液體制劑第六節(jié)混懸劑

液體制劑第六節(jié)混懸劑第1頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日臨床常用混懸劑實(shí)例復(fù)方磺胺嘧啶混懸液

爐甘石洗劑復(fù)方硫磺洗劑鋇餐布洛芬懸液2第2頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日掌握與熟悉

1.熟練掌握提高混懸劑穩(wěn)定性的方法

2.掌握影響混懸劑穩(wěn)定性的因素（Stoke’s定律）（次重點(diǎn)）

3.熟悉混懸劑的一般制備方法

4.熟悉混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)。3第3頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日內(nèi)容提要1.概述2.混懸劑的物理穩(wěn)定性3.混懸劑的穩(wěn)定劑4.混懸劑的制備5.混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)4第4頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日混懸劑(suspensions)系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。分散相微粒一般0.5μm～10μm，也可達(dá)50μm干混懸劑是按混懸劑的要求將藥物用適宜方法制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖，即可迅速分散成混懸劑。為動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。舉例：紅霉素混懸劑、氫氧化鎂鋁混懸劑、頭孢拉定干混懸劑混懸劑的定義5第5頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日難溶性藥物或在給定溶劑體積內(nèi)藥物劑量超過(guò)溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用-醋酸氫化可的松；在水中易水解或具有異味難服用的藥物可制成難溶性的鹽或酯等形式應(yīng)用-提高穩(wěn)定性；兩種溶液混合時(shí)藥物溶解度降低析出固體藥物；為使藥物產(chǎn)生緩釋作用或使難溶性藥物在胃腸道表面高度分散等—胰島素鋅混懸液；

毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。適合制備混懸劑的藥物注意6第6頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；混懸劑中藥物微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應(yīng)緩慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；應(yīng)有一定的粘度要求；外用混懸劑應(yīng)容易涂布。三、混懸劑的質(zhì)量要求7第7頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、混懸劑的物理穩(wěn)定性

（本節(jié)重點(diǎn)，p153）混懸劑屬動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)不穩(wěn)定體系1.動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性的原因混懸劑中的微粒在重力作用下，發(fā)生沉降現(xiàn)象2.熱力學(xué)不穩(wěn)定性的原因混懸劑中的分散微粒比較小，相界面比較大，分散度大，因此微粒間易出現(xiàn)相互聚結(jié)，以降低微粒表面的自由能，使體系趨于穩(wěn)定。8第8頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（一）混懸粒子的沉降速度

Stoke’s定律：V=2r2(

1-

2)g/9沉降速度微粒密度介質(zhì)密度微粒半徑分散介質(zhì)的黏度

重力加速度第9頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日Stoke’s沉降速度定律意義（掌握）由Stokes沉降速度定律可知，微粒沉降速度V與微粒半徑平方r2、微粒與分散介質(zhì)的密度差ρ1－ρ2成正比，與分散介質(zhì)的粘度η成反比?；鞈覄┲形⒘５某两邓俣纫扔?jì)算結(jié)果小的多。（一）混懸粒子的沉降速度

10第10頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日由Stoke’s定律得出提高混懸劑穩(wěn)定性的方法

1.r

（最有效），但r值不能太小，否則會(huì)增加其熱力學(xué)不穩(wěn)定性。

2.或(1-2)，要求加入助懸劑。11第11頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日沉降速度微粒的荷電與水化絮凝與反絮凝結(jié)晶微粒的長(zhǎng)大分散相的濃度和溫度影響混懸劑物理

穩(wěn)定性的因素12第12頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（一）沉降速度影響混懸劑物理

穩(wěn)定性的因素13第13頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日混懸劑微粒因自身解離或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)與ζ電位（主）雙電層中離子因水化形成的水化膜，阻止了微粒間的相互聚結(jié)（疏水性藥物弱）

向混懸劑中加入少量的電解質(zhì)，可改變雙電層的構(gòu)造和厚度，使混懸劑聚結(jié)并產(chǎn)生絮凝。（二）混懸微粒的荷電與水化14第14頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（三）絮凝與反絮凝影響混懸劑物理

