肝纖維化的研究進(jìn)展課件

1肝纖維化的研究進(jìn)展2肝纖維化的定義

指肝臟內(nèi)彌漫性的、過量的細(xì)胞外基質(zhì)（特別是膠原）沉積纖維化的形成是一個(gè)積極的損傷愈合反應(yīng)過程不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，是一個(gè)組織學(xué)診斷3是許多慢性肝病的共同病理過程

持續(xù)或反復(fù)的肝實(shí)質(zhì)炎癥壞死機(jī)體發(fā)生修復(fù)反應(yīng)大量纖維增生，同時(shí)伴有纖維降解相對(duì)或絕對(duì)不足細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積成為肝纖維化病變繼續(xù)進(jìn)展則導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，形成肝硬化5ECM的組成ECM是組成正?；蚶w維化肝臟支架的一系列大分子膠原非膠原糖蛋白糖胺多糖蛋白多糖6纖維化的肝臟膠原變化與正常肝臟的膠原組成上存在質(zhì)和量的差異膠原總量升高3-10倍間質(zhì)性膠原顯著增加纖維形成性膠原（Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ）非纖維形成性膠原（Ⅳ、Ⅵ型）糖蛋白（細(xì)胞纖連蛋白、層連蛋白、骨橋蛋白、腱蛋白，von-Willebrand因子），大量的蛋白多糖和糖胺多糖（透明質(zhì)酸、聚合素）等。79肝星狀細(xì)胞（HSC）在肝纖維化發(fā)生中的中心作用

HSC的活化：從靜止的富含維生素A的細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為高度致纖維化細(xì)胞，活化后的HSC稱為肌成纖維細(xì)胞（MFB）HSC活化后的最主要的細(xì)胞內(nèi)事件基因表達(dá)改變使膠原沉積增加，因此這些細(xì)胞具有直接的的致纖維化作用HSC的增殖率增加，擴(kuò)大了致纖維化細(xì)胞的數(shù)量。

10HSC的兩步激活初始活化竇內(nèi)皮細(xì)胞，枯否細(xì)胞，肝細(xì)胞，血小板等釋放PDGF、TGFβ1

是早期活化HSC的主要因子持續(xù)活化通過自分泌PDGF、TGFβ1

維持活化表型11HSC活化的病因13活化后的HSC的特點(diǎn)增殖致纖維化作用：細(xì)胞外基質(zhì)的主要來源收縮性：引起肝竇及硬化的肝臟收縮，從而阻礙門脈血流；αSMA的表達(dá)是活化的標(biāo)志化學(xué)趨化作用：可解釋HSC沿炎癥部位分布基質(zhì)降解：也會(huì)產(chǎn)生降解基質(zhì)的酶，但纖維化時(shí)分泌顯著減少釋放細(xì)胞因子或化學(xué)因子14GressnerAM.

J.Cell.Mol.Med.2006,10:76-9915MMPs及TIMPs在肝纖維化中的作用基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixetalloproteinase,MMPs)特異性降解膠原和非膠原性底物MMP2，MMP9：早期破壞正常內(nèi)皮下基質(zhì)，MMP2的顯著升高是肝硬化的特點(diǎn)MMP1（MMP13）：降解I型膠原的蛋白酶，肝硬化過程中表達(dá)正?；蛳陆?7肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的肝纖維化是一個(gè)雙向的動(dòng)態(tài)過程，病理過程中既有基質(zhì)合成，又涉及基質(zhì)降解。肝纖維化的形成或逆轉(zhuǎn)取決于膠原沉積和降解之間的平衡。18診斷要點(diǎn)

1.慢性肝病病史

2.臨床表現(xiàn)：臨床癥狀無特異性，可無癥狀。

3．實(shí)驗(yàn)室檢查：血清肝纖維化標(biāo)志物（HA，PⅢP或PCⅢ，Ⅳ，LN），以及AST/ALT比值、GGT、APRI等異常升高。

4.影像學(xué)檢查：B超檢查發(fā)現(xiàn)肝包膜粗糙，回聲增密、增粗、增強(qiáng)且分布不均勻，血管走向不清等，或見門脈內(nèi)徑增寬、脾臟增厚等。

