本科業(yè)余藥化

本科業(yè)余藥化第1頁(yè)/共131頁(yè)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥物6第2頁(yè)/共131頁(yè)中樞神經(jīng)的血腦屏障第3頁(yè)/共131頁(yè)第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第4頁(yè)/共131頁(yè)鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無(wú)明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。

簡(jiǎn)介

分類(lèi)苯并二氮?類(lèi)：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類(lèi)：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類(lèi)GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦，等第5頁(yè)/共131頁(yè)催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時(shí)小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過(guò)量死亡（自殺）第6頁(yè)/共131頁(yè)一、苯并二氮?類(lèi)藥物1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核2作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類(lèi)藥物占據(jù)苯二氮?受體時(shí)，促進(jìn)GABA與GABAA受體的結(jié)合，GABA就更易打開(kāi)Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。第7頁(yè)/共131頁(yè)發(fā)現(xiàn)-氯氮卓(利眠寧)Chlordiazepoxide（Librium），第一個(gè)臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物第8頁(yè)/共131頁(yè)Chlordiazepoxide的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化氧和脒結(jié)構(gòu)不是活性的必要部分結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化發(fā)現(xiàn)本品第9頁(yè)/共131頁(yè)地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮?

地西泮diazepam（Roche的目標(biāo)化合物）（反應(yīng)的主要產(chǎn)物無(wú)活性）（反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性）（結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化產(chǎn)物）第10頁(yè)/共131頁(yè)其他本類(lèi)藥物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam第11頁(yè)/共131頁(yè)作用特點(diǎn)較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大目前幾已完全取代了巴比妥類(lèi)等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物第12頁(yè)/共131頁(yè)1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開(kāi)環(huán)反應(yīng)；4，5位開(kāi)環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開(kāi)環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。3理化性質(zhì)第13頁(yè)/共131頁(yè)在胃酸作用下，4，5位水解開(kāi)環(huán)，開(kāi)環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開(kāi)環(huán)，不影響藥物的生物利用度。第14頁(yè)/共131頁(yè)針對(duì)1，2位水解的研究在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。第15頁(yè)/共131頁(yè)4構(gòu)效關(guān)系以長(zhǎng)鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長(zhǎng)作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專(zhuān)屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。第16頁(yè)/共131頁(yè)三唑侖Triazolam1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)等）水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。第17頁(yè)/共131頁(yè)Triazolam結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1，2位并合而成在1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力代謝穩(wěn)定性，增強(qiáng)了藥物生理活性第18頁(yè)/共131頁(yè)三唑侖按一類(lèi)麻醉藥管理【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強(qiáng)力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5mg，可以伴隨酒精類(lèi)共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個(gè)小時(shí)以上。無(wú)任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分鐘起效，第19頁(yè)/共131頁(yè)Triazolam結(jié)構(gòu)類(lèi)似的藥物艾司唑侖阿普唑侖第20頁(yè)/共131頁(yè)噻唑置換苯依替唑侖溴替唑侖第21頁(yè)/共131頁(yè)其他本類(lèi)藥物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam第22頁(yè)/共131頁(yè)5體內(nèi)代謝過(guò)程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

第23頁(yè)/共131頁(yè)地西泮Diazepam安定苯甲二氮卓第24頁(yè)/共131頁(yè)1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-2H-置于環(huán)系前表示環(huán)上飽和元素的位置可指示主要功能基定位氫第25頁(yè)/共131頁(yè)定位氫（指示氫）1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯第26頁(yè)/共131頁(yè)定位氫2H-卓酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮第27頁(yè)/共131頁(yè)理化性質(zhì)1，水解性2，生物堿一般反應(yīng)，與碘化鉍鉀產(chǎn)生橙紅色沉淀第28頁(yè)/共131頁(yè)前體藥物RO-7355水溶性前藥在體內(nèi)經(jīng)肽酶代謝成為1，4-苯并二氮卓而發(fā)揮作用第29頁(yè)/共131頁(yè)藥物作用發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用主要用于治療神經(jīng)官能癥第30頁(yè)/共131頁(yè)藥物代謝在肝臟進(jìn)行去甲基（NHCH3）C-3的羥基化羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出第31頁(yè)/共131頁(yè)合成第32頁(yè)/共131頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代第33頁(yè)/共131頁(yè)發(fā)現(xiàn)巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于臨床2500種巴比妥類(lèi)化合物被合成和研究約50種在市面上銷(xiāo)售第34頁(yè)/共131頁(yè)臨床常用巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium長(zhǎng)時(shí)效中時(shí)效超短時(shí)效短時(shí)效第35頁(yè)/共131頁(yè)1理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡巴比妥酸