穩(wěn)定性的因素常用的絮凝劑和反絮凝劑：酒石酸鹽，枸櫞酸鹽，氯化鋁15第15頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

吸附層和擴(kuò)散層構(gòu)成的電性相反的電層稱雙電層，兩層之間的電位差為ζ-電位（勢(shì)），進(jìn)入吸附層離子越多，留在擴(kuò)散層離子越少，ζ-電勢(shì)越小。溶液為中性吸附層擴(kuò)散層負(fù)電反離子16第16頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

在混懸劑中加入適量電解質(zhì)，使ζ電位降低到一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體的過(guò)程，稱絮凝。向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)（ζ-電勢(shì)升高，增加微粒間的電荷的排斥力），使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過(guò)程，稱反絮凝

絮凝特點(diǎn)：沉降速度快沉降體積大振搖后能迅速恢復(fù)均勻混懸狀態(tài)20～25mV

絮凝劑與反絮凝劑主要是不同價(jià)數(shù)的電解質(zhì)(三)絮凝與反絮凝17第17頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日當(dāng)VA稍大于VR時(shí)，可形成疏松的聚集體，絮凝。當(dāng)VR>VA時(shí)，非絮凝。

當(dāng)VA>>VR時(shí)，結(jié)餅。非絮凝結(jié)餅

絮凝影響混懸劑穩(wěn)定性的因素斥力引力18第18頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（四）結(jié)晶微粒的長(zhǎng)大

OstwaldFreundlich方程：微粒小于0.1um時(shí),Log(S2/S1)=(1/r2-1/r1)2M/RT（掌握方程名稱與公式的對(duì)應(yīng)）

S1和S2分別為半徑為

r1、r2的藥物的溶解度，為表面張力，為氣體常數(shù)，T為絕對(duì)溫度。

混懸劑體系中，微粒的半徑相差愈多，溶解度相差愈大，混懸劑中的小微粒逐漸溶解變得愈小，大微粒變得愈來(lái)愈大，沉降速度加快，致使混懸劑的穩(wěn)定性降低。19第19頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（五）分散相的濃度和溫度同一分散介質(zhì)中分散相濃度增加，混懸劑穩(wěn)定性降低。溫度---溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破壞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞混懸劑的物理穩(wěn)定性或藥效20第20頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（一）加入助懸劑(suspendingagents)助懸劑的定義：能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。提高混懸劑穩(wěn)定性的方法

（熟練掌握）21第21頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日助懸劑的作用（掌握）①增加分散介質(zhì)黏度，降低微粒的沉降速度；②被微粒表面吸附，形成機(jī)械性或電性保護(hù)膜，防止微粒聚集或晶型轉(zhuǎn)變；③對(duì)疏水性藥物，可增加微粒的親水性。

第22頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1．低分子助懸劑：甘油、糖漿等。2．高分子助懸劑

(1)天然的高分子助懸劑：阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿等。(2)合成或半合成高分子助懸劑：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、卡波姆（卡波普）等。(3)硅皂土：天然的含水硅酸鋁，不溶于水，但水中體積膨脹10倍，具高粘度、觸變性和假塑性。(4)觸變膠：靜置時(shí)成凝膠防止微粒沉降，振搖時(shí)為溶膠可倒出，利于混懸劑穩(wěn)定。常用的助懸劑

（suspendingagents,熟練掌握）23第23頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日舉例說(shuō)明混懸劑中常用的助懸劑有哪些？常用的助懸劑有：1、低分子助懸劑，如甘油、糖漿劑等；2、天然的高分子助懸劑，如阿拉伯膠、西黃蓍膠、桃膠等；3、合成或半合成高分子助懸劑，如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、卡波普、聚維酮、葡聚糖等；4、硅皂土；5、觸變膠。24第24頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日觸變膠1.觸變膠為凝膠和溶膠的等溫互變體系，具有觸變性，只用機(jī)械力(振搖等)，不需加熱就可使凝膠變?yōu)槿苣z；不需冷卻，只需靜置一定時(shí)間，又由溶膠變?yōu)槟z。常用作混懸劑中的穩(wěn)定劑，可使微粒穩(wěn)定地分散于介質(zhì)中而不易聚集沉降。2.實(shí)例：2%硬脂酸鋁在植物油中可形成觸變膠；六偏磷酸鈉與檸檬酸鈉以適當(dāng)比例(1:0.8～1:1.2)配合成的溶液可得觸變膠。

