(6.1.3)-第三十九章抗菌藥物概論

第三十九章抗菌藥物概論教學(xué)要求掌握：掌握化學(xué)療法、化學(xué)藥物、化療指數(shù)、抗菌譜、抗生素、抗生素后效應(yīng)、首次接觸效應(yīng)、耐藥性的概念；掌握抗菌藥物的作用機(jī)制和耐藥機(jī)制；掌握抗生素的合理用藥和聯(lián)合用藥。熟悉：熟悉抑菌藥和殺菌藥的區(qū)別；熟悉細(xì)菌獲得和轉(zhuǎn)移耐藥基因的方式。了解：了解機(jī)體-抗菌藥-致病菌之間的三角關(guān)系。機(jī)體-抗菌藥-致病菌人體抗菌藥致病菌吸收分布代謝排泄不良反應(yīng)耐藥抗菌作用感染致病吞噬免疫感染病學(xué)微生物學(xué)藥理學(xué)藥理學(xué)是連接微生物學(xué)和感染病學(xué)的橋梁。機(jī)體-抗菌藥-致病菌三者之間是相互作用、相互依存、相互牽制的關(guān)系。一、常用術(shù)語(yǔ)化學(xué)治療(chemotherapy,化療)：對(duì)所有病原體，包括微生物、寄生蟲(chóng)及腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療。化療藥物(chemotherapeuticdrugs)：防治病原體引起的感染性疾病、寄生蟲(chóng)病和惡性腫瘤的藥物。包括：抗微生物藥、抗寄生蟲(chóng)藥、抗癌藥。化療指數(shù)(chemotherapeuticindex,CI)：評(píng)價(jià)化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(biāo)，常以化療藥物的半數(shù)動(dòng)物致死量(LD50)與治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量(ED50)之比表示。一、常用術(shù)語(yǔ)抗菌藥物(Antimicrobialagents)：能抑制或殺滅病原菌，用于防治細(xì)菌感染性疾病的藥物。包括抗生素和人工合成抗菌藥物?？股?antibiotics)：是某些微生物產(chǎn)生的具有抑制或殺滅其它微生物作用的代謝產(chǎn)物。抑菌藥(bacteriostaticdrugs)：能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，但無(wú)殺滅作用的藥物。如四環(huán)素、紅霉素、磺胺類(lèi)等。殺菌藥(bactericidaldrugs)：既能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，又具有殺滅作用的藥物。如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)及氨基苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)等。一、常用術(shù)語(yǔ)抗菌譜(antibacterialspectrum)：抗菌藥物的抗菌作用范圍。分為窄譜(narrowspectrum)：抗菌譜窄，如異煙肼。

廣譜(broadspectrum)：抗菌譜廣，如四環(huán)素、氯霉素等?？咕钚?antibacterialactivity)：抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。測(cè)定方法：體外：MIC－能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度MBC－能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度體內(nèi)：化學(xué)試驗(yàn)性治療一、常用術(shù)語(yǔ)抗生素后效應(yīng)(postantibioticeffects,PAE)：抗菌指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，當(dāng)抗生素低于MIC或被消除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。通常以時(shí)間(h)表示。

評(píng)價(jià)抗菌藥物和確定抗生素劑量和用藥間隔的重要參數(shù)。

根據(jù)是否有PAE效應(yīng)，分為濃度依賴性抗菌藥和時(shí)間依賴性抗菌藥首次接觸效應(yīng)(firstexposeeffect)：指抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌作用，再次接觸時(shí)不再出現(xiàn)強(qiáng)大效應(yīng)，或連續(xù)接觸后效應(yīng)不再明顯增強(qiáng)。如氨基糖苷類(lèi)。一、常用術(shù)語(yǔ)小結(jié)化學(xué)治療化療藥物抗微生物藥抗寄生蟲(chóng)藥抗癌藥抗菌藥物抗真菌藥抗病毒藥抗生素人工合成抗菌藥抗菌譜化療指數(shù)抗生素后效應(yīng)首次接觸效應(yīng)最低殺菌濃度最低抑菌濃度抑菌藥殺菌藥抗生素濃度依賴性抗菌藥時(shí)間依賴性抗菌藥二、抗菌作用機(jī)制二、抗菌作用機(jī)制1、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、林霉素、環(huán)絲氨酸、萬(wàn)古霉素、桿菌肽等。青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)二、抗菌作用機(jī)制2、影響胞漿膜通透性形成孔道，是膜內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，導(dǎo)致微生物死亡。多肽類(lèi)抗菌藥多烯類(lèi)抗真菌藥咪唑類(lèi)抗真菌藥→與G-菌胞漿膜磷脂結(jié)合→與真菌胞漿膜固醇類(lèi)物質(zhì)結(jié)合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成二、抗菌作用機(jī)制3、影響葉酸代謝↑磺胺↑甲氧芐啶食物一碳單位四氫葉酸二氫葉酸還原酶核酸合成二氫葉酸谷氨酸二氫蝶啶對(duì)氨苯甲酸二氫葉酸合成酶喹諾酮類(lèi)抑制DNA回旋酶復(fù)制受阻DNA合成↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶轉(zhuǎn)錄受阻mRNA↓二、抗菌作用機(jī)制4、抑制核酸合成二、抗菌作用機(jī)制5、抑制蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類(lèi)四環(huán)素類(lèi)氯霉素類(lèi)林可霉素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氨基糖苷類(lèi)氨基苷類(lèi)：影響蛋白質(zhì)合成全過(guò)程四環(huán)素類(lèi)：與30S核糖體亞基結(jié)合氯霉素類(lèi)林可霉素類(lèi)與50S核糖體亞基結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)二、抗菌作用機(jī)制小結(jié)三、細(xì)菌耐藥機(jī)制耐藥性(resistance)：細(xì)菌與抗菌藥物多次接觸后，對(duì)藥物的敏感性降低甚至消失，致使藥物療效降低或無(wú)效。分天然耐藥性和獲得性耐藥。

