兒童原發(fā)性纖毛運動障礙診斷與治療專家共識

兒童原發(fā)性纖毛運動障礙診斷與治療專家共識(完整版)原發(fā)性纖毛運動障礙(primaryciliarydyskinesia,PCD)是由于纖毛運動異常引起一系列臨床表現(xiàn)的一組遺傳異質性疾?。?］。PCD常在兒童期以呼吸道癥狀起病，主要臨床表現(xiàn)包括反復呼吸道感染、鼻竇炎、中耳炎、支氣管擴張、內(nèi)臟轉位、不孕不育等，由于發(fā)病率較低(1/40000?1/2200)［2,3］,纖毛結構及功能復雜，檢測手段需要一定的技術水平，且易受外界因素干擾，因此不容易明確診斷。其病情慢性進展，將影響患兒的肺功能、生長發(fā)育及生存質量。為進一步提高廣大兒科醫(yī)師對PCD的認識，中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組疑難少見病協(xié)作組組織了相關方面的專家，制訂了適合我國兒科臨床使用的《兒童原發(fā)性纖毛運動障礙診斷與治療專家共識》，以規(guī)范對兒童PCD的診斷和治療。1什么是纖毛，什么是PCD?纖毛是一種”毛發(fā)樣”的細胞器，廣泛分布于人體，其基本結構包括體部、基底部和冠部，電鏡橫斷面可見9對外周微管結構。根據(jù)纖毛的結構和功能分為3類：⑴原始纖毛：呈"9+0"結構，即有9對外周微管，無中央微管，其為不動纖毛，胚胎發(fā)育過程中，在感覺和信號傳導中起重要作用［4］；(2)結纖毛：分布于胚胎結細胞表面，亦為"9+0”結構，為運動纖毛，調(diào)控胚胎發(fā)育過程中液體流動方向，決定了內(nèi)臟的位置分布［5］;(3)運動纖毛：呈"9+2"結構，即由9對外周微管+2個中央微管構成，分布于呼吸道上皮、腦室管膜、輸卵管等，其功能障礙導致的疾病即為PCD,表現(xiàn)為內(nèi)臟轉位、慢性鼻竇炎、支氣管炎、肺不張、支氣管擴張、不孕不育、腦積水等［6］。纖毛在呼吸道對黏液、吸入顆粒、病原微生物的清除方面具有重要作用。氣管支氣管上皮的纖毛上有一層黏液稱為纖毛黏液毯，其黏液纖毛的清潔作用(mucociliaryclearance，MCC)是重要的呼吸道清除防御機制之一，同時具有機械、化學和生物屏障作用。MCC通過纖毛擺動而發(fā)揮功能。精子尾部的活動能力依賴于纖毛的微管，因此PCD男性經(jīng)常存在不育。雖然一些女性PCD患者存在不孕或異位妊娠，但在卵子受精植入過程中纖毛的協(xié)調(diào)運動并不起決定作用。2PCDI臨床表現(xiàn)是什么？何時需要考慮此病？PCD是一種與遺傳有關的纖毛結構缺陷，大部分患者的纖毛超微結構異常，從而導致纖毛運動異常。人體的上下呼吸道、輸精管、輸卵管、腦室管膜等多處組織器官中均有纖毛生長，這些器官的纖毛運動異常，導致了PCD患者臨床表現(xiàn)的多樣性。呼吸道黏膜上皮纖毛清除功能障礙可導致反復呼吸道感染、慢性支氣管炎、支氣管擴張，表現(xiàn)為咳嗽、咯膿痰、咯血、呼吸困難等癥狀，常易誤診為一般的慢性支氣管炎、慢性肺炎、哮喘和肺結核。發(fā)病年齡可自嬰幼兒至成年，但以學齡兒童及青年為多。部分患兒可在新生兒期出現(xiàn)癥狀，如呼吸急促、咳嗽、咯痰等，甚至出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征。超過50%的患者有支氣管擴張的表現(xiàn)，其嚴重程度與年齡和肺功能相關［7］。鼻黏膜纖毛功能異常，弓I起鼻竇內(nèi)黏液或膿性分泌物潴留，導致慢性鼻炎、鼻竇炎，或鼻息肉等。中耳和咽鼓管纖毛異常，可致慢性中耳炎、聽力下降等。輸卵管上皮異?？蓪е虏辉谢虍愇蝗焉铮行跃颖廾δ墚惓Ｖ虏挥?。