清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案

清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 EL-YZ54010-01 X00，1/21清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案文件編碼：EL-YZ54010-01文件審定文件審定部門(mén)簽名日期起草人審核人審核人審核人審核人審核人批準(zhǔn)人四川諾迪康威光制藥目 錄清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 EL-YZ54010-01 X00，2/21概述 3目的 3適用范圍 3職責(zé) 4驗(yàn)證條件 4驗(yàn)證時(shí)間打算 4驗(yàn)證要求及標(biāo)準(zhǔn) 2驗(yàn)證明施 7驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論 7擬定再驗(yàn)證周期 7附件 7清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案EL-YZ54010-01 X00，3/21概述：次生產(chǎn)產(chǎn)品的殘留影響下一批次或其他品種，故必需對(duì)生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)展清潔。清潔后要對(duì)該清洗方法進(jìn)展取樣檢測(cè)殘留量。一般通常的取樣方法為棉簽擦拭法和淋洗法。由于我公司產(chǎn)品均為中成藥，成分簡(jiǎn)單，無(wú)法對(duì)每一成分進(jìn)展測(cè)定，所以檢測(cè)方目的：移、測(cè)試過(guò)程的考察，考察工程最低定量限、線性、綜合回收率等。適用范圍：清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法。職責(zé)姓名 部門(mén) 小組職務(wù) 職責(zé)方延剛 質(zhì)量治理部

驗(yàn)證工程順當(dāng)實(shí)施；負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的起草；負(fù)責(zé)驗(yàn)證周期確實(shí)認(rèn)樂(lè)元保 工程部 組員 負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需器具的校驗(yàn)。張慧 質(zhì)量治理部

負(fù)責(zé)偏差、變更的審核，負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案；楊燕 質(zhì)量治理部 組員 負(fù)責(zé)幫助調(diào)查和處理驗(yàn)證過(guò)程中的偏差；制備陰性樣品。負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施。李 質(zhì)量治理部 陶瑤 質(zhì)量治理部

