兒科抗菌藥物的合理使用,溫州09

兒科抗菌藥物的合理使用上海交通大學附屬兒童醫(yī)院陸權(quán)藥物治療學是兒科治療學的重要組成部分，也是防治疾病的重要手段。藥物進入體內(nèi)發(fā)揮藥效，這是一個藥物與機體相互作用的過程。兒童處于動態(tài)生長發(fā)育的變化之中，其生理代謝、對各種藥物的反應(yīng)均與成人不同，其用藥也有自身特點，而有些藥物對兒童生長發(fā)育會產(chǎn)生不良影響，這又必須予以警示。本文重點描述兒科用藥的特點及抗菌藥物使用注意事項，與成人類同部分不予詳述。兒科藥物應(yīng)用特點一、概述：小兒新陳代謝比成人旺盛，藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過程比成人快。小兒時期體液占體重比例較大，其中細胞內(nèi)液（%）比成人小，但組織間液（%）比成人大，故小兒用藥相對劑量比成人大。小兒肝腎功能發(fā)育未完善、酶系統(tǒng)尚未成熟，用藥不良反應(yīng)的概率比成人高。動態(tài)發(fā)育之中和個體差異，故小兒用藥劑量應(yīng)該按體表面積或體重計算。二、藥代動力學特點：藥代動力學是研究藥物進入體內(nèi)后隨時間而變化的量的動態(tài)規(guī)律，其受藥物的吸收、分布、代謝和排泄等影響。吸收小兒口服藥物的吸收與成人區(qū)別較大，口服應(yīng)該是兒科用藥主要途徑。小兒胃酸度較低、胃排空較快，總體吸收比成人快。新生兒則情況特殊：其胃容積小、胃酸低、胃腸蠕動慢，因此一些對酸不穩(wěn)定藥物，如氨芐西林吸收會增加，而弱酸性藥物則吸收減少，如利福平等。小兒皮下脂肪相對少、易發(fā)生感染，故皮下注射給藥法很少使用。肌肉注射的疼痛以及小兒臀部肌肉不發(fā)達，加之局部肌肉注射易造成非化膿性炎癥以及臀肌攣縮等并發(fā)癥，因此肌注給藥尤其長時期使用應(yīng)予限制。靜脈注射或滴注給藥，藥物直接進入體循環(huán)，故不存在吸收過程。分布新生兒體液占體重的80%、1歲嬰兒70%、成人則60%；同時，小兒組織間液高于成人，達體重40%以上，成人僅20%。因此，水溶性藥物在小兒體液內(nèi)分布相對廣泛，而藥物劑量就相對較大。血漿蛋白結(jié)合率低于成人，這是因為小兒血漿蛋白偏低，而血PH偏酸，這均可影響藥物與血漿白蛋白的結(jié)合。磺胺類藥物可與膽紅素競爭結(jié)合血漿白蛋白，故這類藥物不宜在新生兒尤其早產(chǎn)兒使用。代謝年齡越小，肝內(nèi)各種酶活性越低，使藥物代謝較慢，藥物易在體內(nèi)蓄積，如氯霉素在新生兒引起灰嬰綜合征就是由于肝內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶活性低下致血中游離氯霉素過高所致。排泄小兒腎小球濾過、腎小管再分泌和濃縮功能均比成人差，致使相當部分從腎排泄的藥物半衰期延長，這必然會影響用藥間隔時間。如青霉素G半衰期在生后0-6d者長達3.2h，N14d則減為1.4h;氯霉素在新生兒半衰期長達250h，而成人僅1.5h。三、藥效學特點小兒用藥必須注意藥物與藥物間的相互作用，應(yīng)盡可能發(fā)揮“協(xié)同”或“相加”作用，避免拮抗作用。要注意協(xié)同和相加作用并不總是對機體有利的，例如氨基糖苷類抗生素與利尿劑合用，可使聽神經(jīng)損害加重、甚至發(fā)生永久性耳聾。又如磺胺類與氨甲喋啶、水楊酸類合用，會加重骨髓抑制作用。兒科抗菌藥物合理使用的原則抗菌藥物包括抗生素和人工合成的有抗微生物作用的化學制劑，是兒科使用的最主要的藥物。合理使用的最基本原則是有效、安全和低潛在耐藥性等。一、抗菌藥物使用指征明確正確診斷、盡可能確立病原學是合理選用抗菌藥物的基礎(chǔ)。治療開始往往經(jīng)驗選用抗菌藥物，所謂經(jīng)驗，除了個人經(jīng)驗外，更重要是它人積累經(jīng)驗、文獻資料中總結(jié)經(jīng)驗和當?shù)丶毦退幍膶嶋H情況，而不是盲目地、習慣性地使用抗菌藥物，應(yīng)綜合患兒年齡、疾病嚴重度、X線胸片和各項檢查等特征。評估病原學的過程實際也是循證醫(yī)學的一種體現(xiàn)。二、抗菌藥物合理選擇分析病原微生物與抗菌藥物間相互關(guān)系，選出幾種可能有效抗生素。