細胞增殖因子BostromPetal.Cell慢性運動生理性心肌肥厚C/EBPb/CITED4心肌細胞增殖心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第33頁TAC4周心肌細胞核分裂標識蛋白Ki-67染色心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第34頁

芪藶強心對心肌細胞增殖相關分子C/EBPb和CITED4表示影響心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第35頁芪藶強心降低心肌血管擔心素II表示水平，對于血管擔心素II受體（AT1受體）影響？芪藶強心促進心肌細胞分裂作用機制：ErbB2/ErbB4?心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第36頁芪藶強心對心肌組織AT1受體表示影響心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第37頁芪藶強心對心肌組織細胞增殖相關受體活性影響心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第38頁總結(jié)芪藶強心膠囊：—延緩壓力超負荷后心室重構(gòu)發(fā)生；—保護壓力超負荷后心臟收縮功效；—降低壓力超負荷晚期心肌細胞凋亡和自噬；—調(diào)整壓力超負荷引發(fā)炎癥反應；—促進壓力超負荷后心肌細胞增殖反應。心肌重構(gòu)機制的研究進展和早期干預研究第39頁芪藶強心作用