第五章 消化系統(tǒng)藥物

第五章消化系統(tǒng)藥物第1頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一本章小結本章要求：掌握組胺H2受體拮抗劑的分類及代表藥物，理化性質，作用特點，質子泵抑制劑的作用機制、應用，代表藥物相關理化性質。理解合理藥物設計和Metoo藥物的概念及其在新藥設計中的意義。第2頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)止吐藥嘔吐人體的本能將食入胃內的有害物質排除，保護人體頻繁、劇烈的嘔吐

–妨礙飲食，導致失水，電解質紊亂，酸堿平衡失調，營養(yǎng)障礙

–發(fā)生食管賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥某些疾病引起惡心嘔吐，必需進行對癥治療–妊娠–癌癥病人的放射治療–癌癥病人的藥物治療第3頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一止吐藥分類以拮抗的受體分–抗組胺受體止吐藥–抗乙酰膽堿受體止吐藥治療運動性的惡心，嘔吐–抗多巴胺受體止吐藥–5-HT3受體拮抗劑影響嘔吐反射弧的5-HT3，主要分布在腸道特別適用于對抗癌癥病人因化學治療或放射治療引起的嘔吐反射第4頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一昂丹司瓊奧丹西隆、樞復寧、Ondansetron、Zofran化學名：（消旋）1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one光學活性：3位碳具有手性（R）體的活性較大使用外消旋體現(xiàn)光學活性的（R）體正在作為新藥申報臨床應用：對抗術后嘔吐、癌癥化學治療和放射治療引起的嘔吐吸收代謝：靜注或口服，吸收迅速，分布廣泛，半衰期為3.5小時。90%以上在肝內代謝為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結合物及少量羥基化和去甲基代謝物作用特點：強效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，無錐體外系的副作用，毒副作用極小發(fā)現(xiàn)第5頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一發(fā)現(xiàn)-生理研究突破昂丹司瓊在近代生理生化研究基礎上得到的一類優(yōu)秀止吐藥中的代表。七十年代初，無意發(fā)現(xiàn)高劑量的Metoclopramine可對抗順鉑引起的動物雪貂的嘔吐，但鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無關，揭示了抗癌藥物的致嘔機制和5-HT3受體拮抗劑的對抗藥物導致的嘔吐的作用機制各制藥公司竟相研究開發(fā)，以爭奪巨大的抗癌治療中輔助使用的止吐藥市場第6頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一確定先導物以5-HT，和Metoclopramine為先導–吲哚環(huán)結構–苯甲酰胺類第7頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一改造1苯甲酰胺母體結構改造改變氨基側鏈，或同時改變苯環(huán)上的取代基但在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過或相當于Metoclopramine第8頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一改造2吲哚環(huán)母體結構改造選擇六十年代末發(fā)表的抗精神病作用的咔唑酮曼尼希堿結構為母體第9頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一得到Ondansetron在八十年代發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的致嘔機制和5-HT3受體拮抗劑的對抗藥物導致的嘔吐的作用咔唑酮曼尼希堿的新化合物，Ondansetron被致力于作為止吐藥的開發(fā)研究–研究有較好的拮抗5-HT3受體作用1987年發(fā)表藥理研究1988年即進入臨床1990年率先在法國、英國上市第10頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一構效關系研究80年代后期出現(xiàn)較多的5-HT3受體拮抗劑報道，M.F.Hilbert等進行構效關系研究，用計算機模擬出5-HT3受體拮抗劑的基本藥效結構。芳環(huán)、共平面的羰基、堿性中心模型支持化合物第11頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一概述消化性潰瘍是消化系統(tǒng)常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計在一般人群中，約有5-10%在其一生中某一時期，患過胃和十二指腸潰瘍。第12頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一胃潰瘍病因機理1、胃酸分泌過多2、胃粘膜保護作用降低3、幽門螺桿菌感染4、環(huán)境因素、遺傳因素、藥物因素等第13頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一抗胃潰瘍的藥物類別加強保護因子的藥物粘膜保護藥抑制攻擊因子的藥物抗酸藥抑制胃酸分泌藥抗微生物藥物保護因子粘膜,粘液局部粘膜的血流十二指腸的反饋抑制攻擊因子鹽酸，胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性的分泌粘膜的損傷第14頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一最合適治療胃潰瘍藥物的要求1、迅速緩解癥狀（疼痛.惡心.嘔吐.噯氣.胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達90%）3、防止復發(fā)和并發(fā)癥.4、免除藥物的副反應5、價廉易得第15頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一抗酸藥常用抗酸藥：碳酸氫鈉片復方氫氧化鋁片抗酸劑用來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂.氫氧化鋁.碳酸氫鈉和碳酸鈉。抗酸藥存在的問題：

