環(huán)境化學物的安全性和健康危險度評價

環(huán)境化學物的安全性和健康危險度評價第1頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日引言化學物數(shù)量：超過1000萬種

投入生產(chǎn)和使用：約10萬種每年近千種新化學物質(zhì)投入生產(chǎn)和使用以前不要做什么試驗，好東西上市。青霉素上市好，磺胺上市好！反應停上市壞了！第2頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日反應停

thalidomide第3頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日港媒爆霸王含致癌物企業(yè)受沖擊虧5.5億倩碧、歐萊雅等化妝品在加拿大被檢出含6種毒物第4頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日調(diào)查：23%美白祛斑化妝品汞超標最高超國標4萬倍第5頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日美底特律為防香水污染禁止上班族噴香水隱形殺手——汽車香水第6頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日英國在2009年10月的一項研究報告指出，英國婦女是歐洲各國使用化妝品最多的，平均每天使用12種化妝品，所含化學物質(zhì)至少175種，平均每人每年透過皮膚或嘴部吸收的化學物質(zhì)大約2.25Kg。美國草本協(xié)會認為，超過60％的護膚原料會透過皮膚表層進入體內(nèi)，換而言之，若化妝品含毒性或是合成原料，便會加重心、肝、腎等排毒器官的負擔，從而危害健康。第7頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日“天然”化妝品真的安全嗎？來源/福布斯中文網(wǎng)2013-04-08第8頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日第一節(jié)環(huán)境化學物的安全性評價

一、基本概念

1.安全（safe） 指某種化學物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對機體不產(chǎn)生任何損害，包括急性中毒、慢性中毒以及致癌、致畸等遠期或潛在危害。

2.安全性（safety）

指在規(guī)定的使用方式和用量條件下接觸某種水平的化學毒物不引起機體出現(xiàn)任何有害效應的概率。一種相對的概念，指在一定的暴露下無危險或危險度很低，其危險度可被社會所接受。

第9頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日3.實際安全劑量（virtualsafedose,VSD）與可接受危險度相對應的暴露劑量稱為實際安全劑量(virtualsafedose，VSD)。例如在終生致癌試驗中，引起腫瘤發(fā)生率接近或相當于可接受的危險度的化學物劑量即可作為這種化學物致癌作用的實際安全劑量。4.安全性評價（safetyevaluation）通過規(guī)定的毒理學試驗程序和方法以及對人群效應的觀察，評價某種化學物的毒性及其潛在危害，進而提出在通常的暴露條件下該物質(zhì)對人體健康是否安全及安全接觸限量。安全性評價的目的是確保該化學物在生產(chǎn)和使用中產(chǎn)生最大效益，同時將其對生態(tài)環(huán)境和人類健康的危害降至最低。第10頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

二、安全性評價的內(nèi)容

（一）準備工作（二）安全性評價的程序（三）安全性評價試驗的選用原則（四）安全性評價結(jié)果評價時應注意的問題第11頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

（一）準備工作1.收集化學物質(zhì)有關(guān)的基本資料：?受試物的化學結(jié)構(gòu)?組成成分和雜質(zhì)?理化性質(zhì)?化學物的定量分析方法?原料和中間體2.了解化學物質(zhì)的使用情況

包括使用方式及人體接觸途徑、用途及使用范圍、使用量，化學物質(zhì)所產(chǎn)生的社會效益、經(jīng)濟效益和人群健康效益等。第12頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日3.選用人類實際接觸和應用的產(chǎn)品形式進行試驗一般來說，用于毒理學安全性評價的受試物應采用工業(yè)品或市售商品，而不是純化學品，以反映人體實際接觸的情況。4.選擇實驗動物的要求?動物的種類對受試物的代謝方式應盡可能于人類相近。如哺乳動物大鼠、小鼠等。?最好采用純系動物或內(nèi)部雜交動物和第一代雜交動物進行實驗。第13頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

（二）安全性評價的程序

安全性評價首先是對化學物進行毒性鑒定，通過一系列的毒理學試驗測試該化學物對實驗動物的毒作用包括特殊毒性作用，從而評價和預測該化學物對人體可能造成的危害。我國對化學品的毒理學安全性評價通?？蓜澐譃樗膫€階段。?急性毒性試驗?致突變試驗?亞慢性毒性、生殖與發(fā)育毒性、代謝試驗?慢性毒性試驗和致癌試驗第14頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日1.第一階段（急性毒性試驗）

