腫瘤生物治療-張主任課件

腫瘤的生物治療張莉主任醫(yī)師目錄生物治療概念1生物治療分類2生物制劑臨床應(yīng)用現(xiàn)狀3總結(jié)4基本概念定義：任何生物性制劑的治療性應(yīng)用。范圍：廣泛?；?、免疫、抗血管生成、干細(xì)胞治療、誘導(dǎo)分化及凋亡等。原理：是直接或間接地調(diào)節(jié)宿主—腫瘤的相互關(guān)系，從而調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)在抗病機(jī)能來(lái)殺滅腫瘤，主要是通過(guò)機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。生物治療在腫瘤治療中的地位1.手術(shù)治療仍是當(dāng)前根治惡性腫瘤最有效、最重要的治療方法；2.早期診斷率低、根治性切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、5年存活率低是我國(guó)目前腫瘤治療的特點(diǎn)；3.放射治療和化療對(duì)多種晚期惡性腫瘤均有較高的近期有效率,但對(duì)改善遠(yuǎn)期生存率不滿意;4.有效的生物治療聯(lián)合手術(shù)、放療和化療可提高部分腫瘤治愈率、延長(zhǎng)存活、改善QOL。生物治療在腫瘤治療中的地位惡性腫瘤的生物化學(xué)調(diào)節(jié)劑對(duì)多種腫瘤具有明顯的直接或間接的抗腫瘤活性與多種化療藥物有協(xié)同作用或療效相加作用，二者合用在維持腫瘤患者的長(zhǎng)期存活方面具有獨(dú)到之處。腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)腫瘤具有抗原性并能引起機(jī)體的免疫應(yīng)答是生物治療的基礎(chǔ)腫瘤抗原腫瘤特異性抗原（Tumor--specificantigen

TSA)：只存在于腫瘤細(xì)胞表面的抗原腫瘤相關(guān)抗原（Tumor--associatedantigen

TAA）：非腫瘤細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞也存在的抗原，只是在細(xì)胞癌變時(shí)其含量明顯增加，表現(xiàn)出量的變化而無(wú)腫瘤特異性。CEA、AFP等。生物治療的基本原理生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類1.細(xì)胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗腫瘤細(xì)胞和造血干細(xì)胞：LAK細(xì)胞，TIL細(xì)胞，TAK細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞，外周血和臍帶血干細(xì)胞；3.抗體:抗腫瘤單抗,抗細(xì)胞表面標(biāo)記抗體;4.基因治療;5.腫瘤疫苗;6.抗血管生成類;7.細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑;8.酶及抑制劑;9.某些菌類及其有效成分:卡介苗,短小棒狀桿菌,鏈球菌(OK-432)，濟(jì)南假單胞菌等。

免疫治療的目的

恢復(fù)和替代免疫功能應(yīng)用免疫恢復(fù)劑，免疫替代劑等，可以清除免疫抑制因素，恢復(fù)加強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能。

防治由治療引起的免疫抑制及時(shí)給予免疫治療，可以提高機(jī)體的耐受性，鞏固療效，減少并發(fā)癥。調(diào)整免疫反應(yīng)有的生物制劑如微生物及其產(chǎn)物具有雙向調(diào)節(jié)功能，使機(jī)體處于恰當(dāng)?shù)拿庖郀顟B(tài)，更好地發(fā)揮抗瘤效應(yīng)。

免疫治療的原則早期癌癥或腫瘤已縮小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)腫瘤細(xì)胞數(shù)小于106時(shí)生物治療才能發(fā)揮最大效應(yīng)。生物治療的效果與殘存病灶的大小成反比。據(jù)患者的免疫功能狀況用藥種類：

恢復(fù)免疫防御功能—主動(dòng)免疫治療來(lái)自供體免疫細(xì)胞或抗體—被動(dòng)免疫治療來(lái)自效應(yīng)細(xì)胞—過(guò)繼性免疫治療。用藥時(shí)間術(shù)后1—2周、化療或放療前、放化療程之間為生物治療的最佳時(shí)機(jī)。在免疫抑制的當(dāng)時(shí)，可以阻止新的免疫藥物發(fā)揮效應(yīng)。給藥方法間歇應(yīng)用較好，每天給藥容易產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)耐受。

副反應(yīng)