1：要達到真正中和胃酸的目的，需要的劑量非常大。例如，對于胃潰瘍病人要使其胃液pH值保持在4.0左右,按計算每天約需要60克的碳酸氫鈉才能中和胃內不斷分泌的鹽酸以保持所需的pH值。

2：副作用多。碳酸氫鈉：增加鈉.堿負擔，胃脹，噯氣碳酸鈣：便秘，高鈣血癥，乳酸中和癥氧化鎂：腹瀉氫氧化鋁：便秘，防礙磷的吸收，鋁的大量攝入易引起老年癡呆第16頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一抑制胃酸分泌藥1抗膽堿能藥物2H2受體拮抗劑（重點）3抗胃泌素藥4質子泵抑制藥（重點）第17頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一抗膽堿能藥物的特點抗膽堿能藥物（阻礙乙酰膽堿的傳遞

）能減少胃酸的產生。也阻礙了乙酰膽堿對其他受體上的作用，引起類似于口干，泌尿系統(tǒng)停止和視覺模糊等副作用；其次，抗膽堿能藥物大多為季按鹽類結構，口服很難吸收，以至病人不能吸收到有效的劑量。第18頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一粘膜保護藥粘膜保護劑枸櫞酸鉍鉀（得樂沖劑）硫糖鋁第19頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一抗微生物藥物常用藥物：阿莫西林長期以來，醫(yī)學界認為，胃內幾乎是無菌的。自1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌后，找到了一個直接或間接的成為大多數(shù)慢性十二指潰瘍及胃潰瘍的病因。目前臨床治療胃潰瘍常聯(lián)合用藥：

鉍鹽+抗微生物藥物+H2受體拮抗劑

掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌第20頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一西米替丁的開發(fā)歷程

研究背景早在1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌，后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內壁的主要成分，從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。早期對組胺的研究發(fā)現(xiàn)組胺作用有些和炎癥過程中出現(xiàn)的癥狀相類似，和創(chuàng)傷及過敏引起的休克癥狀相類似。當時普遍認為組胺是炎癥和休克的主要介質。這一研究促進了四十年代對組胺藥物的研究，但這些藥物只能用來治療過敏性疾病，不能抑制動物的胃酸分泌。組胺(Histamine)第21頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一研究背景1948年Folkow和Haeger等在研究抗組胺藥物對動物不同器官的組胺受體作用后，提出體內也許有兩種對組胺敏感的受體，其中一種能被苯海拉明及有關的抗組胺藥所阻斷，稱為H1受體；另一種則不能專一性的被這些抗組胺藥所阻斷，則稱為非H1受體，也就是現(xiàn)在的H2受體。苯海拉明是20世紀40年代初現(xiàn)的抗組胺藥物，可有效的減弱組胺的許多反應，用于抗過敏疾病，但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用。苯海拉明第22頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一1964年，Black和Parsons博士運用類比分析方法建立了檢測其它組胺拮抗劑的實驗方法。這項工作的意義在于：有希望研制一種能在臨床上使用的新型生物活性化合物，至少為研究組胺生理上的作用提供了更有價值的科學工具。研究剛開始就驚喜地發(fā)現(xiàn)組胺的抑制是一種選擇性生理控制胃酸分泌地合理方法，能有效地治療胃潰瘍。第23頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一組胺的結構改造由于要尋找的拮抗劑是與組胺競爭同一受體，且于組胺受體的結合力應大于組胺，但又不能激活受體使其產生生理作用。因此這類拮抗劑必須具有組胺的某些特征，即應保留組胺分子中一些可能對組胺受體有拮抗作用的化學結構，有利于為組胺受體所識別，包括可能有助于鍵合的化學基團，但在結構上不完全與組胺相似。第24頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一假想的H2受體拮抗劑額外功能基激活受體拮抗受體受體結合點第25頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一發(fā)現(xiàn)先導物以組胺的結構為基礎，采用多種途徑改變其結構，例如，酶底物的抑制劑，抗代謝物以及模擬受體激動劑和拮抗劑等方法。但從化學角度出發(fā)，當對組胺的結構進行修飾時，哪怕是細微的改變，也會引起其化學性質的變化。在最初的四年里，研究得到的200多個組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有抗H2受體作用的N胍基組胺，證實了原設想。第26頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一進一步改造胍基的堿性與氨基相差較大，換用堿性較弱的基團，并適當延長碳鏈。異硫脲類N-取代異硫脲類脒類胍類n=2~5R=烷基第27頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一這些化合物都產生激動和拮抗兩種活性，是部分激動劑。因此關鍵的問題是要將激動劑和拮抗劑分開。由于胍基是一個堿性較強的集團，在體內容易質子化形成電荷。這時的考慮是用也具有極性但不帶電荷的非堿性基團取代強堿性胍基，這些無堿性基團雖然是極性的，但并不是電性的。得到第一個沒有部分激動作用，但有微弱拮抗作用的硫脲化合物（SK&F91851）。因為硫羰基具有吸電子性，所以硫脲在水中基本上成中性。共軛作用迫使氮原子形成平面形式，并且限制氮原子的孤電子對氫質子的作用。SK&F91851第28頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一以SK&F91851結構為基礎，延長烷基側鏈，進一步合成了一些同系物，試驗表明延長烷基側鏈，可顯著增加拮抗活性。得到四個碳原子的側鏈的化合物SK&F91863，是一個沒有激動作用的純競爭性拮抗劑。不久又合成N-甲基類似物，即第一個具有特色的H2受體拮抗劑布立馬胺（Burimamide).SKF91851n=3R=HSKF91863n=4R=H布立馬胺n=4R=Me第29頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一對布立馬胺的評價：

