藥理學抗生素二

藥理學抗生素二第1頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二氨基糖苷類Aminoglycosides四環(huán)素Tetracyclines大環(huán)內(nèi)酯Macrolides氯霉素Chloramphenicol蛋白合成抑制劑第2頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二氨基糖苷類

AminoglycosidesN-methyl-L-glucosamineStreptoseStreptidine鏈霉胍Streptobiosamine鏈霉二糖胺第3頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二5’3’30Ssubunit50SsubunitNascentpeptidechainmRNANormalbacterialcellAminoglycoside-treatedbacterialcell3’5’Drug(blockofinitiationcomplex)Drug(miscodedpeptidechain)Drug(blockoftranslocation)第4頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二鏈霉素streptomycin殺菌:結(jié)核桿菌、鏈球菌等G+菌和G-桿菌鼠疫和兔熱病的首選藥糞鏈球菌或草綠色鏈球菌---細菌性心內(nèi)膜炎（與penicillin或vancomycin合用）二線抗結(jié)核藥物急性布魯氏?。ㄅc四環(huán)素（tetracycline）合用）【藥理作用】第5頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二【藥理作用】慶大霉素gentamicin活性較強，抗菌譜較廣G-需氧菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門氏菌和銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa）G+菌如白喉桿菌、炭疽桿菌、放線菌和葡萄球菌布魯氏菌和G-球菌等對鏈球菌和厭氧菌無效。第6頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二耳腎毒性用量大、時間長、合用耳或腎毒藥物、年老或腎功能不全者---〉易產(chǎn)生毒性。耳毒性：聽力受損（耳蝸損害）和前庭損害不可逆；蓄積性聽力受損早期表現(xiàn)為耳鳴、高頻聽力下降，最終失聰。前庭損害表現(xiàn)有眩暈、共濟失調(diào)和平衡障礙neomycin、amikacin和kanamycin---〉最易發(fā)生耳毒性，streptomycin和gentamicin--〉最易發(fā)生前庭功能障礙?！静涣挤磻?yīng)】第7頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二

腎毒性：腎小管損害，可逆neomycin、tobramycin、gentamicin、kanamycin和netilmycin最易發(fā)生腎毒性【不良反應(yīng)】神經(jīng)毒性：罕見、后果嚴重，箭毒樣作用導(dǎo)致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸鈣或新斯的明可逆轉(zhuǎn)這種反應(yīng)Streptomycin：變態(tài)反應(yīng)，皮疹、發(fā)熱，重者休克、死亡第8頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二細菌細胞膜通透性改變，或缺乏主動轉(zhuǎn)運的載體或主動轉(zhuǎn)運所需的能力?！灸退帣C制】細菌缺乏核糖體受體或受體蛋白結(jié)構(gòu)改變細菌---〉產(chǎn)生藥酶---〉氨基糖苷類乙?；?、磷?；?、腺苷酰化---〉滅活第9頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二ErythromycinR1=CH3,R2=HClarithromycinR1,R2=CH3大環(huán)內(nèi)酯類

Macrolides特異性的和細菌50S核糖體亞單位結(jié)合抑制蛋白鏈的延長【作用機制】結(jié)合部位與氯霉素和克林霉素相似第10頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二四環(huán)素類

Tetracyclines

抑菌藥，30S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成【不良反應(yīng)和注意事項】肝毒性：損害肝功能或造成肝壞死二重感染：敏感菌---耐藥菌骨和牙：生長期的牙齒和骨骼--孕婦或6歲以下兒童胃腸道反應(yīng)：早期--藥物的直接刺激，后期--腸道菌群的影響第11頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二氯霉素

Chloramphenicol甲砜霉素Thiamphenicol與50s亞單位可逆性結(jié)合主要適應(yīng)癥：傷寒和副傷寒不能用青霉素治療的腦膜炎立克次體感染：替換四環(huán)素類---孕婦耐vancomycin而對氯霉素敏感的腸球菌感染細菌性結(jié)膜炎--局部用藥第12頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二【不良反應(yīng)和注意事項】骨髓抑制：全血細胞減少癥新生兒毒性：葡萄糖醛酸不足灰嬰綜合癥藥物相互作用：抑制肝微粒體酶毒性、細菌耐藥，一般不用第13頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二SiteofactionDrugsTargetcellwallpenicillinstranspeptidasepeptidoglycancephalosporinstranspeptidasevancomycinacyl-D-alanyl-D-alanineteicoplaninacyl-D-alanyl-D-alanineribosomechloramphenicolpeptidyltransferaseof50Ssubunitclindamycin50Sribosomalsubunittranspeptidationmacrolides50SribosomalsubunittetracyclinesribosomalA-siteaminoglycosidesinitiationcomplexandtranslationfusidicacidelongationfactorGnucleicacidquinolonesDNAgyrasemetronidazoleDNAstrandsrifampicinRNApolymerasefolicacidsulfonamidespteroicacidsynthetasesynthesistrimethoprimdihydrofolatereductase第14頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二AlteredTargetsDecreasedAccumulationEnzymaticInactivationofDrugPermeabilityDecreasedEffluxIncreased氨基糖甙類氯霉素類—氟喹諾酮類——B-內(nèi)酰胺類——大環(huán)內(nèi)酯類—磺胺類四環(huán)素類———甲氧芐啶類MechanismOfResistanceToAntibiotics第15頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二細胞膜細胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺類甲氧芐啶抗代謝藥喹諾酮類利福平核酸合成或功能抑制劑四環(huán)素氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素蛋白合成抑制劑b-內(nèi)酰胺類萬古霉素胞壁合成抑制劑第16頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗結(jié)核病藥AntituberculosisDrugs結(jié)核的再度彌散銷聲匿跡的白色幽靈—結(jié)核又卷土重來第17頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)核分枝桿菌Mycobacterium