在胚胎發(fā)育過程中，如結纖毛異常，使內(nèi)臟的定向旋轉變?yōu)殡S機旋轉，可出現(xiàn)右位心或全內(nèi)臟轉位。內(nèi)臟轉位是PCD的特征性表現(xiàn)，是卡塔格內(nèi)綜合征（Kartagenersyndrome，KS）三聯(lián)癥之一。KS由下列三聯(lián)癥組成：支氣管擴張、副鼻竇炎或鼻息肉、內(nèi)臟轉位（主要為右位心）。國外文獻報道，KS約占PCD患者的50%［8,9］。徐保平等［10］曾對26例PCD患兒進行臨床分析，發(fā)現(xiàn)診斷的中位數(shù)年齡為8.7歲，反復咳嗽、咯痰等表現(xiàn)與國外文獻報道相似，但慢性鼻炎/鼻竇炎、復發(fā)性中耳炎、新生兒期出現(xiàn)比例較低，其中1/3的患兒存在生長發(fā)育落后。此外，PCD還與色素性視網(wǎng)膜炎、多囊腎、腦積水、脾發(fā)育異常（無脾、脾發(fā)育不全、多脾）、腎發(fā)育不全及肝外膽管閉鎖等疾病相關。盡管PCD可以出現(xiàn)各種各樣的臨床表現(xiàn)，無明顯特異性，但當患兒有以下表現(xiàn)時，應考慮PCD的可能性，見表1［11］。ai嗥發(fā)件殲L垢刑網(wǎng)職誼斷何營盛？市如幼St凹：￥冉1H岫■.奉靳皓因的主*隈瞿吒帶擴靠成釁峨直曜屹割童岷蟲WiiL?淌腕怵垃/割魅技船略*JLV*加鼻擢?魄圄皓是H1L新上住邯瞰伽內(nèi)臉拜（1.步脈無91兌3111焜桂吐?.虛％椎@曲?厭里仔崩睡■her』.可或,金氣置費擇?用也吊評.女我不平&牙表1原發(fā)性纖毛運動障礙診斷的臨床線索Table1Clinicalcluesofprimaryciliarydyskinesiadiagnosis3哪些檢查可以ffi助^斷PCD?3.1透射電鏡檢查透射電鏡檢查仍被認為是診斷PCD的金標準，可見纖毛（內(nèi)、夕卜）動力蛋白臂缺失或變短，放射輻缺失；復合纖毛、異常纖毛定位、微管異常［數(shù)目減少、增多、移位）等（圖2、圖^）。但在診斷時要注意與呼吸道病毒感染、空氣污染和其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病導致的繼發(fā)性纖毛異常鑒別。圖1透射電鏡，箭頭示正常纖毛超微結構(x80000)圖2透射電鏡，箭頭示異常纖毛超微結構(微管異常，內(nèi)動力臂缺失)(x80000)Figure1Transmissionelectronmicroscope,arrowshowsultrastructureofnormalcilia(x8000)Figure2Transmissionelectronmicroscope,arrowshowsultrastructureofabnormalcilia(microtubeabnormalityandlackofinnerdyneinarm)(x8000)3.2纖毛擺動頻率及擺動形式分析使用高速攝像顯微分析(high-speedvideomicroscopyanalysis,HSVA)觀察纖毛擺動頻率及擺動形式可輔助診斷PCD。正常纖毛擺動頻率為(12.5±1.8)Hz,如果其擺動頻率低于11Hz則為異常。不同纖毛超微結構異常，導致擺動頻率不同，如夕卜動力臂缺失、內(nèi)夕卜動力臂同時缺失、內(nèi)動力臂缺失、放射輻缺失時纖毛的擺動頻率分別為(2.3±1.2)Hz、(0.8±0.8)Hz、(9.3±2.6)Hz和(6.0±3.1)Hz;也可以表現(xiàn)為不同的擺動形式，如放射輻和/或內(nèi)動力臂缺失時纖毛運動表現(xiàn)為僵直，擺動幅度降低，不能沿長軸彎曲；微管轉位時出現(xiàn)環(huán)形擺動等［12］。因此，纖毛的擺動形式異常也可以輔助診斷PCD。