雙膦酸鹽類藥物的臨床應(yīng)用課件

歡迎專家光臨學(xué)術(shù)交流會雙膦酸類(Bps)藥物的臨床應(yīng)用Bps的定義Bps是無機(jī)的焦磷酸鹽（PPi）的有機(jī)的類似物，是以兩個P-C鍵連接在同一碳原子上而形成的以P-C-P為特征的有機(jī)化合物。Bps的合成歷史1865年：第一次由德國化學(xué)家合成；1968年：依替膦酸鹽合成；1969年：氯屈膦酸鹽合成；1978年：帕米膦酸鹽合成；

焦磷酸鹽

OOOROOPOPOOPCPOOOORO

BPs和PPi的結(jié)構(gòu)比較

雙膦酸鹽Bps的名稱演變“二”和“雙”的問題

disphosphonates

二膦酸鹽國外1979年以前使用

bisphosphonates雙膦酸鹽國外1979年以后使用

90年代以后，國際會議全用此名稱國內(nèi)至今沒有統(tǒng)一，雙膦酸鹽和二膦酸鹽混合使用“磷”和“膦”的問題

PPi

為無機(jī)的磷酸化物，故應(yīng)寫成“磷”字

Bps為有機(jī)的膦酸化物，故應(yīng)寫成“膦”字，而不能寫成“磷”字Bps發(fā)展史上的重大轉(zhuǎn)折側(cè)鏈中引入氨基側(cè)鏈中的氮原子至關(guān)重要一定范圍內(nèi)的側(cè)鏈長度側(cè)鏈中含有環(huán)狀結(jié)構(gòu)OCH3OOPCPOOOHO

依替膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式OCIOOPCPOOCIO

氯屈膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式O(CH2)3OOPCPOOOHO

阿侖膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式NH2OCH2OOPCPOOOHO

利塞膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式NOCH2OOPCPOOOHO

唑來膦酸鹽的結(jié)構(gòu)式NNBps在生物醫(yī)學(xué)方面的發(fā)展簡史通用名稱上市時間上市國家代表產(chǎn)品生產(chǎn)廠家依替膦酸鈉１９７７年美國邦德林依膦成都制藥廠連云港正大天晴氯屈膦酸鈉１９８６年芬蘭迪蓋鈉骨膦哈藥人集團(tuán)芬蘭利拉斯藥廠帕米膦酸二鈉１９８９年瑞士博寧阿可達(dá)深圳海王諾華阿倫膦酸鈉１９９５年美國英國FOSMAX天可美國MERCK公司海南曼克星利塞膦酸鈉１９９６年美國Actonel唯善河南天方藥業(yè)伊班膦酸鈉１９９６年德國奧地利邦羅力艾本羅氏公司河北醫(yī)大生物唑來膦酸鈉２０００年加拿大天晴依泰Zometo正大天晴諾華Bps作用強(qiáng)度比較BPsThedataisfromtheAmericanAssociationforCancerResearch

EtidronateClodronatePamidronateRisedronateAlendronateIbandronateZoledronate11010010001000050000100000Bps的作用理化作用：與PPi類似抑制磷酸鹽的形成減緩磷酸鈣的溶解防止鈣鹽聚集抑制異位鈣化核醫(yī)學(xué)骨骼示蹤劑生物學(xué)作用：抑制骨吸收抗腫瘤作用抑制尿路結(jié)石和牙石的產(chǎn)生抑制異位鈣化Bps的作用機(jī)制在細(xì)胞水平的作用機(jī)制Bps主要作用于進(jìn)行骨吸收的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞作用于破骨細(xì)胞：主要是抑制破骨細(xì)胞的活性、活化或誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡。作用于成骨細(xì)胞：主要通過成骨細(xì)胞間接作用于破骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞的活性，達(dá)到抗骨吸收的作用。Bps的作用機(jī)制在分子水平上的作用機(jī)制N-Bps抑制蛋白異戊烯化，通過甲羥戊酸鹽通道誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡NN-Bps代謝成ATP類似物質(zhì)及其他Bps的藥代動力學(xué)吸收：口服Bps的吸收主要在胃腸道在動物和人體都非常低，吸收率一般為1%左右分布：吸收后主要沉積于骨骼，不沉積于其他器官半衰期：在血漿期半衰期很短，為1小時在骨內(nèi)的半衰期很長，最長的可達(dá)10年排泄：主要通過腎臟排泄，且腎臟清除率很高

Bps的臨床應(yīng)用●高鈣血癥●惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛●骨質(zhì)疏松癥●