病毒感染癥狀血管滲漏綜合征腫瘤疫苗目的：克服腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制狀態(tài)；刺激特異性免疫殺滅腫瘤細(xì)胞；增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的免疫原性。如神經(jīng)節(jié)苷脂類黑色素瘤疫苗腫瘤基因疫苗：誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤特異性抗體和CTL細(xì)胞如：CEA基因疫苗，PSA基因疫苗

免疫治療的種類非特異性免疫治療免疫調(diào)節(jié)劑：細(xì)菌類制劑、左旋咪唑細(xì)胞因子：interluekin-2

IL-2、interferonIFN等。無(wú)針對(duì)性，對(duì)多種腫瘤有抑制作用特異性免疫治療腫瘤疫苗：用腫瘤細(xì)胞或經(jīng)各種基因修飾后的腫瘤細(xì)胞在體外制成瘤苗?？贵w：用腫瘤細(xì)胞或抗原免疫所獲得的抗血清治療病人。對(duì)某一腫瘤有一定針對(duì)性的免疫治療繼承性免疫治療用預(yù)先致敏的淋巴細(xì)胞及其產(chǎn)物治療病人，也稱過(guò)繼性免疫治療LAK細(xì)胞，IL2轉(zhuǎn)移因子（TF)、免疫核糖核酸（iRNA)。腫瘤抑制因子如：維甲酸、分化因子、成熟因子、癌變抑制、分化誘導(dǎo)等。

新生血管抑制劑內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管抑素等可以抑制腫瘤賴以生存的血管生成，從而抑制其生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。其中內(nèi)皮抑素是當(dāng)前抗血管療法最具潛力的藥物蛋白?？鼓[瘤血管生成藥物臨床研究

血管生成是是腫瘤維持生長(zhǎng)和發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要前提。當(dāng)腫瘤增大到1-2cm3時(shí)，原有的血管已經(jīng)不能提供足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)來(lái)滿足其繼續(xù)增長(zhǎng)和分裂的需要，腫瘤內(nèi)部形成的缺氧狀態(tài)，作為一種信號(hào)啟動(dòng)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF)等血管生成正調(diào)控因子的表達(dá)，這就是抗腫瘤血管生成的理論基礎(chǔ)?？鼓[瘤血管生成藥物臨床注意問(wèn)題臨床應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題：不具備劑量依賴性，但是療效常見于治療數(shù)月后；具有累積毒性：出/凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發(fā)育和正常月經(jīng)；腫瘤負(fù)荷不宜過(guò)大，應(yīng)先經(jīng)手術(shù)或放化療等降低腫瘤負(fù)荷；可作為正規(guī)治療的輔助治療，特別適用于腫瘤已控制但易復(fù)發(fā)者的維持治療；也可聯(lián)合放化療；或作為高危病人的化學(xué)預(yù)防。

免疫治療的臨床應(yīng)用生物治療的適應(yīng)癥皮膚癌肺癌多發(fā)性骨髓瘤膀胱癌結(jié)腸癌惡性淋巴瘤乳腺癌卵巢癌絨毛膜上皮癌黑色素瘤

腎癌白血病

免疫治療最佳適應(yīng)癥惡性黑色素瘤常規(guī)及生物治療早期病變根治切除術(shù)，術(shù)后輔助放療和常規(guī)化療（如聯(lián)合DTIC、CCNU、DDP)較少能延長(zhǎng)存活

目前認(rèn)為高?；颊叩母涡g(shù)后經(jīng)過(guò)12個(gè)月高劑量的IFN-a作為輔助治療，可提高存活率,常用劑量為3-6MIU.sc.tiw.RR15%-20%,CR6%.CR者69%無(wú)病存活超過(guò)5年注意：?jiǎn)斡蒙镏委熆傆行什桓咧委煂?duì)比

治療手段例數(shù)MST3年（%）手術(shù)+生物/生物化療572年8個(gè)月36.8手術(shù)+放/化療481年8個(gè)月12.5

P<0.05<0.05

李玉升等，中華中瘤雜志.2000惡性黑色素瘤不同療法的生存情況治療手段例數(shù)MST3年（%）手術(shù)+生物/生物化療572年8個(gè)月36.8手術(shù)+放/化療481年8個(gè)月12.5P<0.05<0.05李玉升等，中華中瘤雜志.2000腎癌

外科根治性手術(shù);晚期或復(fù)發(fā)患者聯(lián)合放/化療,療效不理想單用IFN-a（RR：15%）或IL-2（RR：15%）聯(lián)合IFN-a/IL-2，無(wú)論RR或MST均優(yōu)于單用其中之一（RR：47%）單用激素、內(nèi)分泌治療的療效有限腎癌

1.已知IFN-a治療腎癌RR：10%-20%,2.178例術(shù)后轉(zhuǎn)移的腎癌單用IFN-a組（RR：11%）IFN-a+VLB組（RR：24%）

3.常見副作用:流感樣癥狀95%,疲勞70%,胃腸道功能紊亂68%.