單內(nèi)酰亞胺

雙內(nèi)酰亞胺

三內(nèi)酰亞胺第36頁(yè)/共131頁(yè)理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。第37頁(yè)/共131頁(yè)理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。第38頁(yè)/共131頁(yè)2作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過(guò)程，通過(guò)抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：催眠藥；治療癲癇大發(fā)作。第39頁(yè)/共131頁(yè)3構(gòu)效關(guān)系：巴比妥酸無(wú)鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性。第40頁(yè)/共131頁(yè)構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類(lèi)藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時(shí)間長(zhǎng)短----藥物的體內(nèi)代謝速度第41頁(yè)/共131頁(yè)構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)不同取代生成不同的巴比妥類(lèi)藥物作用強(qiáng)弱和快慢----（1）解離常數(shù)（2）脂水分配系數(shù)作用時(shí)間長(zhǎng)短----（3）藥物的體內(nèi)代謝第42頁(yè)/共131頁(yè)藥物的分子和離子形式：藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過(guò)生物膜離子形式產(chǎn)生作用（1）解離常數(shù)第43頁(yè)/共131頁(yè)解離度與藥效的關(guān)系：在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢第44頁(yè)/共131頁(yè)巴比妥酸無(wú)活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無(wú)鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第45頁(yè)/共131頁(yè)分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第46頁(yè)/共131頁(yè)(2)脂水分配系數(shù)的關(guān)系：保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過(guò)血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過(guò)細(xì)胞膜第47頁(yè)/共131頁(yè)脂水分配系數(shù)：脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇第48頁(yè)/共131頁(yè)5位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用第49頁(yè)/共131頁(yè)起效快的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)碳數(shù)超過(guò)8，具有驚厥作用在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如HexobarbitalpKa為7.4，在生理pH值時(shí)，大約有90.91%未解離，因此起效快。若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。

第50頁(yè)/共131頁(yè)ThiopentalSodium將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快針尖麻醉第51頁(yè)/共131頁(yè)（3）藥物的體內(nèi)代謝易代謝：藥物作用時(shí)間短不易代謝：藥物作用時(shí)間長(zhǎng)5位取代基的氧化：巴比妥類(lèi)藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)由于不易被氧化而重吸收第52頁(yè)/共131頁(yè)不易氧化可長(zhǎng)效5位取代基的氧化巴比妥類(lèi)藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)由于不易被氧化而重吸收第53頁(yè)/共131頁(yè)短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5位取代基為支鏈或不飽和時(shí)，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短第54頁(yè)/共131頁(yè)4合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法反向合成法第55頁(yè)/共131頁(yè)異戊巴比妥Amobarbital5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮第56頁(yè)/共131頁(yè)添加氫（AddedHydrogen）5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮第57頁(yè)/共131頁(yè)添加氫的定義5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個(gè)氫中的一個(gè)（不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個(gè)）由定位號(hào)和H，加上圓括號(hào)緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)的后面第58頁(yè)/共131頁(yè)理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)第59頁(yè)/共131頁(yè)理化性質(zhì)-酸性pKa7.9

溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液

第60頁(yè)/共131頁(yè)異戊巴比妥鈉鈉鹽易溶于水，注射用藥

水溶液堿性10%pH9.5第61頁(yè)/共131頁(yè)異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)水溶液與酸性藥物接觸或吸收CO2，析出沉淀H2CO3pKa3.9，6.35異戊巴比妥pKa7.9第62頁(yè)/共131頁(yè)理化性質(zhì)-水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解第63頁(yè)/共131頁(yè)水解速度與溫度水解速度與溫度有關(guān)10%溶液于35℃貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存，二個(gè)月基本無(wú)變化第64頁(yè)/共131頁(yè)注射劑使用注意為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解第65頁(yè)/共131頁(yè)理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀）a,與銅鹽作用紫色絡(luò)合物類(lèi)似雙縮脲反應(yīng)第66頁(yè)/共131頁(yè)硝酸汞試液作用b,硝酸汞試液白色膠狀沉淀，溶于過(guò)量的試劑和氨試液中第67頁(yè)/共131頁(yè)硝酸銀試液作用c,硝酸銀試液作用銀鹽沉淀第68頁(yè)/共131頁(yè)三、非苯二氮?類(lèi)GABAA受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類(lèi)：唑吡坦zolpidem第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥，目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥，常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮?1受體亞型結(jié)合，與2、3受體亞型親和力很差口服給藥后迅速吸收（first-passeffect）氧化代謝具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，對(duì)呼吸系統(tǒng)無(wú)抑制作用，抗驚厥和肌肉松弛作用較弱，在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴(lài)性第69頁(yè)/共131頁(yè)咪唑并吡啶類(lèi)：扎來(lái)普隆zaleplon苯二氮?1受體完全激動(dòng)劑鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒(méi)有精神依賴(lài)性第70頁(yè)/共131頁(yè)吡咯酮類(lèi)：佐匹克隆zopiclone苯二氮?1受體選擇性激動(dòng)劑無(wú)成癮性和耐受性“第三代催眠藥”第71頁(yè)/共131頁(yè)第二節(jié)抗癲癇藥