主要根據(jù)人體可能的暴露途徑,選擇經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道的染毒途徑進行急性毒性試驗，獲得LD50或LC50。

農(nóng)藥等有可能與皮膚或眼接觸的化學物需進行皮膚刺激試驗、眼刺激試驗和皮膚變態(tài)反應試驗。對呼吸道有刺激作用的化學物還應進行吸入刺激閾濃度試驗。第15頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

2.第二階段（致突變試驗）

一般包括：①原核細胞基因突變實驗，如Ames試驗或大腸桿菌試驗或枯草桿菌試驗；②真核細胞染色體畸變試驗，如微核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析；如實驗結(jié)果為陽性，可在DNA修復合成試驗、顯性致死試驗、果蠅伴性隱性致死試驗和體外細胞轉(zhuǎn)化等試驗中再選兩項進行最后的綜合評價。第16頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日染色體畸變試驗微核試驗結(jié)果第17頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日3.第三階段（亞慢性毒性試驗、致畸試驗、

生殖試驗和代謝試驗）

亞慢性毒性試驗一般要求進行90天，用于了解較長期反復染毒受試化學物后對動物的毒作用性質(zhì)和靶器官，評估對人體健康可能引起的潛在危害，估計最大無作用劑量,并為慢性毒性試驗和致癌性試驗設(shè)計提供參考依據(jù)。

致畸試驗用于確定受試物的胚胎毒作用以及對胎仔的致畸作用。生殖試驗一般要求進行兩代，以判斷受試物對生殖過程的影響。代謝試驗是了解化學物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄特點，有無蓄積性以及毒作用的可能靶器官和組織。第18頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日4.第四階段（慢性毒性試驗和致癌試驗）

這兩項試驗常結(jié)合進行。慢性毒性試驗的目的在于確定化學物的最大無作用劑量，并綜合上述試驗的結(jié)果對受試物的安全性作出評價，進而提出人體安全的攝入量水平。

致癌試驗用于確定受試物對實驗動物的致癌性。第19頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日（三）安全性評價試驗的選用原則衛(wèi)生部頒布的《化學品毒性鑒定技術(shù)規(guī)范》中對安全性評價試驗的選擇原則做了如下規(guī)定：受試樣品的染毒途徑應與人體可能接觸的途徑一致。對有可能與皮膚或眼睛接觸的化學品，應進行皮膚或眼刺激性試驗；如化學品的pH≤2或≥11，則不必進行皮膚和粘膜的刺激試驗，并認為其對皮膚和眼有腐蝕作用。對有可能與皮膚反復接觸的化學品，應進行皮膚致敏試驗我國首創(chuàng)或根據(jù)國內(nèi)外文獻報道首次生產(chǎn)的化學品，原則上需進行4個階段的毒理學試驗。第20頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日生產(chǎn)國外已批準生產(chǎn)應用的化學品，可先進行第一階段和兩項致突變試驗。如試驗結(jié)果與國外同類化學品一致，可不繼續(xù)進行第三階段和第四階段試驗。與國內(nèi)已獲批準生產(chǎn)的化學品屬同類化學品的，可先進行急性毒性試驗和一項致突變試驗。如試驗結(jié)果與國內(nèi)同類化學品一致，可不繼續(xù)進行試驗。凡將兩種以上的化學品混配成新的制劑時，除必須按相應要求對其成分分別進行試驗外，還應進行急性聯(lián)合毒性試驗，如有明顯的協(xié)同作用，則根據(jù)具體情況對該制劑進行必要的其它毒性試驗。

第21頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日（四）安全性評價結(jié)果評價時應注意的問題

由于種屬以及實驗設(shè)計等的差異，在對毒理學安全性評價的結(jié)果進行解釋時，應盡可能考慮多方面的影響因素，作出客觀的結(jié)論。為安全起見，在無確切資料的情況下，一般常把人看做最敏感的種屬。盡可能低收集受試物對人體毒性作用的資料。第22頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日三、國內(nèi)外的化學物安全性評價法規(guī)

