早期乳腺癌進展青島

早期乳腺癌進展青島第1頁/共94頁乳腺癌輔助化療的進展1970－1985CMF方案口服/靜脈給藥6月/1年+/-強的松1986－97CEF蒽環(huán)類方案阿霉素/表阿霉素低劑量/高劑量+/-5FU1998－FEC-P紫杉類方案2008-8-282第2頁/共94頁EBCTCG薈萃分析2005-06

乳腺癌死亡率10051005100510500403020死亡率(%/年:無復(fù)發(fā)婦女的總死亡率)和logrank分析蒽環(huán)類31.0%紫杉類

25.9%%

+SE10年獲益5.1%(SE1.6)Lorank2p<0.0000115.312.8年10年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.0000310年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽環(huán)類

27.0%對照

36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉類>蒽環(huán)類>CMF>無化療PetoR代表早期乳腺癌試驗協(xié)作組(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上發(fā)言2008-8-283第3頁/共94頁MA.5：CEF較CMF顯著提高10年無復(fù)發(fā)生存率HR=1.31(95%CI:1.06-1.61)P=0.007無復(fù)發(fā)生存率(%)時間(年)02040608010051052%45%CEF(n=351)CMF(n=359)10年絕對獲益7%LevineMN,etal.JClinOncol2005;23:5166-5170.第4頁/共94頁MA.5：CEF較CMF顯著提高10年總生存率HR=1.18(95%CI:0.94-1.49)P=0.047總生存率(%)時間(年)02040608010051062%58%CEF(n=351)CMF(n=359)10年絕對獲益4%LevineMN,etal.JClinOncol2005;23:5166-5170.第5頁/共94頁PooleCJ,etal.NEnglJMed,2006;355:1851-1862.NEAT與BR9601研究的合并分析(N=2391)RECMFNEAT(N=2021)RBR9601(N=370)主要終點：RFS，OS次要終點：安全性，劑量強度，生活質(zhì)量NEAT研究與BR9601研究：CMF+Evs.CMF第6頁/共94頁CMF方案聯(lián)合法瑪新的RFS顯著長于CMF方案PooleCJ,etal.NEnglJMed,2006;355:1851-1862.1007550250012345手術(shù)后時間(年)HR=0.6995%CI=0.58-0.82P<0.001法瑪新+CMF(n=1189)CMF(n=1202)85917669RFS(%)第7頁/共94頁CMF方案聯(lián)合法瑪新的OS顯著長于CMF方案PooleCJ,etal.NEnglJMed,2006;355:1851-1862.OS(%)100755025001234592958275HR=0.6795%CI=0.55-0.82P<0.001手術(shù)后時間(年)法瑪新+CMF(n=1189)CMF(n=1202)第8頁/共94頁2005EBCTCG薈萃分析：CMFvs.含蒽環(huán)類方案含蒽環(huán)類方案較CMF顯著降低復(fù)發(fā)風險12%含蒽環(huán)類方案較CMF顯著降低乳腺癌死亡風險16%EBCTCG.Lancet2005;365:1687-1717.0.840(SE0.033)2p<0.00001治療效應(yīng)2p<0.00010.888(SE0.029)2p=0.0001治療效應(yīng)2p=0.0001總計2580/40759(6.3%/y)2772/39122(7.1%/y)總計1809/7228(25.0%/y)2038/7243(28.1%/y)00.51.01.52.0事件數(shù)/婦女-年蒽環(huán)類組CMF組年事件率比值蒽環(huán)類：CMF蒽環(huán)類更好CMF更好乳腺癌死亡事件復(fù)發(fā)事件95%第9頁/共94頁EBCTCG薈萃分析2005-06

乳腺癌死亡率10051005100510500403020死亡率(%/年:無復(fù)發(fā)婦女的總死亡率)和logrank分析蒽環(huán)類31.0%紫杉類

25.9%%

+SE10年獲益5.1%(SE1.6)Lorank2p<0.0000115.312.8年10年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.0000310年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽環(huán)類