Antiepileptics第72頁(yè)/共131頁(yè)癲癇病理大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周?chē)鷶U(kuò)散是一種常見(jiàn)的發(fā)作性神經(jīng)癥狀具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。第73頁(yè)/共131頁(yè)癲癇的分類(lèi)大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)第74頁(yè)/共131頁(yè)抗癲癇藥物分類(lèi)根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)：環(huán)內(nèi)酰脲類(lèi)苯并二氮?類(lèi)二苯并氮雜?類(lèi)GABA衍生物脂肪羧酸類(lèi)其他類(lèi)第75頁(yè)/共131頁(yè)一、環(huán)內(nèi)酰脲類(lèi)結(jié)構(gòu)類(lèi)型：第76頁(yè)/共131頁(yè)一、環(huán)內(nèi)酰脲類(lèi)苯妥英鈉PhenytoinSodium大倫丁鈉（DilantinSodium）治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對(duì)小發(fā)作無(wú)效第77頁(yè)/共131頁(yè)鈉鹽具有吸濕性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)吸濕性和酸性：第78頁(yè)/共131頁(yè)

水解（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）水解性：第79頁(yè)/共131頁(yè)鑒別反應(yīng)加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀

不溶于氨溶液中吡啶硫酸銅溶液作用生成藍(lán)色絡(luò)鹽（用于鑒別PhenytoinSodium與巴比妥類(lèi)藥物）。第80頁(yè)/共131頁(yè)主要被肝微粒體酶代謝具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)如果用量過(guò)大或短時(shí)內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)約20%以原形由尿排出主要代謝產(chǎn)物為無(wú)活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內(nèi)酰脲與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外體內(nèi)代謝：第81頁(yè)/共131頁(yè)二、苯并二氮?類(lèi)鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占clonazepamclobazam第82頁(yè)/共131頁(yè)三、二苯并氮雜?類(lèi)卡馬西平Carbamazepine2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜?類(lèi)化合物二個(gè)苯環(huán)通過(guò)烯鍵相連形成共軛體系具有尿素的結(jié)構(gòu)第83頁(yè)/共131頁(yè)穩(wěn)定性在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來(lái)的1/3可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差所致理化性質(zhì)：第84頁(yè)/共131頁(yè)避光保存長(zhǎng)時(shí)間光照，固體表面由白變橙黃色第85頁(yè)/共131頁(yè)鑒別反應(yīng)硝酸處理加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生橙色的顏色反應(yīng)第86頁(yè)/共131頁(yè)體內(nèi)代謝：在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出初級(jí)代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性第87頁(yè)/共131頁(yè)從胃腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作作用機(jī)理與PhenytoinSodium相似臨床作用：第88頁(yè)/共131頁(yè)合成第89頁(yè)/共131頁(yè)10位引入羰基，得到Oxcarbozepine胃腸道幾乎完全吸收，還原成具有活性的代謝產(chǎn)物，在肝微粒體酶作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合排出不能代謝成10，11-環(huán)氧物，不良反應(yīng)低，耐受性更好相關(guān)藥物：第90頁(yè)/共131頁(yè)四、GABA衍生物從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。普洛加胺

加巴噴丁

氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin第91頁(yè)/共131頁(yè)P(yáng)rogabide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：第92頁(yè)/共131頁(yè)由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥載體聯(lián)結(jié)前藥第93頁(yè)/共131頁(yè)二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用GABA前藥的作用

