單基因病課件

11單基因遺傳病

SingleGeneDisorder單基因遺傳病分子病先天性代謝病

如果疾病的發(fā)生由一對等位基因控制，即為單基因遺傳病。根據(jù)缺陷蛋白對機體所產(chǎn)生的影響不同，通常把這類疾病分為分子?。╩oleculardisease)先天性代謝缺陷(inbornerrorsofmetabolism)前言一、血紅蛋白病

(Hemoglobin,HbDisease)血紅蛋白分子合成異常引起的疾病

包括：

異常血紅蛋白——珠蛋白肽鏈結構異常

珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血）——珠蛋白肽鏈合成速率改變分子致病基礎：珠蛋白基因突變或缺陷。血紅蛋白分子結構（一）血紅蛋白分子的結構及發(fā)育變化

功能：是一種存在于紅細胞中的復合蛋白，是機體輸送氧氣的重要工具。分子結構珠蛋白和血紅素結合而成兩對亞基組成的球形四聚體血紅蛋白分子結構每一個亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基構成珠蛋白肽鏈有6種：α、β、γ、δ、ε、ζα鏈長141個AAβ鏈長146個AA類α基因定位類α珠蛋白基因簇:16pter～p13.3每條16號染色體有2個α基因珠蛋白基因及表達特點類β基因定位類β珠蛋白基因簇:11p15.5每條11號染色體有1個β基因珠蛋白基因及表達特點珠蛋白基因結構分類

α珠蛋白基因簇ζ基因α基因β珠蛋白基因簇ε基因γ基因δ基因胚胎期胚胎期胎兒期成人期第16號染色體

ζα2α1

εGγAγδβζ2ε2

ζ2Gγ2

ζ2Aγ2HbGrowerIHbPortlandHbGrowerIIHbFHbA2HbA胚胎期胎兒期α2

ε2

α2

Gγ2

α2

δ2

α2

β2

α2Aγ2

第11號染色體正常血細胞形狀雙凹圓碟形異常血紅蛋白造成紅細胞形狀改變無義突變HbMckeesRorks變異型，β鏈145UAU→UAA，C端少了2個氨基酸終止密碼子突變HbsealRock變異型，α鏈UAA→GAA，多31個氨基酸基因缺失融合突變HbLepore變異型，基因δ和β發(fā)生錯誤聯(lián)合和不等交換→δ鏈N端和β鏈的C端部分融合→δβ鏈異常血紅蛋白的主要遺傳效應：

血紅蛋白穩(wěn)定性改變，多肽鏈構象改變，血紅素所在位置的構象改變。血紅蛋白攜氧能力降低。（三）常見的血紅蛋白病

血紅蛋白?。菏侵钢榈鞍谆蛲蛔儗е轮榈鞍咨僧惓Ｋ鸬募膊　?/p>

分類：常見的異常血紅蛋白地中海貧血臨床表現(xiàn)鐮變細胞引起血粘性增加，易使微細血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時鐮狀細胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細血管時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導致溶血性貧血鐮型紅細胞鐮型紅細胞鐮紅細胞貧血發(fā)病的分布（2）血紅蛋白M病(高鐵血紅蛋白癥)遺傳學AD發(fā)病機制（α87His，β92His）（α58His，β63His）中His→Tyr導致部分血紅素的二價鐵離子（Fe2+）變成高價鐵離子（Fe3+），形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力。臨床表現(xiàn)血紅蛋白攜氧的能力下降→組織缺氧→紫紺

α地貧1α地貧2可以組合成各種不同的綜合癥1）血紅蛋白Bart’s胎兒水腫綜合癥

4個α基因全部缺失α0地貧純合子（α0/α0）基因型為（--/--）γ鏈形成HbBart’s(γ4)→對氧親和力高→組織缺氧→胎兒水腫2）血紅蛋白H病

3個α基因缺失，基因型（--/-α），α0/α＋雙重雜合子α鏈合成過少→過剩的β鏈形成4聚體HbH(β4)→不穩(wěn)定，易氧化→游離β鏈→沉附于紅細胞膜上→形成Heinz小體→細胞膜損傷→溶血性貧血

3）標準型（輕型）α地中海貧血

2個α基因缺失，雜合子α0/αＡ或純合子α＋/α＋基因型（--/αα）或基因型（-α/-α）能合成一定量的α鏈，臨床癥狀較輕或無癥狀

4）靜止型α地中海貧血

缺失一個α基因α＋雜合子α＋/αＡ基因型（-α/αα）

血紅蛋白H?。é?/α+）高氧親和力→組織缺氧3個α缺失→β4H包涵體→溶血→貧血血紅蛋白H病患者血象標準型（輕型）α地中海貧血（α0/αA或α+/α+）靜止型α地中海貧血（α+/αA）α地中海貧血患者輸血治療攜帶者與正常人婚配兩個攜帶者婚配β珠蛋白生成障礙性貧血（βThalassemia）遺傳學AR完全不能合成β鏈——β0地貧；能部分合成β鏈——β+地貧（約為正常的5%~30%）β地貧的分子機制點突變(常見)

缺失突變（2）β地貧的臨床分類及發(fā)病機制：重型β地中海貧血（β0/β0、及β0/β+）：輕型β地中海貧血（β0/βA及β+/βA）中間型β地中海貧血（β+/β+及β+/δβ+）重型β地中海貧血：1.患者不能合成β鏈；2.α鏈過剩而沉降到紅細胞膜上，引起膜的性能改變，發(fā)生嚴重的溶血反應；3.組織缺氧，促進紅細胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨質(zhì)受損變得疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頷前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。中間型β地中海貧血：一般是β+地中海貧血基因的純合子，患者的基因型通常為β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