生物活性肽藥物1

生物活性肽藥物1第1頁/共28頁

免疫力低下的身體極易招致細菌、病毒、真菌等感染。因此免疫力低下最直接的表現(xiàn)就是容易生病。體質(zhì)虛弱、營養(yǎng)不良、精神萎靡等表現(xiàn)。每次生病都要很長時間才能恢復(fù)，而且常常反復(fù)發(fā)作。1.1提高免疫力第2頁/共28頁1.2抗衰老

生物體是一個不穩(wěn)定的化學(xué)體系，體內(nèi)的自由基通過氧化作用攻擊生物大分子物質(zhì)，導(dǎo)致組織細胞內(nèi)DNA、蛋白質(zhì)、脂膜的損傷，加速機體老化。生物活性肽能夠消除體內(nèi)多余自由基。第3頁/共28頁1.3預(yù)防心腦血管疾病生物活性肽能夠防治血栓、高血脂、高血壓。第4頁/共28頁1.4改善消化系統(tǒng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)。活性多肽治療慢性胃腸道疾病。在生物體內(nèi)作為神經(jīng)遞質(zhì)，傳遞信息。第5頁/共28頁多肽藥物概述

某些分子量較小的多肽具有類似蛋白質(zhì)的活性,且功能更顯著。這類多肽稱為多肽藥物。現(xiàn)已為新藥的研制和開發(fā)提供了一個新的途徑。例如2第6頁/共28頁2.1多肽藥物的特點多肽的分子量比蛋白質(zhì)小，又比氨基酸的大。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，人體不易吸收和利用，減弱了其活性和生理功能。與之相比，多肽，特別是小肽、寡肽具有極強的活性和多樣性。第7頁/共28頁多肽疫苗抗腫瘤多肽抗病毒多肽2.2多肽藥物主要類型多肽導(dǎo)向藥物細胞因子模擬肽多肽藥物抗菌性活性肽第8頁/共28頁2.3多肽藥物研究中的難點

多肽藥物主要通過降解排泄以及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞等作用在體內(nèi)被清除，其中分子量小于20KDa的多肽在代謝時易腎小球濾過；通過腎小管時又被其中蛋白酶部分降解并從尿中排出。因而半衰期短。第9頁/共28頁多肽藥物研究中的難點

為維持一定的療效，需要大劑量反復(fù)用藥，長期頻繁注射給患者帶來痛苦，而且易引發(fā)一系列副反應(yīng)。第10頁/共28頁2.4多肽藥物研究進展近幾年各國學(xué)者主要從以下方面方面著手進行長效多肽藥物的研發(fā)?；瘜W(xué)修飾基因融合點突變制劑改造增加多肽藥物半衰期第11頁/共28頁

生物技術(shù)的發(fā)展極大促進了多肽藥物的研制開發(fā)，目前已有40種以上重要治療藥物上市，720多種生物技術(shù)藥物正進入臨床試驗或FDA審評，其中200種以上的藥物進入最后的批準階段。第12頁/共28頁2.5多肽藥物前景展望

多肽藥物和診斷試劑已引起我國的高度重視，我國制定的“十五”期間生物醫(yī)藥研究的重點方向之一就是多肽藥物和診斷試劑。在未來幾年里將會有大量的多肽藥物和試劑進入臨床試驗。部分將被批準生產(chǎn)銷售。

第13頁/共28頁胸腺七肽12345概述研究現(xiàn)狀合成路線意義生產(chǎn)成本3.項目研究開發(fā)的意義第14頁/共28頁3.1概述

人工合成的胸腺五肽（Thymopentin，簡稱TP5），是胸腺生成素第32-36位的氨基酸殘基片段，是一種具有雙向調(diào)節(jié)作用的新型免疫調(diào)節(jié)劑。它主要通過誘導(dǎo)T細胞，并與T細胞特異受體結(jié)合，使細胞內(nèi)cAMP水平上升，從而誘導(dǎo)一系列胞內(nèi)反應(yīng)，達到調(diào)節(jié)免疫功能的作用.它還具有良好的抗衰老作用，本品還可用于治療腫瘤、免疫功能低下和自身免疫病等。

胸腺五肽簡介第15頁/共28頁藥理作用

藥效學(xué)毒理研究

TP5在人血漿中半衰期約為30s，很快由蛋白酶降解。

TP5治療原發(fā)性T細胞缺乏和DiGeorge綜合癥的嬰幼兒得到良好的效果，臨床癥狀及免疫學(xué)指征明顯改善

急性、亞急性和慢性動物毒性研究以及不同劑量下人體短期、長期研究結(jié)果顯示它無不良反應(yīng)或?qū)C體的毒性效應(yīng)。藥代動力學(xué)

TP5能使機體失衡的免疫功能正?；龠M胸腺細胞的生長和分化。對胸腺萎縮及功能減退具有重要的調(diào)節(jié)作用。

第16頁/共28頁第17頁/共28頁-18-

3個月大的寶寶雙眼查出視網(wǎng)膜母細胞瘤

第18頁/共28頁2.合成方法的選擇

參考國外關(guān)于胸腺五肽及其衍生物的合成方法，以及我們在醋酸奧曲肽合成中的工作經(jīng)驗，我們分別采用了固相和液相肽合成戰(zhàn)略，進行了工藝條件的摸索，實驗結(jié)果表明，固相合成胸腺五肽的合成工藝具有操作簡單易行，且收率較高的特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。液相胸腺五肽的合成工藝操作費時，且收率不高，綜合比較，我們采用固相法合成胸腺五肽,最后得到純品胸腺五肽，其純度達到95%以上。第19頁/共28頁

3.胸腺五肽的固相合成工藝流程

第20頁/共28頁-21-匹多莫德簡介匹多莫德是一種人工合成的高純度二肽,既能促進非特異性免疫反應(yīng),又能促進特異性反應(yīng)。該藥應(yīng)用安全，是一種多相廣譜免疫促進劑。第21頁/共28頁

匹多莫德安全性好，可用于兒童及孕婦，使用方便，起效快，是一種有良好前景的免疫調(diào)節(jié)促進劑。

毒理學(xué)的動物模型試驗證明，該藥應(yīng)用安全，對于急性、亞急性和慢性毒性數(shù)據(jù)都非常好

匹多莫德與許多治療藥物聯(lián)合使用無配伍禁忌

匹多莫德口服吸收迅速，半衰期為4hr

匹多莫德第22頁/共28頁

在合成過程中，我們通過匹多莫德的羧基與胸腺五肽精氨酸的氨基成酰胺鍵將兩者連接在一起，形成了一個新的化合物-七肽胸腺七肽的設(shè)計第23頁/共28頁合成路線3胸腺五肽匹多莫德胸腺七肽第24頁/共28頁胸腺五肽與匹多莫德的生成物七肽

（PT-TP5）第25頁/共28頁由于胸腺五肽在代謝過程中是從精氨酸的氨基端開始降解，所以連接匹多莫德后相當(dāng)于對氨基端進行了保護，會改變胸腺五肽的藥代動力學(xué)性質(zhì)，而且匹多莫德是唯一一種具有口服生物活性的免疫促進劑。七肽衍生物保留了匹多莫德具有口服生物活性的性質(zhì)，改變傳統(tǒng)五肽的劑型，具有很好的臨床價值。七肽特點第