在鼠，貓，狗體內，布立馬胺對刺激胃酸分泌的組胺具有拮抗作用，人體靜脈注射給藥，由抗組胺引起的胃酸分泌作用，因此認為布立馬胺在動物和人體中具有同樣的作用。布立馬胺最大的缺點是口服難以吸收。盡管它對H2受體有足夠高的選擇性，但它仍然缺乏作為一個藥物所應有的拮抗強度第30頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一對布立馬胺的結構改造分析布立馬胺拮抗活性低原因－可能于藥效構象有關。在生理pH條件下，布立馬胺的咪唑環(huán)有三種互換形式，硫脲有三種主要平面構象，側鏈有多種旋轉構象，其中咪唑環(huán)的互變異構形式的影響極其重要。陽離子形式、[1,4]異構體、[1,5]異構體直接影響與受體的結合組胺的主要存在形式：[1,4]異構體80％布立馬胺的主要存在形式：陽離子形式40％改造方向：降低藥物咪唑環(huán)的陽離子形式和[1,5]異構體，第31頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一進一步的研究研究認為，如果拮抗劑的活性形式主要是與組胺相同的[1，4]互變異構體，則拮抗作用可能增強。明確了進一步的研究方向是通過R基和環(huán)上取代基的變化，增加[1，4]互變異構體的量。提高R基側鏈的供電子能力，可使咪唑環(huán)的電子密度增加，從而降低其陽離子形式。同時為了使與生物活性有關的性質如立體化學，脂水分配系數(shù)變動最小，選用次甲基的電子等排體硫（-S-)代替原側鏈中的一個次甲基。于是，合成了硫代布立馬胺（Thiaburimamide)。環(huán)上5位供電基可進一步增加環(huán)上電子云密度，而且其對1位N的供電效應大于3位N，故可使[1,4]異構體穩(wěn)定性增大硫代布立馬胺布立馬胺組胺

Pka值6.257.206.52第32頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一得到甲硫咪脲在咪唑環(huán)的5位接上供電子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide)。生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構體占優(yōu)勢體外試驗，拮抗活性比Burimamide強8-9倍；體內試驗，對抗組胺或五肽內泌素引起的胃酸分泌作用比布立馬胺強5倍?；钚詮姸群桶踩远歼_到臨床使用的要求。第33頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一甲硫咪脲未能通過臨床實驗