負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施。負(fù)責(zé)幫助調(diào)查和處理驗(yàn)證過(guò)程中的偏差。條件檢驗(yàn)操作規(guī)程齊全〔記錄見(jiàn)附件1〕清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 EL-YZ54010-01 X00，4/21設(shè)備相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程齊全、用具齊全〔記錄見(jiàn)附件2〕檢驗(yàn)、檢測(cè)儀器均已校驗(yàn)〔記錄見(jiàn)附件3〕風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別項(xiàng)目項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)源風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的失敗模式風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致的后果1員培訓(xùn)人員未經(jīng)培訓(xùn)儀器操作失當(dāng)，消滅操作事故4試劑、試工具不符合要求導(dǎo)致驗(yàn)證失敗或結(jié)果不準(zhǔn)確。2環(huán)境環(huán)境溫濕度不符合要求影響儀器正常運(yùn)行儀器運(yùn)行不正常；3儀器狀態(tài)功能障礙、電源不符合損壞儀器要求實(shí)行掌握措施后風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估記錄〔記錄見(jiàn)附件4〕驗(yàn)證小組人員培訓(xùn)及考核記錄〔記錄見(jiàn)附件5〕202362日開(kāi)頭至2023618驗(yàn)證要求及標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格依據(jù)該方案進(jìn)展驗(yàn)證，符合版GMP對(duì)清潔驗(yàn)證的要求。驗(yàn)證明施驗(yàn)證前確認(rèn)棉花/棉簽材質(zhì)：棉簽紫外分光光度計(jì)編號(hào)：校驗(yàn)有效期□承受□不承受電子天平編號(hào)：校驗(yàn)有效期□承受□不承受批號(hào)：確認(rèn)人：日期：年月日復(fù)核人：8.2.檢驗(yàn)方法描述日期：年月日檢測(cè)過(guò)程中成藥各組分構(gòu)造中含有很強(qiáng)的紫外吸取官能團(tuán)，如雙鍵的苯環(huán)等，清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 EL-YZ54010-01 X00，5/21測(cè)定樣品溶液的吸取度。依據(jù)測(cè)得的吸取度來(lái)計(jì)算樣品殘留的量。200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，混勻，得貯備液〔50μg/m。計(jì)算測(cè)定時(shí)同時(shí)進(jìn)展比照品的測(cè)定，依據(jù)朗伯比爾定律，按以下公式計(jì)算：A樣C樣= × C對(duì)A對(duì)A：分別為樣品和貯備液的吸取度驗(yàn)證內(nèi)容檢測(cè)方法驗(yàn)證局部為了保證清洗驗(yàn)證和日常清洗結(jié)果的牢靠性，故對(duì)本方/定量限、線性和范圍、周密度、回收率。其中線性和范圍、周密度和回收率工程考察合并在綜合回收率考察8.4.章節(jié)。最大吸取波長(zhǎng)確實(shí)定取貯備液，以甲醇為空白，承受紫外分光光度儀，在400nm190nm范圍內(nèi)進(jìn)展掃描，找出最適宜的最大吸取波長(zhǎng)，并考察溶劑是否干擾。結(jié)果：最適宜的最大吸取波長(zhǎng)為：nm8確認(rèn)人： 日期：年月日復(fù)核人： 日期：年月日質(zhì)量治理部——清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證小結(jié)〔最大吸取波長(zhǎng)質(zhì)量治理部——清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證小結(jié)〔最大吸取波長(zhǎng)名稱(chēng)偏差確實(shí)定〕無(wú)有，執(zhí)行《偏差治理規(guī)程》規(guī)定，相關(guān)記錄附報(bào)告后。建議工程組長(zhǎng)：日期：最低檢測(cè)限/定量限25μg/ml、10μg/ml、5.0μg/ml、2.5μg/ml等，直至最低定量限。1/3的最低定量限計(jì)算。吸取度清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案EL-YZ54010-01X00，6/21吸取度5025105.02.5……最低定量限LOQ最低檢測(cè)限LOD確認(rèn)人： 日期：年 月日復(fù)核人： 日期：年 月日線性和范圍(μg/ml)為橫坐標(biāo)，吸取度為縱坐R2應(yīng)≥0.999。吸取度R2確認(rèn)人： 日期： 年 月 日復(fù)核人： 日期： 年 月 結(jié)論：名稱(chēng)名稱(chēng)偏差質(zhì)量治理部——清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證小結(jié)〔最低檢測(cè)限/定量限、線性和范圍〕無(wú)有，執(zhí)行《偏差治理規(guī)程》規(guī)定，相關(guān)記錄附報(bào)告后。建議工程組長(zhǎng)：日期：清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 EL-YZ54010-01 X00，7/21棉簽擦拭法綜合回收率驗(yàn)證試驗(yàn)溶液配制57描述。驗(yàn)證過(guò)程B1.預(yù)備一塊平坦光滑的不銹鋼板材，尺寸為 30cm×30cm。在鋼板上劃出20cm×20cm 的區(qū)域。將此區(qū)域分割成5cm×5cm的16個(gè)小塊。分別將約10ml20cm×20cm的區(qū)域內(nèi)，依據(jù)實(shí)際噴出的溶液量計(jì)算單位面積上產(chǎn)品的量。B2.自然晾干不銹鋼板。B3.將棉簽用無(wú)水甲醇潤(rùn)濕，除去棉簽上多余的溶液，依據(jù)“擦拭法和淋洗法取樣程序”進(jìn)展。擦拭區(qū)域選擇整個(gè)噴涂面的中心區(qū)域單位面積(5cm×5cm)，整個(gè)3次。25ml10ml無(wú)水甲醇稀釋至刻度，并標(biāo)注相關(guān)取樣信息。B5.15份樣品溶液和試驗(yàn)溶液依次依據(jù)本方案中描述檢測(cè)方法進(jìn)展測(cè)定。B6.回收率計(jì)算公式回收率實(shí)際測(cè)得值÷理論測(cè)得值×100％承受標(biāo)準(zhǔn)≥70%RSD：≤15%試驗(yàn)結(jié)果棉簽擦拭法綜合回收率結(jié)果系列系列際測(cè)得值μg/ml實(shí)際測(cè)得值μg/ml回收率%1231231清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 EL-YZ54010-01 X00，8/213142315232≥70%RSD%2≥70%RSD%≤15%2.對(duì)應(yīng)試驗(yàn)濃度實(shí)際測(cè)得值為由檢測(cè)得到的數(shù)值轉(zhuǎn)換至噴灑至外表上未擦拭前的濃度。確認(rèn)人：日期：年月日復(fù)核人：日期：年月日結(jié)論名名質(zhì)量治理部——清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證小結(jié)〔棉簽擦拭法綜稱(chēng)偏差合回收率〕無(wú)有，執(zhí)行《偏差治理規(guī)程》規(guī)定，相關(guān)記錄附報(bào)告后。建議工程組長(zhǎng)：日期：淋洗法綜合回收率驗(yàn)證試驗(yàn)溶液配制周密稱(chēng)取適量比照品，用甲醇制成5個(gè)不同濃度溶液，作為爭(zhēng)論溶液。57描述。驗(yàn)證過(guò)程B1.周密吸取1ml試驗(yàn)溶液置于50ml30℃下溫順枯燥。B2.向燒瓶中參加50ml甲醇，使之延壁快速留下，同時(shí)不斷轉(zhuǎn)動(dòng)燒瓶。稍微搖擺3次。B3.15份樣品溶液和試驗(yàn)溶液依次依據(jù)本方案中描述檢測(cè)方法進(jìn)展測(cè)定。清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 EL-YZ54010-01 X00，9/21B4.回收率計(jì)算公式回收率實(shí)際測(cè)得值÷理論測(cè)得值×100％承受標(biāo)準(zhǔn)≥70%RSD：≤15%試驗(yàn)結(jié)果淋洗法綜合回收率結(jié)果系列系列際測(cè)得值μg/ml實(shí)際測(cè)得值μg/ml回收率%1試驗(yàn)濃度1 231試驗(yàn)濃度2 231試驗(yàn)濃度3 231試驗(yàn)濃度4 231試驗(yàn)濃度5 23平均回收率％≥70%確認(rèn)人： 日期： 年 月 日復(fù)核人： 日期： 年 月 日結(jié)論質(zhì)量治理部——清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證小結(jié)〔淋洗法綜合回名 稱(chēng)收率〕偏差無(wú)偏差無(wú)有，執(zhí)行《偏差治理規(guī)程》規(guī)定，相關(guān)記錄附報(bào)告后。建議工程組長(zhǎng)：日期：驗(yàn)證結(jié)論與評(píng)價(jià)驗(yàn)證小組組長(zhǎng)： 日期：擬定驗(yàn)證周期依據(jù)驗(yàn)證狀況，閱歷證小組爭(zhēng)論，擬定再驗(yàn)證周期為 證小組審核。一般一年一次，清潔方法發(fā)生轉(zhuǎn)變需進(jìn)展再驗(yàn)證。附件附件1 程清單附件2 儀器操作規(guī)程清單附件3 器校驗(yàn)驗(yàn)證表附件4 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表附件5 培訓(xùn)表6線性范圍測(cè)試溶液濃度確實(shí)定附7回收率驗(yàn)證測(cè)試溶液濃度確實(shí)定附8最大吸取波長(zhǎng)掃描圖9線性和范圍關(guān)系曲線清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 EL-YZ54010-01 X00，11/181檢驗(yàn)操作規(guī)程清單文件/資料名稱(chēng)文件/資料名稱(chēng)編號(hào)存放地點(diǎn)驗(yàn)證結(jié)論：執(zhí)行人：復(fù)核人：驗(yàn)證小組：年月日年月日年日月清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 EL-YZ54010-01 X00，12/182儀器操作規(guī)程清單文件/資料名稱(chēng) 編 號(hào) 存放地點(diǎn)驗(yàn)證結(jié)論：執(zhí)行人：