4.結(jié)論:中劑量IFN-a聯(lián)合低劑量VLB治療腎癌可明顯提高療效腫瘤免疫治療的分類

分類舉例----------------------------------------------------------------------------------------主動(dòng)免疫治療非特異性免疫佐劑如BCG、左旋咪唑、干擾素、IL-2特異性腫瘤疫苗被動(dòng)免疫治療抗體單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián)細(xì)胞TIL、LAK細(xì)胞間接治療去除或阻斷細(xì)胞因子，抑制生長(zhǎng)因子血管生長(zhǎng)因子----------------------------------------------------------------------------------------藥名作用環(huán)節(jié)應(yīng)用方法共有毒副反應(yīng)特征毒副反應(yīng)適應(yīng)癥卡介苗（BCG）局部防御、腔內(nèi)瘤內(nèi)注射皮膚劃痕發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肝功能損害局部刺激黑色素瘤瘤、膀胱腫瘤短小棒狀桿菌（CP）巨噬細(xì)胞皮下注射心率加快、血壓升高肺癌、乳腺癌、肉瘤、黑色素瘤。沙培林（OK-432）全面T、B皮下瘤內(nèi)、腔內(nèi)局部刺激黑色素瘤瘤干擾素（

interferonINF）抗病毒肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)黑色素瘤瘤、白血病白細(xì)胞介素-2（

interluekin-2IL-2）T、LAK、巨噬肌肉、腔內(nèi)、靜脈毛細(xì)血管滲漏綜合征黑色素瘤瘤、腎癌左旋米唑LMST、巨噬口服中樞興奮LAK細(xì)胞NK、T肌肉、腔內(nèi)、靜脈同IL-2臨床常見的免疫制劑細(xì)胞因子--干擾素(IFN)主要作用1.直接抗病毒;2.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞組織相容性抗原(MHC)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的表達(dá);3.增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；4.增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒(ADCC)作用；5.直接抗細(xì)胞增殖和抗血管生成作用等.IFN-a的有效病種血液腫瘤:毛細(xì)胞白血病,慢粒,低度惡性淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤實(shí)體瘤:惡性黑色素瘤,腎癌,Kaposi’s肉瘤;內(nèi)分泌性胰腺腫瘤類癌細(xì)胞因子—白細(xì)胞介素（IL）主要作用1IL-2在T細(xì)胞的生長(zhǎng)和成熟中起著關(guān)鍵性作用;2IL-2具有多種生物學(xué)功能:誘導(dǎo)抗原刺激的T細(xì)胞增殖,增強(qiáng)MHC限制性抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞,NK細(xì)胞的MHC非限制性LAK細(xì)胞活性IL的類別IL-1來(lái)自單核、巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞等，具有抗早期感染作用IL-2活化的T細(xì)胞；調(diào)節(jié)T,B,NK,單核細(xì)胞的分化IL-3T細(xì)胞，角質(zhì)細(xì)胞，上皮細(xì)胞，為多功能造血因子IL-4CD4+細(xì)胞，某些CD8+細(xì)胞，促進(jìn)CD4+細(xì)胞的分化IL-5CD4+細(xì)胞，must細(xì)胞，促進(jìn)嗜酸細(xì)胞成熟、活化和趨化IL-6T、內(nèi)皮、單和和成f細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞分化，巨噬成熟IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11……..---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------細(xì)胞因子—造血生長(zhǎng)因子目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)正式用于臨床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三種;G-CSF和GM-CSF的適應(yīng)征:預(yù)防化療引起骨髓抑制的感染,治療嚴(yán)重粒細(xì)胞減少癥,動(dòng)員外周血祖細(xì)胞,促進(jìn)自體骨髓移植的恢復(fù);EPO主要用于治療癌癥或艾滋病的貧血;TPO主要用于化療引起的血小板減少癥；SCF用于動(dòng)員外周血祖細(xì)胞。過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療（應(yīng)用未推廣）LAK細(xì)胞：采用癌癥病