tuberculosis“十癆九死”肺結(jié)核淋巴腺結(jié)核腎結(jié)核骨結(jié)核結(jié)核性腦膜炎第18頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二目前全球總疫情：20億人口感染了結(jié)核菌現(xiàn)癥結(jié)核病人2000萬每年新發(fā)病人數(shù)1000萬每年還有300萬人死于結(jié)核病導(dǎo)致30萬兒童死亡至少有2／3以上處于發(fā)生多種MDR危險中WHO報道：傳染病中首要殺手第19頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二1949年城市人口—15歲結(jié)核感染率高達85％以上，結(jié)核總體患病率1.750%我國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查：患病率為3.67‰有傳染性肺結(jié)核患病率高達1.6‰第20頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二我國現(xiàn)狀：結(jié)核菌感染者近3.3億活動性肺結(jié)核病人：約590

萬人結(jié)核病傳染源：約200萬人結(jié)核病死亡：15-25萬人全球22個結(jié)核病高負擔國家之一，排行第二，僅次于印度疫情呈蔓延趨勢至少有１５０萬例新病人/每年傳染性病人超過６５萬例MDR所占比例高達28％－41％第21頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)核病再度流行的主要原因：艾滋病的傳播促進了結(jié)核病在全球的回升多藥抗藥性(multipledrugresistance)結(jié)核桿菌感染，使治療效果大大降低抗結(jié)核治療的延誤或不充分第22頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二耐藥性耐藥（DR）、多劑耐藥（MDR）結(jié)核桿菌美國疾病控制中心統(tǒng)計：1991年：至少有14％的結(jié)核病人對抗生素耐藥紐約發(fā)現(xiàn)的W型結(jié)核桿菌—一種新傳染病病源免疫力正常的患者死亡率在40％～60％左右免疫功能障礙的人群死亡率達到80％MDR結(jié)核患者長期保持傳染性第23頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二1994年WHO及國際防癆肺病聯(lián)合會—抗結(jié)核藥物耐藥性監(jiān)測（歷時3年）

35個國家的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)雙耐HR同時對異煙肼和利福平耐藥的MDR結(jié)核桿菌占2％～14％屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等人為因素—繼發(fā)性多藥耐藥第24頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二艾滋病病毒是結(jié)核病最為強烈的易患因素—常人的30倍全球三分之一艾滋病的死亡—合并結(jié)核病艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病者約占全球所有艾滋病的40％我國已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病的病例報道艾滋病和艾滋病病毒的進一步傳播與擴散我國的結(jié)核病控制工作將面臨更為嚴峻的挑戰(zhàn)第25頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二常用的抗結(jié)核病藥第一線抗結(jié)核病藥:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素療效好、毒性較小第二線抗結(jié)核病藥：對氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、利福噴丁、利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星療效較差、毒性較大—主用于對一線抗結(jié)核病藥產(chǎn)生抗藥性或不能耐受的患者，或復(fù)治時作為替代藥使用，或與其他抗結(jié)核病藥配伍應(yīng)用第26頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗結(jié)核桿菌作用強大對生長旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用易于滲入吞噬細胞內(nèi)，對胞內(nèi)的結(jié)核桿菌也有很強的抗菌作用明顯優(yōu)于鏈霉素異煙肼isoniazid【抗菌作用及作用機制】作用機制：特異性、尚未完全闡明第27頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二可能機制：抑制分枝菌酸(mycolicacid)的生物合成，分枝桿菌所獨有—胞壁的重要組成成分，異煙肼（前藥prodrug）被分枝桿菌過氧化氫-過氧化物酶(mycobacterialcatalase-peroxidase，KatG)激活激活型的異煙肼與?；d體蛋白(acylcarrierprotein，AcpM)和β-酮?；d體蛋白合成酶(beta-ketoacylcarrierproteinsynthetase，KasA)形成共價復(fù)合物阻斷分枝菌酸合成—抗菌第28頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)核桿菌易產(chǎn)生抗藥性—同時致病力也降低停藥一段時間后多可恢復(fù)對藥物的敏感性與其他抗結(jié)核病藥無交叉抗藥性(除外在結(jié)構(gòu)上與isoniazid有關(guān)的乙硫異煙胺)抗藥性產(chǎn)生的機制可能與isoniazid不能滲入細菌體內(nèi)分枝桿菌的細胞中影響mycolicacid生物合成的inhA基因發(fā)生錯義突變(missensemutation)第29頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二利福平(rifampin)地中海鏈絲菌(Streptomycesmediterranei)產(chǎn)生的利福霉素(rifamycin)的半合成品【抗菌作用】抗結(jié)核桿菌作用強大加強鏈霉素和isoniazid的抗菌活性對繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用迅速產(chǎn)生抗藥性抗藥的細菌其毒力也減弱無交叉抗藥性第30頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二SupercoiledDNADNAGyrasePteridine+p-AminobenzoicacidDih