但因為基因型不同，纖毛擺動頻率可能下降、正?；蛟黾樱?3］,所以單獨行纖毛擺動頻率測定并不足以診斷PCD。Stannard等［14］研究發(fā)現(xiàn)，纖毛擺動頻率結合纖毛擺動形式對PCD診斷的敏感性和特異性分別為97%和95%，而僅進行纖毛擺動頻率測定其敏感性和特異性僅為87%和77%。對于纖毛擺動頻率和纖毛擺動形式分析，需要除夕病毒感染、吸煙、環(huán)境及取材操作等因素弓I起的繼發(fā)性纖毛運動異常。鼻呼出氣一S化M(nasalnitricoxide,nNO)水平^定nNO是PCD重要的輔助檢測方法之一，具有無創(chuàng)、快速、經(jīng)濟的優(yōu)點,已被美國胸科學會/歐洲呼吸學會(AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySociety,ATS/ERS)推薦用于PCD的篩查試驗［15］。nNO測定值通常用十億分率(partsperbillion,ppb)和單位分鐘一氧化氮(NO)產(chǎn)生率(nl/min)表示。研究發(fā)現(xiàn)與健康人、哮喘患者相比，PCD患者nNO水平明顯降低[16,17],但并不能與囊性纖維化(cysticfibrosis，CF)鑒別。最近一項Meta分析結果顯示，在排除CF后，nNO對PCD診斷的準確性與電鏡和/或基因診斷的準確性相似[18]。但目前nNO對PCD診斷的閾值尚不明確，不同研究采用了不同診斷閾值(30?82nl/min)其診斷的敏感性和特異性分別為90%?100%和75%?97%[19]°PCD患兒nNO降低的機制目前尚不明確，可能與呼吸道上皮NO合成減少、呼吸道內(nèi)的細菌對NO大量分解、鼻旁竇阻塞NO釋放減少有關[20]。常規(guī)nNO測定需要患者一定的配合(關閉軟腭，如屏氣或用口呼吸)，因此，臨床常應用于6歲以上的患兒。6歲以下兒童可采用潮氏呼吸的方法測定nNO，其敏感性和準確性相對較低，但也對PCD的診斷有一定參考價值。對于年幼兒童疑似PCD診斷時，需反復nNO篩查來進行評估[21]。3.4基因檢測PCD是一種孟德爾常染色體隱性遺傳和異質性遺傳病。目前有33個已知基因突變認為可導致PCD[22],見表2

g牙敦皿發(fā)同TE袒。隙翊的巳即昵mTallin￡li."LlifLltai4AlB|￡.I-III7-i!nlkMl平jinETiJQilliiif^Ihrli'lilijn-llifcuJiliMtoilih>kidbv?iiLiilwLKNjj■”用旋由外部占計ids-ii-aK^Jbrirrjs^ir用?r*IHh也號卦吵”質白Stmwn-pJF^rjs^ir胃St網(wǎng)司蜜需vi^i型中外弟方骨占Itmsx-rstifjafiir:SAwrraATT)制i?HL何□財八ttiwiM-a*anw岫:岫好角力不口霄川!峨項外尚胃碧蝴片』力日TJ胃隊.wigKA?XH1缺州臥團土弱自牌KR障少內(nèi)新H就自n審村過吊君-WlKfrfcH'ftttfr祖^JWINRJttPfNII小中典1?*ffUH'i&局晚h，蓉kitNA虹妹US｛口■花葉*1*且cams乏十*網(wǎng)屋曰齦9■用希占aimooa啪回rIffMmwNAS1:Hi導致原發(fā)性纖毛運動障礙的已知基因Table2Listofknowngenescausingprimaryciliarydyskinesiaandtherelationtophenotypes研究表明，導致PCD位列前7位的基因突變分別為DNAH5、DNAI1、DNAAF1、CCDC39、CCDC40、DNAH11、LRRC6。