20世紀初葉以來，美國、法國、德國等一些國家開始了醫(yī)療衛(wèi)生方面的專向立法工作，陸續(xù)制訂和頒布了關(guān)于有毒化學品的管理法規(guī)。美國于1906年頒布了第一部管理化學品危害的聯(lián)邦法律《食品和藥品法》(FoodandDrugAct)。在此基礎(chǔ)上，于1938年又頒布了《食品、藥品和化妝品法》，并在其后進行了多次修訂。1972年，美國頒布《殺蟲劑、殺菌劑和殺鼠劑法》（FIFRA）。經(jīng)濟與發(fā)展合作組織（OECD）于1982年頒布了《化學物品管理法》，提出了一整套毒理試驗指南、良好實驗室規(guī)范和化學物投放市場前安全性評價資料的最低要求，對新化學物實行統(tǒng)一的管理辦法。第23頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日我國化學物（品）毒理學安全性評價工作的歷史

我國對化學物的毒性鑒定及毒理學試驗開始于20世紀50年代。隨著改革開放、國民經(jīng)濟和社會的發(fā)展，制訂化學物質(zhì)安全性評價體系和立法管理取得了突破性的進展。

●1983年，衛(wèi)生部公布《食品安全性毒理學評價程序(試行)》。1994年，衛(wèi)生部發(fā)布國家標準《食品安全性毒理學評價程序》。

●1987年，衛(wèi)生部發(fā)布了國家標準《化妝品安全性評價程序和方法》。該標準適用于在我國生產(chǎn)和銷售的一切化妝品原料和化妝品產(chǎn)品，具體規(guī)定了對化妝品原料和產(chǎn)品的安全性評價程序和有關(guān)毒性實驗方法?！裢?，國務院發(fā)布《化學危險品安全管理條例》，對各種易爆、易燃物質(zhì)，有毒、有腐蝕的化學品加強管理，其中有規(guī)定化學危險物品生產(chǎn)企業(yè)應向?qū)徟块T提交包括化學物的毒性資料在內(nèi)的一批文件。第24頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

●1988年，衛(wèi)生部于頒布了《新藥（西藥）毒理學研究指導原則》，對毒理研究的技術(shù)提出了明確的要求。

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1991年，衛(wèi)生部和農(nóng)業(yè)部頒布了《農(nóng)藥安全性毒理學評價程序》。

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1995年，我國頒布了《中華人民共和國食品衛(wèi)生法》。與此法配套頒布了國家標準《食品安全性毒理學評價程序》。國家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布了中華人民共和國國家標準《農(nóng)藥登記毒理學試驗方法》。

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2003年，國家環(huán)境保護總局發(fā)布《新化學物質(zhì)環(huán)境管理辦法》。

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2004年，國家環(huán)境保護總局頒布環(huán)境保護行業(yè)標準《化學品測試導則》，《新化學物質(zhì)危害評估導則》。●2005年，衛(wèi)生部頒布了《化學品毒性鑒定技術(shù)規(guī)范》，其中規(guī)定化學品毒性鑒定分為4個階段。第25頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日第二節(jié)環(huán)境健康危險度評價

一、概述

人們在日常生活中自覺或不自覺地通過食物、空氣和水等接觸各種物理性、化學性或生物性的有害因子。這些因子是否會對健康造成危害，如果有危害，其嚴重性和發(fā)生的概率如何，環(huán)境健康危險度評價就是為滿足人們的這些需求而產(chǎn)生的。

環(huán)境健康危險度評價是保護公眾免受環(huán)境化學物質(zhì)的危害以及為危險管理提供重要科學依據(jù)的最合適的方法。第26頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日危險度評價（riskassessment）又稱為風險評價。對環(huán)境因素的危險度評價包括兩部分：①環(huán)境因素對健康影響的危險度評價，又稱健康危險度評價（healthriskassessment）；環(huán)境健康危險度評價作為聯(lián)系環(huán)境毒理學、環(huán)境流行病學與衛(wèi)生政策，以及科學家與衛(wèi)生管理者之間紐帶的作用日益受到重視。②環(huán)境因素對環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)影響的危險度評價（environment-basedriskassessment）。第27頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日二、環(huán)境健康危險度評價的基本步驟1危害鑒定受評化學物質(zhì)是否對健康有害？流行病學資料動物實驗資料體外實驗資料構(gòu)效關(guān)系資料2劑量反應關(guān)系評定

不同暴露水平下有害效應的發(fā)生如何？收集定量的毒性資料建立劑量反應關(guān)系由動物實驗數(shù)據(jù)向人外推3暴露評價不同情況下的實際和預計暴露如何？暴露人群

暴露途徑

暴露的程度

4危險特征分析有害效應在人群發(fā)生的概率如何？估計有害效應發(fā)生的可能性評價各階段的不確定性因素對健康危險評定作總結(jié)第28頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