27.0%對照

36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉類>蒽環(huán)類>CMF>無化療PetoR代表早期乳腺癌試驗協(xié)作組(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上發(fā)言2008-8-2810第10頁/共94頁DFSmeta分析第11頁/共94頁OSmeta第12頁/共94頁ER分組第13頁/共94頁DFS淋巴結(jié)分組meta第14頁/共94頁BCIRG001試驗MartinM,etal.SABCS2010.AbstractS4-3.第15頁/共94頁BCRIG001

隨訪10年結(jié)果，

對于可切除淋巴結(jié)陽性乳腺癌婦女，

TAC(多西他賽、多柔比星、環(huán)磷酰胺)輔助化療

FAC(氟尿嘧啶、多柔比星、環(huán)磷酰胺)第16頁/共94頁

BCIRG001研究終點和隨訪研究目的-主要：無病生存(ITT人群分析)-次要：總生存(ITT人群分析)、安全性、生活質(zhì)量、腫瘤標志物隨訪時間-前2年每3個月1次-2-5年每6個月1次-5-10年每年1次每年檢測1次LVEF，以評估長期心臟毒性第17頁/共94頁TAC:76%FAC:69%DFSataMedian10-yearFollow-up(ITT)NumberatRiskTAC745737710678659639617596583562551541530519508491478463444418387FAC746730699659618584558541523510499484471453437429414392378351333Disease-freesurvivalprobability0.000.200.400.600.801.00Disease-freesurvivaltime(months)06121824303642485460667278849096102108114120HR=0.72

95%CI:0.59–0.88

Log-rankP=0.001HR=0.80

95%CI:0.68–0.93

Log-rankP=0.0043BCIRG001–結(jié)果第18頁/共94頁OSataMedian10-yearFollow-up(ITT)429deaths:188TAC;241FAC

NumberatRiskTAC745742732718704693677661650645635622612603594584571563547524495FAC746740731724704684657642625608591581573557546532517501482460443Overallsurvivalprobability0.000.200.400.600.801.0006121824303642485460667278849096102108114120TAC:87%FAC:81%HR=0.70

95%CI:0.53–0.91

Log-rankP=0.008HR=0.74

95%CI:0.61–0.90

Log-rankP=0.002Survivaltime(months)BCIRG001–結(jié)果第19頁/共94頁

作為不良事件報告的心臟毒性事件患者數(shù)(%)

3級(輕度、對治療反應(yīng)良好)4級(嚴重、難治)CHFNo.patients(%)TAC

(n=744)FAC

(n=736)充血性心力衰竭*

(心功能3~4級)Grade3(mild,responsivetotherapy)Grade4(severe,refractory)26(4)

21(3)5(1)17(2)

14(2)3(0.4)Seriousadverseevent23(3)16(2)DeathduetoCHF2(0.3)4(1)*ComparisonofCHFratesnotstatisticallysignificant:

TAC3.5%(95%CI:2.3–5.1)vsFAC2.3%(95%CI:1.4–3.7);Chi?squareP=0.18BCIRG001–心臟毒性第20頁/共94頁CHF的累積發(fā)生率NumberatRiskTAC744713679647620591566540515484437FAC736716672621588554522490466429392ProbabilityofCHF0.000.010.030.040.060.08TimefromrandomizationtoCHFevent(months)012243648607284961081200.020.050.07TAC(n=744)FAC(n=736)NumberofCHFevents2617發(fā)生于隨訪的前55個月135發(fā)生于隨訪的55~120個月1312TACFACBCIRG001–心臟毒性第21頁/共94頁BCIRG001–心臟毒性LVEF變化情況*第22頁/共94頁TAC組和FAC組CHF的發(fā)生率分別為3.5%和2.3%(P=0.17)多數(shù)CHF為3級TAC組和FAC組分別有2例和4例致死性CHF兩組LVEF顯著降低率(＞20%)相似，(TAC組17%，F(xiàn)AC組15%)TAC組和FAC組分別有6例(0.8%)和3例(0.4%)患者出現(xiàn)血液惡性腫瘤第23頁/共94頁GEICAM9805Adjuvantdocetaxelimprovesdisease-freesurvival(DFS)andoverallsurvival(OS)innode-positivebreastcancerpatients.However,manypatientsatdiagnosisarenode-negative,andtheroleofdocetaxelinsuchpatientsisnotfullyestablished.