振搖靜置注：觸變膠：（凝膠溶膠），與溫敏性凝膠不同

第25頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（二）加入潤(rùn)濕劑；（三）加入絮凝劑和反絮凝劑：酒石酸鹽，枸櫞酸鹽，氯化鋁；（四）加入抑制劑，阻止結(jié)晶的溶解和生長(zhǎng)；（五）提高分散相的溫度；（六）降低分散相的濃度。提高混懸劑穩(wěn)定性的方法（掌握）26第26頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日潤(rùn)濕劑---聚氧乙烯蓖麻油類(CremophorEL，CrEL)1.聚氧乙烯蓖麻油聚合物CrEL是非離子型表面活性劑，作為難溶藥物的增溶劑靜脈給藥。常見(jiàn)的含CrEL的注射劑有克蘭氟脲、紫杉醇、丙泊酚等。2.增溶機(jī)理（以紫杉醇為例）：CrEL通過(guò)形成團(tuán)將紫杉醇包裹在高疏水的膠團(tuán)內(nèi)部增大其溶解度。

3.CrEL的副作用：具有一定的生物學(xué)活性，可產(chǎn)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、高脂血癥、脂蛋白異常、紅血球聚集、外周神經(jīng)病變。還影響藥物的分布。27第27頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日四、混懸劑的制備1.機(jī)械分散法2.凝聚法（1）物理凝聚法（2）化學(xué)凝聚法28第28頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1.機(jī)械分散法含義：將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸劑微粒要求的分散程度，再分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑的方法。步驟：粗顆?！鬯椤稚ⅰ３Ｓ迷O(shè)備：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨等分散法制備混懸劑時(shí)，可根據(jù)藥物的親水性、硬度等選用不同方法。29第29頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日對(duì)于親水性藥物：

“加液研磨法”：藥物粉碎時(shí)加入適當(dāng)量的液體進(jìn)行研磨。加液研磨使藥物粉碎得更細(xì)，通常1份藥物加0.4-0.6份液體。“水飛法”：將藥物加適量的水研磨至細(xì)，再加入大量水?dāng)嚢瑁约屿o置，傾出上層液體，研細(xì)的懸浮顆粒隨上清液被傾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此反復(fù)至完全研細(xì)，達(dá)到要求的分散度為止。將上清液靜置，收集其沉淀物，混懸于分散介質(zhì)中即得?！八w法”可使藥物粉碎到極細(xì)的程度對(duì)于一些質(zhì)硬或貴重藥物可采用。30第30頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日對(duì)于疏水性藥物：

應(yīng)先將其與潤(rùn)濕劑（如表面活性劑）研磨，再與其它液體研磨，最后加其余的液體至全量。

潤(rùn)濕劑：↓界面張力，↑疏水性藥物的親水性，促使疏水微粒被水濕潤(rùn)。常用HLB值在7～11之間的表面活性劑，如聚山梨酯類、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油類等31第31頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日舉例：復(fù)方硫磺洗劑（compoundsulphurlotion）【處方】沉降硫磺30g（主藥一）硫酸鋅30g（主藥二）樟腦醑250ml（主藥三）甘油100ml（潤(rùn)濕劑）羧甲基纖維素鈉5g（助懸劑）蒸餾水適量加至1000ml（溶劑）

【制法】【注解】①沉降硫磺為強(qiáng)疏水性質(zhì)輕藥物，甘油為潤(rùn)濕劑，使硫磺能在水中均勻分散。②羧甲基纖維素鈉為助懸劑，增加混懸劑穩(wěn)定性。③樟腦醑系10%樟腦乙醇液，加入時(shí)應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。32第32頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日沉降硫磺洗劑甘油羧甲基纖維素鈉膠漿硫酸鋅溶液樟腦醑［制法］