Paget病●異位鈣化●成骨不全●高雪氏病●骨性關(guān)節(jié)炎●骨纖維異常增殖癥●原發(fā)性高草酸鹽血癥●骨血管瘤

●抑制骨吸收，提高骨密度●抑制骨痛●降低骨折發(fā)生風(fēng)險

BPS治療骨質(zhì)疏松的療效

中南大學(xué)湘雅一醫(yī)院李康華、雷光華教授在《中國微創(chuàng)與骨科雜志》上發(fā)表的《骨質(zhì)疏松與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性研究進(jìn)展》指出：雖然OP和OA還沒有被清楚的闡明，但臨床治療研究表明——對OP治療有效的藥物被認(rèn)為對OA同樣有效，對于OP合并OA的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)選用對兩者均有利的方法，例如維生素D和雙膦酸鹽BPS溶化骨質(zhì)增生的作用各種Bps的具體適應(yīng)癥批復(fù)依替膦酸鹽：（國外）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥（國內(nèi)）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥、骨質(zhì)疏松癥氯屈膦酸鹽：（國外）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛（國內(nèi)）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛帕米膦酸鹽：（國外）Paget病、高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛（國內(nèi)）Paget病、高鈣血癥阿侖膦酸鹽：（國外）Paget病、骨質(zhì)疏松癥（國內(nèi)）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥利塞膦酸鹽：（國外）Paget病、骨質(zhì)疏松癥（國內(nèi)）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥各種Bps的具體適應(yīng)癥批復(fù)伊班膦酸鹽：（國外）Paget病、異位鈣化、高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛、骨質(zhì)疏松癥（國內(nèi)）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛、骨質(zhì)疏松癥唑來膦酸鹽：（國外）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛、骨質(zhì)疏松癥（國內(nèi)）高鈣血癥、晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛注：伊班膦酸鈉是目前所有雙膦酸鹽類藥物中批復(fù)適應(yīng)癥最廣的一類藥物。各種Bps的副作用依替膦酸鹽：●胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、食管炎、消化性潰瘍●抑制骨礦化，導(dǎo)致骨軟化癥，易于出現(xiàn)病理性骨折，●血磷明顯增高，●味覺一過性喪失氯屈膦酸鹽：●口服劑型上消化道癥狀同依替膦酸鹽●劑型主要表現(xiàn)為低血鈣、上感樣癥狀、骨骼肌肉酸痛、可引起腎損害各種Bps的副作用帕米膦酸鹽：上感樣癥狀（發(fā)熱、骨骼肌肉酸痛）局部出現(xiàn)血栓性靜脈炎骨礦化受阻下頜骨壞死腎功能損害阿侖膦酸鹽：上消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、食管炎、消化性潰瘍、急性上感樣癥狀、眼球鞏膜炎利塞膦酸鹽：同阿侖膦酸鹽各種Bps的副作用伊班膦酸鹽：上感樣癥狀（發(fā)熱、骨骼肌肉酸痛）首次注射時出現(xiàn)，約5%，無須處理，2-3天后消失，再次注射時無此癥狀唑來膦酸鹽：上感樣癥狀（發(fā)熱、骨骼肌肉酸痛）、急性腎損害、下頜骨壞死注：伊班膦酸鹽是所有雙膦酸鹽類藥物中毒副作用最小的藥物，且是唯一有良好腎臟安全性的藥物，可用于腎功能不全患者。各種Bps不良反應(yīng)對照肌酐升高：依替為8%

氯屈為5%

帕米為2%

伊班<1%惡心和嘔吐：依替為8%

氯屈為7%

帕米為2%

伊班<1%

急性上感樣癥狀：阿倫為20%

帕米為16%

伊班為11%DrugSaf.1999Nov;21(5):389-406.低血鈣是常見的副作用，一般在應(yīng)用BPs應(yīng)注意監(jiān)測血鈣濃度，而嚴(yán)重低血鈣只發(fā)生于合并使用氨基糖甙類抗生素時，故二藥不能同時使用。

注射劑型低血鈣

靜脈應(yīng)用主要含氮的BPs可產(chǎn)生急性期上感反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、骨骼肌肉疼痛等癥狀Pamidronate的發(fā)生率較高初次可達(dá)30%左右，而Ibandronate的副反應(yīng)發(fā)生率要低的多，一般不超過5%。30%5%注射劑型上感反應(yīng)SeminarsinOncology2001,28(4):49-53