TheGEICAMstudybeganin1998anditshowedthatTACisassociatedwithasignificantimprovementinDFScomparedwithFAC,withmanageabletoxicity.第24頁/共94頁GEICAM9805–試驗設(shè)計第25頁/共94頁GEICAM9805–主要入組標準Age18–75years

CurativesurgeryforunilateralT1-T3breastcarcinomaNoaxillarylymphnodeinvolvement

-Atleast10lymphnodesexaminedAtleastoneStGallen1998high-riskcriterion-Tumorgrade2to3-Tumors>2cm-Age<35years-Hormone-receptornegative第26頁/共94頁GEICAM9805

–病人特征第27頁/共94頁GEICAM9805–具體化療實施第28頁/共94頁GEICAM9805

–毒副反應(yīng)第29頁/共94頁GEICAM9805

–安全性第30頁/共94頁GEICAM9805

–結(jié)果第31頁/共94頁GEICAM9805

–DFS第32頁/共94頁OS第33頁/共94頁GEICAM9805DFS第34頁/共94頁GEICAM9805第35頁/共94頁GEICAM9805第36頁/共94頁GEICAM9805–結(jié)論第37頁/共94頁其他紫杉-蒽環(huán)聯(lián)合方案第38頁/共94頁ECOG試驗(E2197)對于淋巴結(jié)陽性以及淋巴結(jié)陰性（65%）的高危乳腺癌輔助治療的III期研究AT(多柔比星/泰索帝)vs.AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)研究設(shè)計:AT(60/60)X4AC(60/600)X4R第39頁/共94頁E2197：AT的DFS與AC相似GoldsteinLJ,etal.JClinOncol2008;26:4092-4099.HR=1.0295%CI=0.86-1.22P=0.7885%85%10080604020012243648607284時間(月)DFS(%)AT(n=1441)AC(n=1441)第40頁/共94頁E2197：無論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，AT都無優(yōu)勢0.01.01.5AT更好全組(AT1441/AC1441)N+(n=989)HR=1.0295%CI=0.86-1.22HR=0.9795%CI=0.75-1.27N-(n=1893)HR=1.0695%CI=0.84-1.32HR(95%CI)GoldsteinLJ,etal.JClinOncol2008;26:4092-4099.第41頁/共94頁ECOG試驗(E2197):結(jié)果無病生存期（DFS)HR*,.95CI,p值**4-yr無病生存期（DFS)%ATACOverall1.08(0.89–1.31),0.4387%87%ER+(64%)0.99(0.75–1.30),0.9690%90%ER-(35%)1.21(0.92–1.59),0.1782%79%*HR>1favorsAT;**basedonlog-ranktest第42頁/共94頁E2197：AT的3/4級血液系統(tǒng)毒性明顯高于ACGoldsteinLJ,etal.JClinOncol2008;26:4092-4099.患者(%)3級中性粒細胞減少性發(fā)熱與感染3/4級中性粒細胞減少3/4級白細胞減少P<0.05P<0.05P<0.05第43頁/共94頁PACS04：6FECvs.6ED75化療劑量單位均為mg/m2手術(shù)FEC100q3w×6ED75q3w×6R1HER2+RTRTHTHTR2HCO分層因素研究中心N(1-3vs.>4)F500E100(FEC)C500E75(ED)D75CO=空白對照H=曲妥珠單抗入組標準：第一次隨機組織學(xué)確診接受完全切除的單側(cè)乳腺癌(T1-3,M0)N+(切除5個腋窩淋巴結(jié))年齡18-65歲間心肝腎、血液學(xué)功能良好既往未接受治療RocheH,etal.SABCS2009.第44頁/共94頁PACS04：6ED75的DFS與6FEC100相似無病生存概率(%)時間(年)012345025507510066ED75vs.6FEC100HR=0.8995%CI=0.75-1.05P=0.17581.8％79.6％RocheH,etal.SABCS2009.第45頁/共94頁PACS04：6ED75的OS與6FEC100相似0123456時間(年)0255075100生存概率(%)6ED75vs.6FEC100HR=1.0695%CI=0.85-1.34P=0.58890.3％90.1％RocheH,etal.SABCS2009.第46頁/共94頁TACT入組情況：