甲硫米特（商品名）是在布立馬胺結構的基礎上改進后得到的，其體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬安大10倍。是一個有效的抑制劑，曾是用于治療胃潰瘍。然而，在700個病例中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥（引起在血液里運行的粒細胞數(shù)量減少和病人感染），盡管停藥后可以恢復，試驗被迫停止。第34頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一對甲硫咪特的結構研究然而，所幸的是甲硫咪特所成生的粒細胞減少的原因最終歸結于分子結構中硫脲基團，于是轉向于非硫脲結構的H2受體拮抗劑的研究。所采用的方法就是將甲硫咪特分子中硫脲（C=S）用電子等排體脲（C=O）來代替，但結果表明脲的衍生物活性太低。由于這類藥物最初的研究是源自于胍類化合物，因此考慮用亞胺（C=NH）基團來代替，得到胍類化合物。有意思的是這些胍類化合物體外的的活性比甲硫米特低約20倍，但是無部分激動活性，而是純拮抗作用。第35頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一西米替?。–imetidine)的發(fā)現(xiàn)引起這一結果的主要原因是來自于胍基比較強的堿性，對取代胍記基的進一步研究顯示如果在胍基的亞胺基上引入吸電子基團，則可降低其堿性。氰基和硝基為強吸電子基，用他們取代胍可是胍得pKa值降低個14單位以上,其產物氰基胍(pKa-0.4)和硝基胍（pKa-0.9)的電離常數(shù)與硫脲（pKa-1.2)的接近。根據(jù)這些事實，合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物，發(fā)現(xiàn)它們均具有很強拮抗活性，其中，氰基胍活性比甲硫米特強，人們把它命名為西米替丁。第36頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一西咪替丁的成功研究獲得成功，西米替丁成為第一個高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年在英國率先上市。西米替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術的胃潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。剛上市時20美元100粒藥學史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物JameW.Black；GertrudeB.Elion;GeorgeH.Hitchings因此于1988年獲得諾貝爾生理醫(yī)學獎。第37頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一1988年諾貝爾生理醫(yī)學獎摘錄However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundmentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnatureproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocess.第38頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一西咪替丁可能的原子組合達三百億種！如全部合成，需一千八百萬化學家工作四年傳統(tǒng)篩選方法合理藥物設計第39頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一合理藥物設計P417