選擇依據(jù)是感染部位、嚴重度、病程、患兒年齡、原先抗菌藥物使用情況和全身臟器（肝、腎）功能狀況等。醫(yī)生要區(qū)分社區(qū)感染和院內(nèi)感染，兩者的病原菌及其耐藥性差異很大；對可能的病原菌，要了解其固有耐藥性和獲得耐藥性；要了解當?shù)丶毦退幍牧餍胁W資料。一般應(yīng)先選出幾種可能有效抗菌藥物，根據(jù)抗菌藥物一機體一致病菌三者關(guān)系，擇優(yōu)選取最適宜的、有效而安全的抗菌藥物。對一般感染，應(yīng)保留1?2種有效抗菌藥物或有效方案，以作備選。所謂“一線”與“二線”抗菌藥物僅僅是相對而言的，必須注意個體特點，對危重患兒和耐藥菌感染就不能按常規(guī)逐步升級。三、抗菌藥物劑量和用法足量抗菌藥物才能保證藥效、減少耐藥菌產(chǎn)生的機會。兒科特別要注意年齡的個體差異和肝腎功能發(fā)育不完善的特點，要注意抗菌藥物血清濃度和感染組織部位濃度。目前國內(nèi)兒科普遍存在抗菌藥物每日用藥次數(shù)和間隔時間上的問題，。內(nèi)酰胺類抗生素是時間依賴性抗生素，為了達到最高細菌清除率，為了使其血清濃度超過最低抑菌濃度之后持續(xù)的時間至少達到用藥間隔時間的40%以上，就必須每6?8小時使用1次。P內(nèi)酰胺類抗生素除頭孢曲松半衰期達6~9小時、成為可以每日1次用藥外，其余的半衰期均僅1~2小時，必須每6?8小時用藥1次?？咕幬锏穆?lián)合使用也是合理用藥的一個重要方面，聯(lián)合用藥可以增強藥效，還可治療混合感染和延緩細菌耐藥，故常用于嚴重感染、耐藥菌感染、院內(nèi)感染、混合感染和結(jié)核病等。四、抗菌藥物療程取決于病原菌、部位、嚴重度、有無合并癥、機體反應(yīng)性和依從性等。任何感染性疾病都有恰當?shù)目咕幬锆煶?，例如小兒肺炎一般用至熱退、全身癥狀明顯改善和呼吸道癥狀改善后5?7天。我們必須充分考慮機體對感染的抵御功能和免疫能力，必須完整地評估組織器官修復能力，而不是單一依靠抗菌藥物并且無原則地延長其療程。五、抗菌藥物依從性、不良反應(yīng)和藥物經(jīng)濟學口服抗菌藥物的依從性在小兒很重要，還必須考慮抗菌藥物的不良反應(yīng)，因此氨基糖苷類、四環(huán)素類、氯霉素類、氟哇諾酮類藥物在兒科的使用受到很大限制。在療效和安全性等同的條件下，結(jié)合我國國情，應(yīng)該選擇相對價廉的抗菌藥物。六、抗菌藥物應(yīng)用警示抗菌藥物包括6內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、氯霉素類、四環(huán)素類、林可霉素類、利福霉素類、多肽類、磺胺類、哇諾酮類和磷霉素等。氯霉素類由于對造血系統(tǒng)的毒副作用，尤其口服劑型可能導致再生障礙性貧血，雖其發(fā)生率僅1/24500?1/40800，但曾用過氯霉素者發(fā)生率是未用者的13倍，個別小兒白血病也可能與氯霉素有關(guān)，該藥在新生兒尤早產(chǎn)兒可以引起灰嬰綜合征，因此目前這類藥物在兒科使用已很有限。四環(huán)素類選擇性沉積在牙和骨骼中，與鈣結(jié)合引起牙釉質(zhì)和骨質(zhì)發(fā)育不全，牙齒變黃并影響嬰幼兒骨骼正常發(fā)育，故不可用于8歲以下患兒。多肽類抗生素包括多粘菌素、萬古霉素、桿菌肽等，其抗菌譜窄、選擇性強，目前在兒科全身使用的僅萬古霉素，主要針對耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）以及耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP），應(yīng)該在有明確指征下方可選用這類藥物。利福霉素類的利福平、利福定、利福噴丁均有一定的肝功能損害，兒科限用于結(jié)核病、麻風病和MRSA感染時聯(lián)合用藥。磷霉素是一類低毒廣譜抗生素，單獨使用抗菌作用不強，兒科常將此藥與6內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用。磺胺類是人類使用抗菌藥物的里程碑，由于其可能引起肝腎損害、高鐵血紅蛋白血癥等，故在嬰幼兒原則不用。氟哇諾酮，如左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星等是成人常用的抗菌藥物，然而在兒科受到很大限制，因其在動物實驗中對幼年動物負重關(guān)節(jié)的軟骨發(fā)育有破壞性改變，該類藥物避免用于18歲以下未成年人。