104個試驗中心的4162例女性隨機化對照組選用情況FEC對照組N=1265E-CMF對照組N=824對照組選用情況FEC對照組N=1258E-CMF對照組N=815入組條件：淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性高危患者，完全切除浸潤性乳腺癌隨機化對照組：N=2089由各中心選擇對照組方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×8表柔比星：100mg/m2q3wk×4CMF：經(jīng)典的Bonadonna方案或經(jīng)典IV方案×4試驗組：N=2073所有中心統(tǒng)一方案FEC-T:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×4多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk×4或第47頁/共94頁TACT研究：無病生存率（DFS）事件數(shù)/危險患者數(shù)對照組:0/208981/2002154/1837119/166086/107940(+4)/338FEC-T組:0/207362/2006145/1858142/166884/112733(+7)/3631007550250012345HR=0.97（95%CI:0.86-1.10）分層logrank檢驗：p=0.62無病生存率（%）隨機化后時間（年）對照組：484/20895年DFS:73.9%(95%CI:71.7-76.0)FEC-T組：473/20735年DFS:74.7%(95%CI:72.5-76.8)第48頁/共94頁TACT研究：總生存率1007550250012345HR=0.98（95%CI:0.84-1.14）分層logrank檢驗：p=0.76生存率（%）隨機化后時間（年）對照組:323/20895年OS:81.8%(95%CI:79.7-83.7)FEC-T組:316/20735年OS:82.0%(95%CI:79.9-83.9)對照組:0/208925/205877/197198/181377/120138(+8)/381FEC-T組:0/207322/204671/1971101/181762/124651(+9)/404事件數(shù)/危險患者數(shù)第49頁/共94頁如何正確理解紫杉類方案合理的聯(lián)合蒽環(huán)和烷化劑避免陰性結(jié)果的方案第50頁/共94頁非蒽環(huán)類紫杉方案第51頁/共94頁N=101671%ER+48%N–n=510入組標準:I,II,或III期患者所有ER+患者使用他莫昔芬中位隨訪:5.5年USOncology9735:研究設(shè)計

4xACq3w阿霉素 (60mg/m2)環(huán)磷酰胺 (600mg/m2)4xTCq3w多西他賽 (75mg/m2)環(huán)磷酰胺 (600mg/m2)n=506RJonesetal.JClinOncol.2006;24:5381-87.第52頁/共94頁USO9735:TCvsAC（7年）Jonesetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S5.Abstract12.01224364860728496月0.600.650.700.750.800.850.900.951.00無病生存率P=0.033HR=0.74TCAC81%75%86%80%01224364860728496月0.600.650.700.750.800.850.900.951.00總生存率P=0.032HR=0.69TCAC87%82%6%5%第53頁/共94頁第54頁/共94頁23月第55頁/共94頁65月隨訪第56頁/共94頁第57頁/共94頁第58頁/共94頁第59頁/共94頁HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療用藥時機推薦AC-TH不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用TCH也可以完成化療后開始H輔助治療已經(jīng)結(jié)束,處于無病狀態(tài)的患者可以使用H

(HERA)第60頁/共94頁小結(jié)：紫杉類、蒽環(huán)類聯(lián)合策略：T/D+A/E+(C)BCIRG001CALGB9741PACS04E2197序貫策略：(F)+A/E+C-TCALGB9344NSABP-28CALGB9741PACS01TACTADEBARB2000非蒽環(huán)類：TCUS9735TC較AC的優(yōu)勢僅出現(xiàn)在淋巴結(jié)陰性的患者中，淋巴結(jié)陽性患者中TC不優(yōu)于ACMA.21第61頁/共94頁第62頁/共94頁其他有效藥物的整合第63頁/共94頁研究目的對比蒽環(huán)/紫杉基礎(chǔ)上加入？治療中高危EBC的療效及安全性FinXX:XT-CEXUSO:AC-XT第64頁/共94頁USO(NO17629):