在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(http://www.hgmd.cf.ac.uk)中可以查詢以上基因常見突變方式及位點，見彭。通過分析這些突變，發(fā)現(xiàn)這些突變類型中，85%導致功能缺失突變，約15%導致錯義突變［23］。通過電鏡觀察，約30%的PCD患者的纖毛結構無異常［24］,同時約20%攜帶有DNAH11基因突變的PCD患者也未發(fā)現(xiàn)纖毛結構異常［25］。這些患者只能通過基因檢測的方式診斷疾病，目前國夕卜學者基本認同通過篩查基因DNAH5、DNAI1上的突變熱點進行疾病的診斷?；蛟\斷在PCD的診斷中起到了舉足輕重的作用。3.5其他檢查3.5.1糖精試驗適用于10歲以上兒童及成人的篩查試驗。將直徑為1?2mm的糖精顆粒放在患者下鼻甲處，距鼻頭1cm，患者安靜坐位，頭向前低，記錄患者感覺到甜味的時間,如＞60min仍不能感覺到甜味，則高度懷疑PCD。此試驗期間患者不能用鼻吸氣，不能打噴嚏、咳嗽、進食或者飲水。此方法雖然在兒童中的應用有一定的限制性，但簡單、無創(chuàng)、成本低廉，可用于基層篩查。3.5.2免疫熒光免疫熒光是利用特殊抗體進行二次免疫熒光標記定位發(fā)現(xiàn)纖毛蛋白缺失，從而幫助診斷PCD的一種方法［26］。免疫熒光法可以發(fā)現(xiàn)各種外動力臂、內(nèi)動力臂、放射輻、動力調(diào)節(jié)復合蛋白及其他纖毛蛋白缺失。免疫熒光法不但可以確定幾乎所有電鏡能檢測到的超微結構異常，而且還可以發(fā)現(xiàn)一些電鏡檢查正常的病例［27］。研究發(fā)現(xiàn)免疫熒光檢測動力蛋白的方法并不受弓I起纖毛改變的繼發(fā)因素影響，更有助于診斷PCD［28］。歐洲呼吸學會指南指出免疫熒光檢測在PCD診斷中的作用有以下3個方面［21］:(1)可以確定突變的致病性(如編碼輪輻蛋白基因的錯義突變)；(2)可以發(fā)現(xiàn)某些超微結構正?；蚣毼惓５牟±?；（3）可以幫助確立PCD內(nèi)動力臂、夕卜動力臂、微管轉位、中心微管及連接蛋白缺失的診斷。但需要注意，免疫熒光檢測的敏感性和特異性目前尚不明確，并會受抗體治療及抗原抗體結合反應、軸絲中蛋白表達的影響［27］。4如何診斷PCD?4.1確定診斷有PCD典型病史，結合以下任意1個陽性結果，可確診為PCD:⑴典型的纖毛超微結構異常，包括外動力臂缺失、內(nèi)外動力臂聯(lián)合缺失、內(nèi)動力臂缺失并伴有微管轉位；（2）確定的雙等位基因致病性突變。4.2高度可疑診斷有PCD病史，結合以下結果陽性，則高度懷疑PCD，但并不能確診:（1）nNO水平明顯降低，3次HSVA結果支持PCD（如纖毛不動或環(huán)形擺動）;（2）nNO水平明顯降低，細胞培養(yǎng)后HSVA結果支持PCD（如纖毛不動或環(huán)形擺動）。4.3排除診斷如果僅有臨床表現(xiàn)，但nNO水平正常或升高，HSVA正常，則PCD可能性不大。4.4診斷流程診斷流程見圖3［19］。

原發(fā)性纖毛運動障礙診斷流程Figure3Diagnosticprocessofprimaryciliarydyskinesia5PCD要與哪些疾病進行鑒別？5PCD要與哪些疾病進行鑒別？CFCF是歐美人群常見的一種常染色體隱性遺傳病，可有呼吸、消化、內(nèi)分泌、生殖等多系統(tǒng)累及，表現(xiàn)為外分泌腺功能紊亂，分泌液黏稠?？捎蟹磸涂人?、咯痰及肺部感染，鼻竇黏液增多阻塞也會導致慢性鼻竇炎［29］。本病開始多發(fā)生于上葉支氣管，常侵犯亞段支氣管及細支氣管，是引起白種人兒童支氣管擴張的主要原因，且右側較左側明顯；PCD通常累及肺的中下葉，很少侵犯上葉［30］。