5.肝組織病理學(xué)檢查：肝組織蘇木精-伊紅、Masson三色染色和（或）網(wǎng)狀纖維染色，可見纖維組織不同程度的增生（S1～S4）。19肝組織學(xué)診斷力求用粗針穿刺(最好用16g的)標(biāo)本長度須在1cm以上(1.5cm~2.5cm)至少在鏡下包括6個(gè)以上匯管區(qū)肝穿標(biāo)本應(yīng)作連續(xù)切片蘇木精-伊紅染色（HE染色）網(wǎng)狀纖維Masson三色染色21肝纖維化的無創(chuàng)診斷現(xiàn)有的無創(chuàng)診斷指標(biāo)對(duì)極早期、晚期的肝纖維化能夠進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，對(duì)中間級(jí)別不能正確區(qū)分Fibroscan是近期發(fā)展起來的無創(chuàng)診斷新技術(shù)研究認(rèn)為Fibroscan能準(zhǔn)確區(qū)分肝硬化與肝硬化前的階段22肝纖維化形成過程及防控環(huán)節(jié)231、預(yù)防肝纖維化，保護(hù)肝細(xì)胞，祛除刺激因子；2、抑制肝纖維化進(jìn)展，主要通過抑制HSC的轉(zhuǎn)化及細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)；3、主要針對(duì)已經(jīng)形成的纖維化，促進(jìn)纖維的裂解、基質(zhì)吸收，或靶向MFB，促進(jìn)其壞死或凋亡。25抗纖維化治療可能有效的西藥26生物工程技術(shù)29抗實(shí)驗(yàn)性肝纖維化有效的中藥復(fù)方30指南推薦藥物治療

1.中成藥：（1）扶正化瘀膠囊（2）復(fù)方鱉甲軟肝片（3）大黃蟲丸（4）鱉甲煎丸（5）小柴胡湯

（6）強(qiáng)肝膠囊

312.經(jīng)驗(yàn)方：復(fù)方861合劑漢丹必妥沖劑

32療效評(píng)估*組織病理學(xué)療效評(píng)估；有效：肝組織活檢肝纖維化半定量評(píng)分系統(tǒng)（SSS）的評(píng)分較治療前下降2分以上；無效：凡未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者為無效。*肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí).肝臟2002年6月第7卷第2期333435非創(chuàng)傷性指標(biāo)的療效評(píng)估血清肝纖維化標(biāo)志物HAPIIIPIVLNTIMP1TGFβ1

有效者在療程結(jié)束后應(yīng)滿足前述6項(xiàng)指標(biāo)中至少應(yīng)包括2項(xiàng)或以上測(cè)定值較治前下降>40%,且停藥（3月）后維持穩(wěn)定362.相關(guān)肝功能及免疫指標(biāo)有效者在療程結(jié)束后應(yīng)有明顯改善,各項(xiàng)指標(biāo)趨于正常且停藥后維持穩(wěn)定3.臨床癥狀和體征有效者在療程結(jié)束及其后隨訪中,臨床癥狀和體征明顯減輕并穩(wěn)定37

4.影像學(xué)門靜脈主干門靜脈每分鐘血流量參數(shù)脾厚度脾靜脈寬度肝右葉最大斜徑

有效者在療程結(jié)束后，上述5項(xiàng)影像學(xué)指標(biāo)中至少門靜脈主干內(nèi)徑及脾厚度有明顯縮小。38復(fù)方861治療組----例1治療前G4/S421/17治療后G2/S210/6HE×5Reticulin×5Sirusred×12.539復(fù)方861治療組----例2治療前G4/S423/29治療后G3/S4-

16/15HE×10Reticulin×1040基線1年后3年后肝活檢顯示患者經(jīng)過ETV治療后

壞死性炎癥及纖維化均出現(xiàn)改善ImazekiF,etal.HepatolInt2009;3:126(AbstractPE161),andposterpresentationatAPASL2009.41ETV治療患者肝活檢證實(shí)纖維化的改善ChangTT,etal.HepatolInt2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL2009.

Photomicrograph(Patient51135