總體來講BPs的耐受性良好。應(yīng)注意的是，當(dāng)大劑量快速靜脈輸入BPs可導(dǎo)致腎損害。在急性腎毒性實驗中，1mg/kg的伊班膦酸鈉的毒性系數(shù)為1（6支大鼠中僅有一只出現(xiàn)可逆性腎變反應(yīng)），而唑來同樣情況下毒性系數(shù)為3（6支大鼠全部出現(xiàn)急性腎壞死）。13注射劑型腎毒性Toxicology,2003,191(2-3):159-167伊班膦酸鈉的腎臟安全性優(yōu)于唑來膦酸

本研究回顧了伊班膦酸鈉和唑來膦酸治療多發(fā)性骨髓瘤4年的腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率●應(yīng)用伊班膦酸鈉的患者腎功能受損的發(fā)生率比唑來膦酸少3倍之多，分別為10.8％和39.1％(p=0.002)（基于血清肌酐水平）●在每個病人年腎損害的發(fā)生率唑來膦酸組顯著高于伊班膦酸鈉組，2.65vs0.87(p=0.007)（基于腎小球率過濾改變）●這些結(jié)果再次證明了伊班膦酸鈉的安全性，并又一次強(qiáng)化了優(yōu)于其他雙膦酸鹽藥物的特點(diǎn)，尤其適用于已有腎臟問題的多發(fā)性骨髓患者（約55％的MM患者合并有腎臟損害）●在進(jìn)一步進(jìn)行的兩項研究表明，伊班膦酸鈉適用于復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，而且腎功能已至晚期需要透析的患者對伊班膦酸鈉依然有良好的耐受性

Abstract175012006ASCOAnnualMeetingBPs與下頜骨壞死的關(guān)系●雙膦酸鹽用藥時間越長，下頜骨壞死(Osteonecrosisofthejaw)發(fā)生率越高●下頜骨壞死的發(fā)生并非雙膦酸鹽藥物共同的不良反應(yīng)，主要是唑來膦酸和帕米膦酸●與原發(fā)腫瘤性質(zhì)有關(guān)，唑來膦酸在治療多發(fā)性骨髓瘤時,ONJ的發(fā)生率最高●一旦發(fā)生ONJ,停用雙膦酸鹽藥物，也不能使疾病逆轉(zhuǎn)ONJ的預(yù)防●在應(yīng)用BPs藥物前，最好先到專業(yè)口腔門診進(jìn)行檢查，治療相關(guān)口腔疾患，并隨時保持口腔潔凈●選用雙膦酸鹽藥物時應(yīng)慎重，如選用唑來膦酸，連續(xù)應(yīng)用的時間最好控制在一年以內(nèi)，或選用伊班膦酸鈉。如病情需要長時間治療可選用伊班膦酸鈉或唑來膦酸＋伊班膦酸鈉●在應(yīng)用雙膦酸鹽藥物時，盡量避免口腔侵入性手術(shù)治療，如拔牙、根管治療等。JChenOncol2005,23(34)8580-7Haematologica2006,91(7):968-71警告

鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不斷有引起急性腎壞死的報道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評價機(jī)構(gòu)于2004年底，對上述兩藥的說明書進(jìn)行了修改，內(nèi)容上增加了腎毒性的警示，于每次用藥前后都應(yīng)進(jìn)行腎功能的監(jiān)測，一旦出項腎功能受損，應(yīng)減量或停藥。艾本——伊班膦酸鈉注射液艾本治療骨質(zhì)疏松每季一“滴”好輕松

伊班膦酸鈉已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥●1996年治療惡性腫瘤高鈣血癥●

2003年治療和預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（2.5mg每日連續(xù)口服）●

2003年預(yù)防惡性腫瘤骨骼事件●

2004年治療轉(zhuǎn)移性骨疾病●

2005年治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（150mg/片/月）●

2006年治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（3mg/三月一次，I.V）●

2001年艾本治療惡性腫瘤高鈣血癥●

2006年艾本治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移痛●

2009年艾本治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥伊班膦酸鈉的作用機(jī)理●抑制破骨細(xì)胞活性并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡●對骨質(zhì)疏松病人或?qū)嶒瀯游锬Ｐ途墚a(chǎn)生骨機(jī)械特性增加的正面結(jié)果●治療和預(yù)防惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥、骨痛和病理性骨折●直接誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡并能抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)分泌●抑制乳腺癌細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞對骨質(zhì)的粘附和侵襲作用艾本三月一次靜脈給藥的安全性和有效性

腰椎BMD血清CTX尿CTX1ml伊班膦酸鈉

+2.8%-43.5%-42%2ml伊班膦酸鈉