復(fù)核人：

驗(yàn)證小組：年 月 日 年 月 日 年 月 日清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 EL-YZ54010-01 X00，13/183相關(guān)檢測(cè)儀器效驗(yàn)驗(yàn)證表序號(hào) 名稱(chēng) 型號(hào) 效驗(yàn)日期 有限期至驗(yàn)證結(jié)論

年 月

年 月

驗(yàn)證小組年 月 日

清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案EL-YZ54003-01 X00，14/21風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程步驟編號(hào)1 文件與人員培訓(xùn)

失效結(jié)果儀器操作失事故影響儀器

緣由 S P D無(wú)操作指導(dǎo)文件，操作人541員未經(jīng)培訓(xùn)環(huán)境溫濕度

起始 RPN 水平20 中中

掌握措施 驗(yàn)證/進(jìn)展培訓(xùn)調(diào)整環(huán)境的溫濕度度在環(huán)境

正常運(yùn)行

不符合要求

541 20

規(guī)定范圍內(nèi)儀器狀態(tài) 損壞儀器導(dǎo)致驗(yàn)證

儀器運(yùn)行不合要求

541 20

中修理儀器，承受適宜電源試劑、試液、工具

不符合要求

42 40 高 重選用

清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案EL-YZ54003-01 X00，15/21培 訓(xùn) 表日 期：培訓(xùn)者： 點(diǎn)：培訓(xùn)題目：培訓(xùn)時(shí)間： 培訓(xùn)人數(shù)： 受 訓(xùn) 人 簽字姓名備注：