Rationaldrugdesign合理藥物設計:指利用疾病機制或其抑制劑結構的指示，設計效果更顯著、安全性更好的特異性藥物?；跈C制的藥物設計

mechanism-baseddrugdesign合理藥物設計基于結構的藥物設計

structure-baseddrugdesign第40頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)在史克公司研究咪唑類抗?jié)兯幬锏耐瑫r，Glaxo公司的研究人員也開始研究布立馬胺?？紤]到布立馬胺口服無活性的缺點，結合該研究小組研究四氮唑衍生物的經(jīng)驗，Glaxo公司的研究人員用5-氨基四唑取代布立馬胺結構中的咪唑環(huán)，得到化合物AH15475。但效果不太好。AH15475第41頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)到1976年左右，史克公司研究人員報道甲硫米特和西米替丁。Glaxo公司的研究人員再次分析了AH15475的結構，結構中用來取代布立馬胺咪唑環(huán)的氨基四唑環(huán)pka約為1，而咪唑環(huán)的pka約為6.8左右，兩者相差較遠，這也許是造成差異的主要原因。這時開始考慮用非堿性的雜環(huán)代替咪唑，最初所用的雜環(huán)為2-呋喃環(huán)，采用甲硫米特中的-CH2SCH2CH2-代替?zhèn)孺溨械亩』Y構得到化合物AH18166.第42頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)AH18166具有一定的活性，但水溶性很差。為了改變其水溶性，利用Mannich反應在呋喃環(huán)上引入(CH3)2NCH2-基團，得到化合物AH181665。該化合物的活性和甲硫米特幾乎相當，如此同時研究人員同時也合成了氰胍化合物AH18801，其活性和西米替丁相同，但是熔點較低，很難得到結晶。接著合成了硝基烯烴化合物，希望能使結晶狀況得到改善?？墒沁@個化合物仍是一個油狀物，但所幸的是其在大鼠體內的活性是氰胍化合物AH18801的10倍，這個化合物即后來的雷尼替丁。第43頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一R1R2AH18166HSAH18665S雷尼替丁第44頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一雷尼替丁雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球銷售量已超過西米替丁成為世界上銷售好的處方藥用于治療十二指潰瘍，良性胃潰瘍。術后潰瘍，返流性食管炎等。叫西米替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，尤速效和長效的特點。其副作用較西米替丁小，無抗雄性激素的副作用，與其他的藥物的相互作用也較小第45頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一Me-too藥物P417原型藥物（PrototypeDrug):隨著生理生化機制的了解，得到一些疾病治療的突破性藥物，這些藥物不僅在療效好，在市場上也取得了較大的成功，這些藥物通常被稱為原型藥物。Me-too藥物：根據(jù)前人的研究經(jīng)驗，又不落入知識產權保護范圍，進行結構改造，得到活性好的化合物。第46頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一Metoo-2法莫替丁在SK&F公司報道甲硫咪特以后，ICI公司的研究人員也開始了以組胺為作用靶的抗?jié)兯幬镅芯?。先對已有的化合物進行普篩，從中發(fā)現(xiàn)2-胍基-4-甲基噻唑顯示比較好地H2受體拮抗作用。以此作為先導化合物合成了一系列化合物，其中得到硫替丁，其對H2受體拮抗作用的活性是西米替丁的40倍，體內活性是西米替丁的8倍。但起效慢，作用時間比較短，在大鼠體內高劑量硫替丁對胃壁細胞有毒性作用，從而使臨床研究終止下來。第47頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一進一步研究但從硫替丁的作用可以看出胍基噻唑似乎和H2受體有較高的親和力。日本的Yamanouchi公司在此基礎上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替?。‵amotidine).法莫替丁活性比西米替丁強30倍，是目前作用最強選擇性最高的H2受體拮抗劑藥物。第48頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一質子泵抑制劑作用特點1.作用面廣2.作用最強的抑制劑3.作用專一，選擇性高，副作用較小。第49頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一質子泵抑制劑的研發(fā)背景本世紀70年代初期，人們發(fā)現(xiàn)一些局部麻醉藥如利多卡因（Lidoaine)可使胃酸分泌減少，瑞典Hassel研究所的科學家合成了若干利多卡因類似物，從中找到H81/75，能抑制大鼠的胃酸分泌，但人口服無效。1972年，他們將酰胺改變?yōu)榱虼０钒l(fā)現(xiàn)抗病毒藥CMN131能抑制狗的胃酸分泌，但有很強的肝臟毒性。他們推想肝臟毒性是由于C=S基團所引起，便將這個基團用硫醚代替，合成了一系列化合物，如H77/67.這類化合物在體內代謝氧化，轉變?yōu)閬嗧炕衔?，抗胃酸分泌作用更加增強。H77/67第50頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一質子泵抑制劑的研發(fā)背景1974年，Hassel研究所的研究人員成功的合成了替莫拉唑，對大鼠、狗和人顯示強而持久的抗胃酸分泌作用，然而毒理研究發(fā)現(xiàn)替莫拉唑有抑制甲狀腺攝取碘的副作用。于是研究工作集中在試圖使抑制胃酸分泌與抑制碘攝取兩種作用分開，再度合成若干類似化合物。1976年，終于找到吡考拉唑，沒有阻礙碘攝取的副作用，為毒性較低的抑制胃酸分泌藥物。替莫拉唑吡考拉唑第51頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一質子泵抑制劑苯并咪唑化合物具有弱堿性，容易透過細胞膜，到達胃內壁細胞的酸性環(huán)境后，與其中的氫離子作用而離子化，該離子化后的活性對H+/K+-ATP泵起抑制作用。