第94頁(yè)/共131頁(yè)作用于GABA受體發(fā)揮作用對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果口服吸收迅速藥理學(xué)作用第95頁(yè)/共131頁(yè)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程第96頁(yè)/共131頁(yè)五、脂肪羧酸類(lèi)丙戊酸丙戊酸鈉丙戊酰胺丙戊酸鈉能抑制GABA的代謝，提高腦內(nèi)GABA的濃度，抑制癇性沖動(dòng)的擴(kuò)散，從而發(fā)揮抗癲癇作用，廣譜抗癲癇藥，口服易吸收。丙戊酰胺（Valpromide）丙戊酸酰胺衍生物廣譜、作用強(qiáng)，見(jiàn)效快而毒性低的抗癲癇藥第97頁(yè)/共131頁(yè)六、其他結(jié)構(gòu)類(lèi)藥物

非氨酯

拉莫三嗪felbamatelamotrigine第98頁(yè)/共131頁(yè)99第三節(jié)抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs

第99頁(yè)/共131頁(yè)抗精神失常藥是用來(lái)治療精神疾病的一類(lèi)藥物。主要包括：抗精神病(精神分裂癥)藥（Antipsychoticdrugs）抗焦慮藥(Antianxietydrugs)抗抑郁藥(Antidepressantdrugs)抗躁狂藥(Antimanicdrugs)第100頁(yè)/共131頁(yè)101藥物特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是通過(guò)鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對(duì)抗和治療作用長(zhǎng)期應(yīng)用一般無(wú)成癮性

第101頁(yè)/共131頁(yè)102作用機(jī)制病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，多巴胺過(guò)多或多巴胺受體過(guò)敏。本類(lèi)藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能。第102頁(yè)/共131頁(yè)103化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)吩噻嗪類(lèi)噻噸類(lèi)（硫雜蒽類(lèi)）丁酰苯類(lèi)二苯氮?類(lèi)其他類(lèi)第103頁(yè)/共131頁(yè)一、吩噻嗪類(lèi)1.發(fā)現(xiàn)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）第104頁(yè)/共131頁(yè)105母核+側(cè)鏈氯丙嗪的合成路線(xiàn)第105頁(yè)/共131頁(yè)106還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變質(zhì)，pH值下降部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)

第106頁(yè)/共131頁(yè)107光化毒反應(yīng)第107頁(yè)/共131頁(yè)108體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化體內(nèi)代謝極復(fù)雜在尿中存在20多種代謝物可檢測(cè)的代謝物有100多種硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等第108頁(yè)/共131頁(yè)109代謝過(guò)程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化第109頁(yè)/共131頁(yè)110臨床應(yīng)用多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)與運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，因此抗精神病藥可能損害運(yùn)動(dòng)功能，產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)。以類(lèi)帕金森癥最為常見(jiàn)，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動(dòng)作怪異等。第110頁(yè)/共131頁(yè)1112位的氯原子的作用

引起分子不對(duì)稱(chēng)性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無(wú)抗精神病作用第111頁(yè)/共131頁(yè)112吩噻嗪類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系 第112頁(yè)/共131頁(yè)

-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜(Perphenazine)

-Cl氟奮乃靜(Fluphenazine)

-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)

-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)

-SC2H5甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)氯丙嗪指數(shù)13.69.837.27.8R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH其他同類(lèi)藥物

第113頁(yè)/共131頁(yè)利用其側(cè)鏈的羥基與長(zhǎng)鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長(zhǎng)其作用時(shí)間。制成供注射的長(zhǎng)效藥物，維持1～3周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作以及需長(zhǎng)期治療的患者。

R

藥名

-COC6H13奮乃靜庚酸酯(PerphenazineEnanthate)-COC9H19奮乃靜癸酸酯(PerphenazineDecanoate)長(zhǎng)效抗精神病藥物——前藥第114頁(yè)/共131頁(yè)氟奮乃靜(Fluphenazine)在奮乃靜的結(jié)構(gòu)改造中，以-CF3置換結(jié)構(gòu)中的-Cl得到活性更強(qiáng)的氟奮乃靜R

藥名

-COC6H13

氟奮乃靜庚酸酯(FluphenazineEnanthate)-COC9H19氟奮乃靜癸酸酯(FluphenazineDecanoate)第115頁(yè)/共131頁(yè)二、噻噸類(lèi)（硫雜蒽類(lèi)）抗精神病:Z＞E；抗組胺作用：E＞Z第116