汗液氯離子測定及囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因的檢測對診斷很有幫助。原^性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydiseases,PID)PID多與遺傳相關，常在嬰幼兒期即出現(xiàn)反復感染，鼻、中耳、肺、消化道、皮膚等均可受累。PID包括以抗體缺陷為主的免疫缺陷病、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細胞功能缺陷、補體缺陷等。在肺部的臨床表現(xiàn)復雜多變，最常見的為反復感染，使PID患者出現(xiàn)支氣管擴張的風險增加［31］。病史及細胞、體液免疫功能、吞噬細胞、補體水平的檢測有助于診斷，在少見的PID中需要進一步行基因檢測。遷延性細菌性支氣管炎(protractedbacterialbronchitis，PBB)PBB表現(xiàn)為持續(xù)4周以上的濕性咳嗽胸部高分辨CT(highresolutioncomputedtomography，HRCT)可見支氣管壁增厚，可視作支氣管擴張的前期狀態(tài)。經(jīng)抗感染治療2周以上咳嗽癥狀可緩解，支氣管肺泡灌洗液檢查可有中性粒細胞比例升高或細菌培養(yǎng)陽性。PBB是一種氣道的感染，與氣道黏液的纖毛清除功能障礙有關，通常不伴有鼻竇炎、中耳炎。彌漫性泛ffl支氣管炎(diffusepanbronchiolitis，DPB)DPB病因不清，是彌漫存在于兩肺呼吸性細支氣管的氣道慢性炎癥性疾病，表現(xiàn)為咳嗽、咯痰和活動后氣促，多有鼻竇炎，胸部HRCT顯示兩肺彌漫分布的小葉中心結節(jié)和支氣管擴張。肺部持續(xù)性濕啰音、低氧血癥、冷凝集試驗效價增高有助于鑒別。長期小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效［32］。6PCD如何治^與管理？PCD的治療目標是通過加強氣道清理和積極的抗感染治療，盡可能地延緩疾病進展，改善或維持肺功能，預防慢性肺損傷的發(fā)生。

6.1理治療6.1理治療體位引流、自主排痰、主動呼吸訓練等物理治療［33］,有助于清除氣道內(nèi)痰液，是治療PCD的有效方法。此外，其他一些裝置也可以幫助痰液清除，如正壓呼氣裝置(PEP)及高頻震蕩胸壁技術等［34,35,36］。加強體育鍛煉，增加呼吸肌功能，促進氣道內(nèi)分泌物的排出，提高氣道的廓清能力［37］。6.2抗菌藥物治療PCD患兒易存在呼吸道感染，但并不推薦預防性口服抗生素治療。只有當患兒病情反復或急性加重時，才考慮抗生素治療。引起PCD急性感染加重的致病原主要包括銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌等，治療上根據(jù)痰培養(yǎng)藥敏結果合理選擇抗生素。如藥敏結果陰性，可首選阿莫西林-克拉維酸鉀，劑量為50?120mg/(kg?d),分2、3次給藥。輕度急性加重可以口服抗生素治療，重度急性加重或口服抗生素治療失敗時才需要住院靜脈應用抗生素治療?？股刂委熆偗煶??3周［38,39,40,41］。目前尚無明確證據(jù)表明吸入抗生素對PCD患者治療有效。6.3脈菌藥物治療6.3.1高滲鹽水霧化治療有研究證實霧化高滲鹽水(30?70g/L)，可有效地提高氣道中黏液的清除率，目前已廣泛應用于非CF支氣管擴張癥的患兒中［42,43,44］。在PCD患兒中，可以考慮霧化高滲鹽水治療，但應注意其可引起支氣管痙攣，誘發(fā)喘憋甚至出現(xiàn)呼吸困難等不良反應。6.3.2黏液溶解劑霧化吸入人■組DNA酶雖然成人