從而確立了苯并咪唑類的化合物作為胃質子泵抑制劑的地位。在吡考拉唑的結構中含有芳酸脂結構，化學穩(wěn)定性較差。需要進一步進行結構優(yōu)化工作。在其吡啶環(huán)上引入3，5-二甲基,用甲氧基置換芳酸脂后，于1979年得到奧美拉唑（Omeprazole)。奧美拉唑抗胃酸分泌活性比吡考拉唑強5-10倍，化學穩(wěn)定性好，為第一個上市質子泵抑制劑。第52頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一奧美拉唑的結構化學名：(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑商品名：洛賽克，奧克化學結構特點：苯并咪環(huán)唑，吡啶環(huán)和聯(lián)結的亞磺酰基構成。第53頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一奧美拉唑的光學活性硫上兩個取代基不同時，硫就有手性，因此亞砜具光學活性。奧美拉唑左旋體有活性，藥用外消旋體。第54頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一奧美拉唑的理化性質第55頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一奧美拉唑同酶的結合奧美拉唑是非競爭性酶抑制劑，它與H+/K+-ATP酶發(fā)生不可逆的共價結合。奧美拉唑對酸不穩(wěn)定。體內胃壁細胞是僅有的具有低pH值酸性環(huán)境的特殊細胞。奧美拉唑進入胃壁細胞后，受質子催化影響，發(fā)生斯邁爾重排（SmilesRearregement)，轉化為螺環(huán)中間體,進一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后與H+/K+-ATP酶的巰基形成以二硫鍵連接的“藥物-酶復合物”。以這種共價結合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌。第56頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一代謝循環(huán)奧美拉唑與酶形成的復合物在pH<6時穩(wěn)定的狀態(tài)，可被谷胱甘肽和半胱氨酸等具有巰基的內源性活性物質還原而成為巰基化合物和硫醚化合物，硫醚化合物在肝臟經(jīng)氧化在轉化為奧美拉唑。奧美拉唑的體內作用過程被稱為奧美拉唑循環(huán)（Omeprazolecycle)，其中奧美拉唑經(jīng)過結構轉化再與酶結合，起到前藥的作用，故又被稱為“前藥循環(huán)”（Prodrugcycle)。這種體內的循環(huán)過程是一個有趣的特殊現(xiàn)象，具有很重要的理論意義。第57頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一奧美拉唑的臨床作用用于治療胃潰瘍，良性胃潰瘍，術后潰瘍，返流性潰瘍等。較西米替丁強5-10倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，具有速效和長效的特點。對卓、艾爾氏綜合癥患者有療效。第58頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一其他質子泵抑制劑在對質子泵抑制劑的研究中，人們發(fā)現(xiàn)對H+/K+-ATP泵有抑制作用的化合物，分子中要同時具有吡啶環(huán)、亞硫?；⒈讲⑦溥颦h(huán)三個基團。在此結構上進行結構改造時，引入含氟的烷氧基，得到的具有活性的化合物蘭索拉唑（AG-1749,Lansoprazole)和泮托拉唑。蘭索拉唑泮托拉唑第59頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一不可逆性質子泵抑制劑由于奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑對質子泵產生不可逆抑制，因而把他們稱為不可逆質子泵抑制劑。這些藥物能長期抑制胃酸分泌，會誘導胃竇反饋機制導致高胃泌素血癥，若長期以往有可能在胃體中引起內分泌細胞增生，形成胃癌。故在臨床上不易連續(xù)使用。可逆性質子泵抑制劑是通過和這些鉀離子高親和性部位的作用，而達到抑制胃酸分泌的作用，和奧美拉唑與酶的共價結合完全不同。SCH-28080SCH32651SK&F96067第60頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一奧美拉唑（質子泵抑制劑）5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑商品名：洛賽克，奧克結構特點：苯并咪唑環(huán)、含有亞磺?；?、3,5-二甲基吡啶基[活性]：亞砜上的硫具光學活性，藥用其外消旋體。在體外無活性在酸催化下經(jīng)重排而顯示生物活性[理化性質]：1、水溶液不穩(wěn)定，對強酸也不穩(wěn)定，故應低溫避光保存，一般做成腸溶膠囊。2、作用持久（選擇地濃縮在胃壁細胞，可存24小時）[代謝]：咪唑環(huán)6位羥基化；脫甲基；吡啶環(huán)甲基羥基化臨床作用：抑制胃酸，治療胃潰瘍比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應少。自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位。缺點：為不可逆的質子抑制劑，長期抑制胃酸，誘發(fā)胃竇反饋機制，導致高胃泌素血癥。也可能在胃體引起內分泌細胞增生，形成類癌。開發(fā)習題第61頁，共68頁，2023年，2月20日，星期一奧美拉唑（質子泵抑制劑）習題20.下列敘述中對奧美拉唑不符的是(E)A.本身無活性屬前體藥物B.在體內經(jīng)H+催化重排形成活性形式的化合物C.水溶液不穩(wěn)定D.為質子泵抑制劑 E.屬抗組胺藥物21.奧美拉唑與下列敘述中哪項不符(E)A.結構中含有苯并咪唑環(huán)B.結構中含有亞磺?；鵆.結構中含有3,5-二甲基吡啶基D.在酸催化下經(jīng)重排而顯示生物活性E.本身為堿性化合物,在強酸性水溶液中很快分解第62頁，共68頁，2023年，