氨基糖苷類包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、妥布霉素，以及新一代的奈替米星、西索米星等。這類藥物有明確的耳、腎毒性，在內(nèi)耳外淋巴液中濃度超過在其它組織中濃度的670倍，而且一旦進入內(nèi)耳，半衰期比其在血清中延長15倍。耳毒性在一般劑量發(fā)生率2.8%，大劑量時達44%。且有效血清濃度和中毒濃度甚接近，例如慶大霉素有效血清濃度5?12mg/L，＞12mg/L就可能致聾，丁胺卡那血清有效濃度15?25mg/L，＞30mg/L就可能致聾?！犊咕幬锱R床使用指導原則》及其《細則》中明確：小兒應(yīng)盡量避免應(yīng)用氨基糖苷類，僅在應(yīng)用指征明確且又無其它毒性低的抗菌藥物可供選用時方可選用，并在治療過程中嚴密觀察不良反應(yīng)，有條件者應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測、個體化給藥。由此，氨基糖苷類不宜作為兒科輕?中度感染和門急診的一線用藥。實際上，兒科廣泛使用的抗菌藥物局限在兩大類：P內(nèi)酰胺類包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、頭霉素類和單環(huán)類抗生素；大環(huán)內(nèi)酯類包括紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、交沙霉素、麥迪霉素等。P內(nèi)酰胺類抗生素是兒科使用最多的抗生素，除過敏反應(yīng)外，這類抗生素毒副反應(yīng)相對少，而且是快速殺菌抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類，尤新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗菌譜廣，不僅對敏感細菌，而且對非典型微生物(支原體、衣原體和嗜肺軍團菌)、結(jié)核桿菌、弓型蟲等也有效。阿奇霉素靜脈制劑在我國小兒感染尤其呼吸道感染治療中有過度使用現(xiàn)象，根據(jù)2005年版《中華人民共和國藥典》臨床用藥須知所示：V6個月小兒，阿奇霉素療效和安全性尚無確立，應(yīng)慎用。靜脈使用阿奇霉素可能引起嚴重過敏反應(yīng)甚至死亡，應(yīng)該嚴格控制。腎功能減退時抗菌藥物的選用有以下幾種情況：由肝膽系統(tǒng)排泄或由肝臟代謝，或經(jīng)腎臟和肝膽系統(tǒng)同時排出的抗菌藥物用于腎功能減退者，維持原治療量或劑量略減。例如大環(huán)內(nèi)酯類、部分第3代頭孢菌素如頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢哌酮/舒巴坦、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、甲硝唑、伊曲康唑口服液等；經(jīng)腎排泄，藥物本身并無腎毒性，或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物，腎功能減退者可應(yīng)用，但劑量需適當調(diào)整。例如青霉素類、大部分頭孢菌素如第1-2代頭孢菌素和頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢噻肟、頭孢毗肟、碳青霉烯類、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星、磺胺甲嗯唑、甲氧芐啶、氟康唑、毗嗪酰胺等；腎毒性抗菌藥物避免用于腎功能減退者，例如慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素、萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、氟胞嘧啶、伊曲康唑靜脈注射劑等，四環(huán)素、土霉素等屆時也不宜選用；如確有指征使用該類藥物時，需進行血藥濃度監(jiān)測，據(jù)以調(diào)整給藥方案，達到個體化給藥；也可按照腎功能減退