天然：青霉素對(duì)G-腸道桿菌無(wú)效獲得：金葡菌對(duì)青霉素耐藥三、細(xì)菌耐藥機(jī)制442213細(xì)胞膜通透性改變：如銅綠假單胞菌特異性孔蛋白OprD2缺失導(dǎo)致碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥產(chǎn)生各種酶：如β-內(nèi)酰胺酶等泵出機(jī)制：如銅綠假單胞菌的MexAB-OprM系統(tǒng)的主動(dòng)外排作用導(dǎo)致銅綠假單胞菌的多重耐藥性抗生素結(jié)合靶位改變：如青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的改變導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥三、細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥的遺傳學(xué)機(jī)制(熟悉)染色體介導(dǎo)的耐藥性：由DNA或RNA突變所致，具有典型的種屬特異性，能夠代代相傳，比較穩(wěn)定，其產(chǎn)生與消失與藥物接觸無(wú)關(guān)，在自然界中這類(lèi)耐藥菌占次要地位。質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性：發(fā)生率高、方式多（轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、結(jié)合及易位等），可垂直傳播，也可水平傳播。三、細(xì)菌耐藥機(jī)制耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式（熟悉）①突變：對(duì)抗生素敏感的細(xì)菌發(fā)生編碼與相應(yīng)藥物結(jié)合的蛋白的基因突變。②接合：細(xì)菌間通過(guò)性菌毛相互溝通，將遺傳物質(zhì)如質(zhì)粒或染色質(zhì)的DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受體菌。③轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及含有DNA的質(zhì)粒為媒介，將供體菌的耐藥基因轉(zhuǎn)移到受體菌內(nèi)。轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制一般只發(fā)生在同種細(xì)菌間，如葡萄球菌和鏈球菌就以這種方式轉(zhuǎn)移耐藥性。④轉(zhuǎn)化：少數(shù)細(xì)菌還可從周?chē)h(huán)境中攝入裸DNA，并將之摻入自身染色體中，當(dāng)此DNA中含有耐藥基因時(shí)，細(xì)菌就轉(zhuǎn)變?yōu)槟退幘?。四、抗生素的合理?yīng)用ResistantStrains

RarexxResistantStrainsDominantxxxxxxxx耐藥菌的傳播四、抗生素的合理應(yīng)用積極尋找新藥嚴(yán)格控制醫(yī)院感染促進(jìn)臨床合理使用ANTIBIOTICS:TAKINGIT,PROMOTINGYOURGROWTH&PREVENTINGYOUFROMDISEASES,DON’TCARINGHUMAN-BEING’SHEALTHY.四、抗生素的合理應(yīng)用1.盡早確定病原菌體外抗菌藥物敏感試驗(yàn)。2.按適應(yīng)癥選藥抗菌譜、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、有效抗菌濃度等。3.防止抗菌藥物的不合理使用病毒感染、原因不明的發(fā)熱；減少局部用藥、劑量適宜，療程足夠。4.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用為避免耐藥菌株的產(chǎn)生，對(duì)沒(méi)有感染指征的預(yù)防性用藥一定要謹(jǐn)慎。5.患者的其他因素與抗菌藥物應(yīng)用腎功能衰退、肝功能衰退患者，新生兒、兒童、孕婦、哺乳婦女。四、抗生素的合理應(yīng)用6.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用的意義①增效②減毒③延緩耐藥菌產(chǎn)生④

擴(kuò)大抗菌范圍聯(lián)合用藥的指征①病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染；②單一抗菌藥物不能控制的混合感染；③需長(zhǎng)程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染。

四、抗生素的合理應(yīng)用聯(lián)合用藥產(chǎn)生效果：增強(qiáng)、相加、無(wú)關(guān)、拮抗抗菌藥作用性質(zhì),可分為四大類(lèi)：

1、繁殖期殺菌藥：如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)等；

2、靜止期殺菌藥：如氨基甙類(lèi)、多粘菌素等，它們對(duì)靜止期、繁殖期細(xì)菌均有殺滅作用；

3、速效抑菌藥：如四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等；

4、慢效抑菌藥：如磺胺類(lèi)。四、聯(lián)合用藥的效果小結(jié)1、繁殖期殺菌藥3、速效抑菌藥2、靜止期殺菌藥1+2—協(xié)同（增強(qiáng)）作用如青霉素+鏈霉素或慶大霉素—治療腸球菌心內(nèi)膜炎；青霉素破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，有利于氨基甙類(lèi)抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。2+3—協(xié)同作用3、速效抑菌藥1+3—拮抗