隨機III期輔助治療高危乳腺癌臨床試驗?zāi)挲g18-70歲可手術(shù)切除未發(fā)生轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽性；如果淋巴結(jié)陰性：腫瘤大小>2cm或者>1cm但ER/PR陰性N=2661AC(4個療程）A:60mg/m2C:600mg/m2T(4個療程）T:100mg/m2d1，q3wAC(4個療程）A:60mg/m2C:600mg/m2XT(4個療程）T:75mg/m2d1X:825mg/m2bidd1-14,q3w,p.o.主要研究終點：無疾病生存（DFS；乳腺癌首次復(fù)發(fā)或死亡）次要研究終點：OS，安全性注：ASCO2005年會議之后，HER2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療（102/334HER2陽性患者接受了曲妥珠單抗治療）第65頁/共94頁USO(NO17629)探索性分析：

遠處DFS差異，最終影響總生存主要分析DFS*探索性分析遠處DFS§發(fā)生事件的受試者，n(%)AC→T(n=1304)164(12.6)151(11.6)AC→XT(n=1307)140(10.7)123(9.4)P值0.1250.0067HR[95%CI]0.84[0.67–1.05]0.80[0.63–1.02]*DFS：乳腺癌首次復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е碌乃劳觥爝h處DFS：僅包括全身復(fù)發(fā)/死亡，不包括局部復(fù)發(fā)本分析不將新發(fā)乳腺癌視為事件（新發(fā)乳腺癌劃分為同側(cè)vs對側(cè)，侵襲性vs非侵襲性，DCIS）第66頁/共94頁USO(NO17629)療效：

總生存顯著改善1.00.80.60.40.20生存率061218243036月4248546066727884HR0.68[95%CI:0.51-0.92]p=0.011治療組AC→XTAC→T92%AC→T94%AC→XTNo.left:AC→T1304126412411215119011551129109910188606584693051011AC→XT1307125012341213118211551129110910428997035203331135O’ShauhnessyetalSABCS2010第67頁/共94頁FinXX設(shè)計

隨機III期輔助治療中高危乳腺癌臨床隨機分組N=1,500分層：中心淋巴結(jié)數(shù)量

HER2狀態(tài)D80D80D60D60D60X900X900X900D80C600E75F600C600E75X900X900X900放療AI*/三苯氧胺治療5年(ER+ve)放療AI*/三苯氧胺治療5年(ER+ve)03691215希羅達劑量：900mg/m2bid,d1-14,q21d*AI用阿那曲唑周第68頁/共94頁FinXX療效：

希羅達組延長無復(fù)發(fā)生存趨勢高?；颊?T+CEF 745727693 662 516324940TX+CEX 751739717 694 538319105092.4%88.9%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020086.6%84.1%67HR=0.79(95%CI:0.60-1.04)P=0.087第69頁/共94頁FinXX療效：

希羅達組延長總生存趨勢高?；颊?T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751745737722 567345110096.1%95.3%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020092.6%89.7%67HR=0.73(95%CI:0.52-1.04)P=0.080第70頁/共94頁FinXX療效：