（一）危害鑒定

危害鑒定（hazardidentification）屬于定性的危險度評價，它要回答是否有證據(jù)表明受評化學物質(zhì)會對暴露人群的健康產(chǎn)生危害的問題。流行病學研究、病例報告、臨床研究以及動物實驗研究可提供這方面的信息。

第29頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日1.流行病學研究資料第30頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

與流行病學研究相比，動物實驗研究可較好地控制暴露情況、暴露對象和健康效應的測定等。對于一些缺乏流行病學研究資料的化學物質(zhì)或尚未投入市場新型化學物質(zhì)，動物實驗研究的資料就成了唯一的選擇。動物實驗研究也存在著一些局限性：如由于種屬差異而向人外推和由高劑量向人群實際暴露水平外推時產(chǎn)生的不確定性，實驗動物的飼養(yǎng)環(huán)境和固有的遺傳因素造成動物實驗研究結(jié)果的差異可能明顯小于人群中實際出現(xiàn)的差異等。2.動物實驗研究資料第31頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日表6-1USEPA、IARC與EU/EEC的致癌物分類比較第32頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

（二）劑量-反應關(guān)系評定

劑量–反應關(guān)系評定(dose-responseassessment)

是通過人群研究或動物實驗的資料，確定適合于人的劑量–反應曲線，并由此計算出評估危險人群在某種暴露劑量下的危險度的基準值。

非致癌物的劑量反應關(guān)系評定：一般采用NOAEL法推導出參考劑量或可接受的日攝入量；

致癌物的劑量反應關(guān)系評定：通過一些數(shù)學模型外推低劑量范圍內(nèi)的劑量--反應關(guān)系….

第33頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日1.非致癌物的劑量反應關(guān)系評定

一般采用不確定系數(shù)法推導出可接受的安全水平（acceptablesafetylevel，ASL）。因管理目的和內(nèi)容的不同,ASL在不同的管理部門被稱作參考劑量（referencedose，RfD）、實際的安全劑量(virtuallysafedose，VSD)、可接受的日攝入量（acceptabledailyintake，ADI）、最大容許濃度(maximumallowableconcentration，MAC)或估計的人群效應閾值(estimatedpopulationthresholdforhuman,EPT-H)等。美國EPA將RfD定義為：人群（包括敏感亞群）終生暴露后不會產(chǎn)生可預測的有害效應的日平均暴露水平估計值。第34頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日RfD的推導過程一般可分為兩個步驟。首先，選擇可用于劑量反應關(guān)系評定的關(guān)鍵研究(criticalstudy)，得出關(guān)鍵效應及其NOAEL或觀察到該有害效應的最低劑量水平(LOAEL)。將這些值除以相應的不確定系數(shù)(uncertaintyfactor，UF)，即可計算出RfD。RfD的計算公式:

RfD

=NOAEL或LOAEL/UF(s)

×

MF

UF包括的內(nèi)容有：(1)人群中的個體差異，一般取10；(2)動物長期實驗的資料向人的外推，一般取10；(3)由亞慢性實驗資料推導慢性實驗結(jié)果，一般取10；(4)用LOAEL代替NOAEL時，一般取10；(5)實驗資料不完整時，一般取10。

MF用于毒性試驗的資料存在嚴重缺陷，會增加外推不確定性，取值最大為10。第35頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日2.致癌物的劑量反應關(guān)系評定致癌物的劑量反應關(guān)系評價一般包括：①選取合適的資料；②利用高劑量向低劑量的外推模型推導低劑量暴露下可能的危險度估計值；③將由動物實驗資料得出的危險度估計值轉(zhuǎn)換為人的相應值。第36頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

（三）暴露評價

暴露評價（exposureassessment）是健康危險度評價中的關(guān)鍵步驟。通過暴露評價可以測量或估計人群對某一化學物質(zhì)暴露的強度、頻率和持續(xù)時間，也可以預測新型化學物質(zhì)進入環(huán)境后可能造成的暴露水平。一般可通過測定環(huán)境中有害物質(zhì)的水平（即外暴露量）初步了解人群的暴露情況。第37頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

為降低評價中的一些不確定因素，較準確地對暴露水平作出判斷，可通過測量內(nèi)暴露劑量和生物有效劑量，如分析血、尿、頭發(fā)或其它生物材料中的化學物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物，掌握有害物質(zhì)實際進入或作用于人體的量。