制法：取沉降硫磺置乳缽中，加入甘油研磨成細(xì)膩糊狀；硫酸鋅溶于200ml水中；另將CMC-Na溶于200ml蒸餾水中，在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內(nèi)研勻，移入量器中，慢慢加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻，即得。第33頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2.凝聚法（1）物理凝聚法含義：將分子或離子分散狀態(tài)的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成不溶性的微粒，再制成混懸劑。主要指微粒結(jié)晶法。操作過(guò)程：藥物+適當(dāng)溶劑→熱飽和溶液→另一種泠溶劑→析晶沉降物→混懸于分散介質(zhì)中→即得；可得到10m以下的微粒占80~90%的混懸液。34第34頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日注意事項(xiàng)：①本法制得的微粒大小是否符合要求，關(guān)鍵在藥物結(jié)晶時(shí)如何選擇一個(gè)適宜的過(guò)飽和度。②該過(guò)飽和度受藥物量、溶劑量、溫度、攪拌速度、加入速度等多種因素的影響，應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)才能得到適當(dāng)粒度、重現(xiàn)性好的結(jié)晶條件。舉例：醋酸可的松滴眼劑

醋酸可的松+氯仿→汽油→析晶沉降物→濾過(guò)，真空干燥→混懸于水中→即得。35第35頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（2）化學(xué)凝聚法含義：是用化學(xué)反應(yīng)法使兩種或兩種以上的藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制成混懸劑?；瘜W(xué)凝聚法現(xiàn)已少用，如氫氧化鋁凝膠、磺胺嘧啶混懸劑。制備注意事項(xiàng)：為了得到較細(xì)的微粒，其化學(xué)反應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行，同時(shí)應(yīng)急速攪拌。36第36頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日舉例：磺胺嘧啶混懸劑（SulfadiazineSuspension）【處方】磺胺嘧啶100g（主藥）氫氧化鈉16g（化學(xué)反應(yīng)劑）枸櫞酸鈉50g（化學(xué)反應(yīng)劑）枸櫞酸29g（化學(xué)反應(yīng)劑）單糖漿400ml（矯味劑、助懸劑）

4%尼泊金乙酯乙醇液10ml（防腐劑）蒸餾水適量加至1000ml（溶劑）

【制法】將磺胺嘧啶混懸于200ml蒸餾水中，將氫氧化鈉加適量蒸餾水溶解，將氫氧化鈉溶液緩緩加入磺胺嘧啶混懸液中，邊加邊攪拌，使磺胺嘧啶成鈉鹽溶解，另將枸櫞酸鈉與枸櫞酸加適量蒸餾水溶解，過(guò)濾，濾液慢慢加入上述鈉鹽溶液中，不斷攪拌，析出細(xì)微磺胺嘧啶。最后加入單糖漿和尼泊金乙酯乙醇液，并加蒸餾水至1000ml，搖勻，即得。37第37頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日備注:磺胺嘧啶混懸劑（SulfadiazineSuspension）【作用與用途】磺胺類抗菌藥。用于溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染?！咀⒔狻竣俦酒废涤没瘜W(xué)凝聚法制成的混懸劑，粒子大小均在30um以下。②若直接將磺胺嘧啶分散制成混懸劑，其粒子在30-100um的占95%，大于100um的占10%，從沉降容積比看，前者1小時(shí)為1，96小時(shí)為0.92，后者分別為0.93、0.61。兩者在家兔體內(nèi)相對(duì)生物利用度有顯著差異(P<0.05)，前者明顯高于后者。第38頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日五、評(píng)定混懸劑質(zhì)量的方法（一）微粒大小的測(cè)定（二）沉降容積比的測(cè)定（實(shí)驗(yàn)內(nèi)容）（三）絮凝度的測(cè)定（四）重新分散性（五）ζ電位測(cè)定<25mV，絮凝狀態(tài)

50-60mV反絮凝狀態(tài)（六）流變學(xué)測(cè)定（七）《中國(guó)藥典》相關(guān)檢查項(xiàng)目39第39頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（一）微粒大小測(cè)定