簽名 考核結(jié)果

姓名 簽名 考核結(jié)果考核人清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案EL-YZ54003-01 X00，16/21附件6線性范圍測(cè)試溶液濃度確實(shí)定本次爭(zhēng)論線性范圍濃度點(diǎn)確定依據(jù)〔Ld〕為最高濃度點(diǎn)來(lái)設(shè)定線性范圍的濃度點(diǎn)。最低濃度點(diǎn)確定LOQ濃度最為最低濃度點(diǎn)。最高濃度點(diǎn)確定點(diǎn)作為線性爭(zhēng)論時(shí)的最高濃度。擦拭法方式下最高濃度點(diǎn)確定178.25μg/ml。25cm210ml甲醇溶解后才能測(cè)定，DOND3100〔100提取178.25μg/ml時(shí)方能保證置于最大允許殘留量的限度〔d71.3g2；178.25μg/ml。淋洗法方式下最高濃度點(diǎn)確定濃度。109.0μg/ml。本次爭(zhēng)論線性范圍濃度點(diǎn)最高濃度點(diǎn)：178.25μg/mlLOQ〔LOQ32.9μg/ml32.9μg/ml為最低濃度〕3個(gè)濃度點(diǎn)在范圍內(nèi)最高和最低濃度范圍內(nèi)合理均衡布置清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案EL-YZ54003-01 X00，17/21附件7回收率驗(yàn)證測(cè)試溶液濃度確實(shí)定本次爭(zhēng)論回收率濃度點(diǎn)確定依據(jù)〔Ld〕為最高濃度點(diǎn)來(lái)設(shè)定回收率的濃度點(diǎn)。擦拭法回收率測(cè)試溶液濃度確實(shí)定最高濃度點(diǎn)最大允許殘留量〔Ld〕來(lái)設(shè)定178.25μg/ml。10ml甲醇溶解后才能測(cè)定，3100%的狀況下〔100提取178.25μg/ml時(shí)方能保證置于最大允許殘留量的限度〔d71.3g2；由于在按本方案進(jìn)展模擬擦拭法回收率爭(zhēng)論時(shí)，需要將取爭(zhēng)論溶液10ml噴在10ml甲醇溶解后才能測(cè)定，考慮到棉簽轉(zhuǎn)移和檢測(cè)方法的綜合回收率最低限為70%，故此時(shí)爭(zhēng)論的溶液濃度須到達(dá)4074μg/ml時(shí)方能保證在檢測(cè)時(shí)檢測(cè)濃度到達(dá)最大允許殘留量的限度〔d71.3g2178.25l；=4074μg/ml最低濃度點(diǎn)以LOQ濃度來(lái)設(shè)定：由于在檢測(cè)時(shí)該方法能檢測(cè)到的最低濃度為L(zhǎng)OQ，由于在按本方案進(jìn)展模擬擦拭法回收率爭(zhēng)論時(shí)，需要將取爭(zhēng)論溶液10ml噴在20cm×20cm的區(qū)域內(nèi)，然后在10ml棉簽轉(zhuǎn)移和檢測(cè)方法的綜合回收率最低限為70%，故此時(shí)爭(zhēng)論的溶液濃度須到達(dá)LOQ；計(jì)算如下：LOQ×〔20cm×20cm〕×10ml/〔5cm×5cm〕×10ml×70%〕=23LOQ故設(shè)定的濃度點(diǎn)為〔即需要配制的取樣方法和檢驗(yàn)方法回收率爭(zhēng)論溶液濃度〕:最高濃度點(diǎn)：4074μg/ml最低濃度點(diǎn)：23LOQ3個(gè)濃度點(diǎn)在范圍內(nèi)最高和最低濃度范圍內(nèi)合理均衡布置淋洗法回收率測(cè)試溶液濃度確實(shí)定清潔驗(yàn)證取樣方法及檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案EL-YZ54003-01 X00，18/21最高濃度點(diǎn)最大允許殘留量〔Ld〕來(lái)設(shè)定/ml109.0μg/ml。該濃度即為在清洗后取樣檢測(cè)時(shí)的濃度。1ml50ml轉(zhuǎn)移和檢測(cè)方法的綜合回收率最低限為70%，故此時(shí)爭(zhēng)論的溶液濃度須分別到達(dá)7786μg/ml時(shí)方能保證在檢測(cè)時(shí)檢測(cè)濃度到達(dá)最大允許殘留量的限度〔d32.9gml109.0gml；計(jì)算如下：32.9μg/ml×50ml/70%=2350μg/ml109.0μg/ml×50ml/70%=7786μg/ml最低濃度點(diǎn)以LOQ