這些指標的最大優(yōu)點是它們可減少在估計不同途徑暴露時的許多假定因素，消除不同環(huán)境介質(zhì)對生物利用度的影響。第38頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日估計污染物經(jīng)呼吸道進入人體的量時，首先要了解它們在空氣中的濃度。確定空氣中污染物濃度的直接方法是進行實際測定，但有時往往得不到實際的資料而要進行估算。估計污染物經(jīng)消化道的吸收量時，應考慮污染物在各種介質(zhì)中的含量，每日食品、水的攝入量以及消化道實際的吸收系數(shù)。為了估計污染物經(jīng)皮膚的吸收量，需要了解污染物在土壤或灰塵中的濃度、暴露皮膚的面積、皮膚的吸收系數(shù)以及暴露的期間等。第39頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

在暴露評價中常常使用一些參考數(shù)據(jù)估算人體對各種環(huán)境介質(zhì)的攝入量。例如：體質(zhì)量為70kg的成人在休息狀態(tài)下的空氣吸入量為5m3/8h，在中等體力勞動時為10m3/8h；每日飲水量成人（70kg體質(zhì)量）為1.4L/d，兒童（10kg體質(zhì)量）為1L/d；一個7歲以下兒童每天的土壤攝入量為0.2g。揮發(fā)性的溶劑可以經(jīng)皮膚吸收，但吸收量很小，一般小于經(jīng)呼吸道吸入的1%。第40頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

（四）危險特征分析

危險特征分析（riskcharacterization）是定量危險度評價的最后一步，也是危險管理的第一步。它通過綜合暴露評價和劑量—反應關(guān)系評定的結(jié)果，分析判斷人群受到某種危害的可能性大小，并對其可信程度或不確定性加以闡述，最終以正規(guī)的文件形式提供給危險管理人員，作為他們進行危險決策的依據(jù)。第41頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日危險特征分析主要步驟1.對前三階段的結(jié)果進行綜合分析危險度評價者應判斷各階段的實驗動物資料與人有無關(guān)聯(lián)，各階段之間是否協(xié)調(diào)一致，有無矛盾之處。還應對暴露評價和劑量反應關(guān)系評定階段得出的許多估計值的假設(shè)進行總結(jié)和討論。健康危險度評價每一階段可信度的大小直接關(guān)系到最終評價結(jié)果的可信程度(表6-2)。在分析過程中，應注意一些重要資料或數(shù)據(jù)是否充足，依據(jù)是否可靠。第42頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日表6-2影響健康危險度評價的一些因素因素說明低劑量外推外推過程中產(chǎn)生的不確定因素很多，是影響健康危險度評價的主要環(huán)節(jié)人群變異使用標準的暴露參數(shù)會低估對易感人群的實際危險度，而過分考慮易感人群會高估人群整體的危險度。暴露變異使用模型或?qū)嶋H測量都不能完全反映實際的暴露情況多種暴露的同時存在一般危險度評價時往往只針對一種暴露因子，很少考慮同時存在的其他暴露因子種屬差異一般假定人是最敏感的種屬，因此會高估實際的危險度統(tǒng)計學處理統(tǒng)計學上有意義并不意味著有生物學意義，反之亦然。第43頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日2.危險度分析定量危險度分析可以針對一種或多種化學物質(zhì)進行，有時還需要對暴露人群總的危險作出評估。在致癌物的危險度評價中，常常要將不同長短的暴露期間轉(zhuǎn)換為終生暴露時間后再進行評估。對于非致癌物的短期暴露影響，可采用將短期暴露量與RfD進行比較的方法。如果二者的比值小于1，可以認為該化學物質(zhì)的危險度較小。對于化學物質(zhì)某種途徑暴露的危險度評價，一般最好采用來源于同一暴露途徑的資料。第44頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日3.評定結(jié)果的書面總結(jié)環(huán)境健康危險度評價的結(jié)果最終以書面報告的形式交給危險管理者。在書面報告中，特別要對作出估計的依據(jù)及有關(guān)材料進行詳細的分析，并指出評估中的不足之處。在報告中還可采用一些危險度的表示方法以便于危險管理者做出判斷。有大量文獻為依據(jù)且經(jīng)周密分析的總結(jié)報告將有助于危險管理者做出更為正確的決策，使最終的管理措施不僅可行有效，而且公眾接受性也較強。第45頁，共51頁，2023年，2