希羅達組顯著增加乳腺癌相關(guān)存活率高?；颊?T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751746737722 567345110097.3%96.0%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020094.4%91.0%67HR=0.64(0.44-0.95)P=0.027第71頁/共94頁不同亞型的化療分析第72頁/共94頁早期乳腺癌患者中，約四分之三均為HER2-患者分布HughJ,etal.JClinOncol2009;27:1168-1176.EllisP,etal.Lancet2009;373:1681-1692.DelbaldoC,etal.Presentedat2011SACBS.第73頁/共94頁蒽環(huán)類輔助化療的療效與HER2狀態(tài)有關(guān)：RFS時間(年)0204060801002468100RFS(%)CMF(n=228)CEF(n=237)CEFvs.CMFHR=0.9195%CI=0.71-1.18P=0.49HER2-時間(年)0204060801002468100RFS(%)CMF(n=88)CEF(n=75)CEFvs.CMFHR=0.5295%CI=0.34-0.80P=0.003HER2+未經(jīng)調(diào)整的交互檢驗HR=1.79(1.08-2.96);P=0.02經(jīng)過調(diào)整的交互檢驗HR=1.96(1.15-3.36);P=0.01PritchardKI,etal.NEJM2006;354:2103-2011.第74頁/共94頁HughJ,etal.JClinOncol2009;27:1168-1176.EllisP,etal.Lancet2009;373:1681-1692.DelbaldoC,etal.Presentedat2011SACBS.患者分布第75頁/共94頁1993例第76頁/共94頁77CALGB9344：ER+/HER2-亞組，蒽環(huán)類

基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類化療后對DFS無明顯改善第77頁/共94頁BCIRG001：ER+/HER2-亞組，

TAC與FAC的DFS相似(TAC無獲益)時間(年)020406080100123450無病生存概率(%)P=0.112TAC(n=422)FAC(n=405)HughJ,etal.JClinOncol2009;27:1168-1176.第78頁/共94頁BCIRG001隨訪10年：DFS的亞組分析MartinM,etal.Presentedat2011SACBS.總體經(jīng)調(diào)整ITT*0.80(0.68-0.93)1491陽性淋巴結(jié)數(shù)[1-3]0.72(0.58-0.91)926陽性淋巴結(jié)數(shù)[4+]0.87(0.70-1.09)565激素受體狀態(tài)陰性0.66(0.49-0.89)359激素受體狀態(tài)陽性0.84(0.70-1.01)1132HER2/NEU狀態(tài)陰性0.88(0.72-1.08)943HER2/NEU狀態(tài)陽性0.60(0.43-0.83)319HER2/NEU狀態(tài)未知0.80(0.54-1.18)229絕經(jīng)狀態(tài)絕經(jīng)前0.69(0.55-0.86)830絕經(jīng)狀態(tài)絕經(jīng)后0.93(0.74-1.16)6610.20.61.01.41.82.2HR(95%CI)TAC更好FAC更好*調(diào)整淋巴結(jié)狀態(tài)激素受體陽性、HER2陰性或狀態(tài)未知亞組，TAC的DFS與FAC相當?shù)?9頁/共94頁PACS001：ER+/Ki67-亞組，

與FEC6相比，F(xiàn)EC3-T3未顯著改善預(yù)后時間(年)無病生存概率(%)01234502550751005yDFS:81v84%5yDFS:81v62%ER+/Ki67-FEC6(n=266)FEC3T3(n=283)ER+/Ki67+FEC6(n=63)FEC3T3(n=86)6Penault-LlorcaF,etal.JClinOncol2009;27:2809-2815.第80頁/共94頁BCIRG001：ER+/HER2-±Ki67-亞組，

TAC的DFS不優(yōu)于FAC無病生存概率(%)時間(年)TACvs.FACHR=0.7095%CI=0.27-1.83P=0.472FAC(n=107)TAC(n=104)012345025507510092.2%89.3%HughJ,etal.JClinOncol2009;27:1168-1176.第81頁/共94頁FinXX療效：

希羅達顯著提高三陰性RFS01008060402001234567ER+和/或PR+,HER2-P=0.591HR=0.91n=1009ER+和/或PR+,HER2+01008060402001234567P=0.845HR=1.11n=16301008060402001234567P=0.786HR=0.91n=122ER-/PR-,HER2+ER-/PR-,HER2-P=0.0177HR=0.48P=0.018n=20210080604020001234567T/CEFTX/CEX第82頁/共94頁FinXX療效：

希羅達顯著提高三陰性O(shè)S01008060402001234567ER+和/或PR+,HER2-P=0.262HR=0.76n=1009100806040200ER+和/或PR+,HER2+0123456