作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物課件

作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物鎮(zhèn)定催眠藥Sedative-hypnoticsdrugs

苯二氮卓Benzodiazepines

非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepineGABAAagonist抗精神病藥antipsychoticdrugs

classicalantipsychoticdrugs

非經(jīng)典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁藥antidepressantdrugs抗焦慮藥、抗躁狂藥antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病藥anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿爾茨海默病藥Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs一、鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics1stgeneration:barbiturates長期用藥成癮，現(xiàn)主要用于抗癲癇2ndgeneration:Benzodiazepines1960s發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。由一個苯環(huán)和一個七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)拼合而成的苯二氮卓母核。Chlordiazepoxide氯氮卓系幸運發(fā)現(xiàn)3rdgenerations:Pyrrolidones&ImidazoPyridines1990s,現(xiàn)主要使用。Zopiclone佐匹克隆催眠作用迅速，提高睡眠質(zhì)量Zolpidem唑吡旦t1/2=2.5h，撤藥無反彈作用，副作用小苯二氮卓類藥物的作用機理中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)－氨基丁酸（GABA,介導(dǎo)40%的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)，受體三種亞型：GABAA，GABAB

，GABAC），作用于GABA受體（配體依賴性Cl-通道），使與其偶聯(lián)的Cl-通道開放增多，Cl-進入細胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。苯二氮卓受體與GABAA受體的a亞基復(fù)合當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，促進GABA與其受體的結(jié)合，使Cl-通道開放的頻率增加，產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。GABAAagonist苯二氮卓受體：BZ1（nonsedative),BZ2(鎮(zhèn)靜催眠）BZ1/2苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam在1,2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強咪達唑侖Midazolam氯普唑侖Loprazolam在1,2位上拼合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑侖OxazolamHFBrH鹵噁唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam在4,5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物RNamesC2H5依替唑侖EtizolamBr溴替唑侖Brotizolam以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型苯二氮卓類藥物的代表藥物Diazepam的合成路線苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝例：地西泮Diazepam，口服后，胃液中4，5位水解開環(huán)；腸道內(nèi)又閉環(huán)成原藥。1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解理化通性氟馬西尼Flumazenil單獨使用無活性，苯二氮卓受體拮抗劑，用于苯二氮卓類過量或中毒，及麻醉解除非苯二氮卓類GABAA受體激動劑Zopiclone佐匹克隆第一個非苯二氮卓類GABAA受體激動劑催眠作用迅速，提高睡眠質(zhì)量作用在GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物的特殊位點，代謝產(chǎn)物唾液排出。拆分為S-zopiclone,提高藥效，降低毒性，減少副作用*Zolpidem唑吡旦對GABAA受體親和力<苯二氮卓高度選擇性，BZR1>BZR2t1/2=2.5h，撤藥無反彈作用，副作用小Zaleplon扎來普隆作用在BZR1logP=1.23t1/2=1~7h首過效應(yīng)顯著，F(xiàn)=30%History20世紀(jì)初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個神經(jīng)遞質(zhì)ACh1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個抗抑郁藥1954年FDA批準(zhǔn)氯丙嗪正式上市1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹”1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用1960年利眠寧上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應(yīng)用最為廣泛的處方藥1968年Carlson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，94年全球最暢銷藥品第二名身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無止境的精神障礙治療藥PsychotherapeuticDrugs分類：1.抗精神病藥Antipsychoticdrugs（抗精神分裂癥藥Antischizophrenicdrugs）2.抗焦慮藥Antianxietydrugs3.抗抑郁藥Antidepressantdrugs4.抗燥狂藥Antimanicdrugs一、抗精神病藥Antipsychoticdrugs

（抗精神分裂癥藥Antischizophrenicdrugs）I.Classicalantipsychoticdrugs(Extra-Pyramidalsideeffects)吩噻嗪類Phenothiazines噻噸類Thioxanthenes丁酰苯類Butyrophenones二苯丁基哌啶類Diphenylbutylpiperidines苯酰胺類Benzamides二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines氫化吲哚酮類HydroindolonesII.Atypicalantipsychoticdrugs(lessEPS)氯氮平clozapine，奧氮平Olanzapine，奎硫平Quetiapine利培酮Risperidone莫沙帕明Mosapramine發(fā)病機制較復(fù)雜，一般認(rèn)為腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺Dopamine的功能失調(diào)抗精神病藥主要阻斷多巴胺受體，拮抗劑1.吩噻嗪類藥物吩噻嗪類藥物異丙嗪Promethazine（抗組胺藥）SAR藥名R1R2作用強度鎮(zhèn)靜作用帕金森副作用氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1+++++乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34+++++奮乃靜PerphenazineCl10+++++氟奮乃靜FluphenazineCF350++firstphenothiazine

吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐烷基側(cè)鏈的改變母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類①與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應(yīng)②立體專屬性：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)③B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需R取代產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體,一般左旋體作用>右旋體④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降2位取代基通過誘導(dǎo)效應(yīng)影響環(huán)系的電子密度2位取代基引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因為此構(gòu)象可與多巴胺部分重疊⑤A區(qū)側(cè)鏈堿性基團與受體一窄槽相適應(yīng)與多巴胺受體結(jié)合：吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝活性代謝物噻噸類Thioxanthenes抗精神病藥藥名RX氯普噻噸ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻噸ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻噸FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl幾何異構(gòu)體：側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反之為E型（trans-isomer）活性一般cis>trans丁酰苯類Butyrophenones抗精神病藥藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2鎮(zhèn)痛藥哌替啶衍生物研究Butyrophenonest1/2=21h,EPS~80%,致畸丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系苯酰胺類Benzamides抗精神病藥選擇性多巴胺D2受體拮抗劑1970s,起源于局麻藥普魯卡因的結(jié)構(gòu)改造。也抗抑郁，止吐，抑制中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺功能亢進Sulpiride類似物，作用弱，特異性高。對D1親和力小，F(xiàn)>90%,t1/2=4~7h新近上市，臨床用途更廣泛氫化吲哚酮類Hydroindolones抗精神病藥抗精神病藥基本結(jié)構(gòu)

作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物鎮(zhèn)定催眠藥Sedative-hypnoticsdrugs

苯二氮卓Benzodiazepines

非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepineGABAAagonist抗精神病藥antipsychoticdrugs

經(jīng)典classicalantipsychoticdrugs

非經(jīng)典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁藥antidepressantdrugs抗焦慮藥、抗躁狂藥antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病藥anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿爾茨海默病藥Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs抗抑郁藥Antidepressantdrugs抑郁癥：情緒低下，強烈的悲傷失望，自殺傾向；或狂躁不安，活動異常全球第4大疾患，發(fā)病率>5%，2020可能成為第二大疾病機制：可能是單胺類功能失調(diào)。神經(jīng)遞質(zhì)：5-HT和去甲腎上腺素NE，被神經(jīng)末梢突觸前部囊泡重攝取而含量降低。去甲腎上腺素功能亢進躁狂癥；低下抑郁癥1950s:抗結(jié)核藥異煙肼副作用，抑制MAO，肼類抗抑郁藥三環(huán)類1970s:5－羥色胺重攝取抑制劑Serotonin-reuptakeinhibitors（EliLily）2000s:去甲腎上腺素重攝取抑制劑Norepinephrine-reuptakeinhibitors,去甲腎上腺能和特異性5-HT重攝取抑制劑單胺氧化酶抑制劑Monoamineoxidaseinhibitors選擇性MAO－A可逆抑制劑肺結(jié)核病人服用isonizid情緒明顯提高。強烈的MAO抑制劑：抑制NE、腎上腺素、DA，5-HT的代謝失活毒性大副作用多MAO-A與NE,5-HT代謝有關(guān)。5－羥色胺重攝取抑制劑Serotonin-reuptakeinhibitors抑制神經(jīng)細胞對5-HT的重攝取，提高在突觸間隙濃度，選擇性強F=100%，t1/2=70h藥物積蓄、排泄緩慢不改變心臟傳導(dǎo)，適合老年人；預(yù)防復(fù)發(fā)帕羅西汀paroxetinecitalopram第二代抗抑郁藥TrimipramineTrazodone直接作用在5-HT2Venlafaxine首個5-HT、NE雙重攝取的抑制作用SSRI去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）藥名R1R2Remark丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2吩噻嗪電子等排地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3Imipramine活性代謝物氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2也抗焦慮，抑制5-HT重攝取曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2脫甲基化Loxapine氯氮平類似物選擇性NE重攝取抑制劑對5-HT無作用Nortiptyline為Amitriptyline的脫甲基代謝物治療焦慮性抑郁a2腎上腺素受體阻斷劑米氮平Mirtazapine，唯一的去甲腎上腺素能與特異性5-HT能抗抑郁藥(1990s)促進NA,5-HT的釋放，新藥理學(xué)特性抗焦慮藥焦慮癥：持續(xù)性的情緒緊張、驚恐不安，常伴有自主神經(jīng)功能障礙常見抗焦慮藥：Diazepam,Nitrazepam,Clonazepam,Oxazepam,Lorazepam,TrizaolamBuspirone：特異性5-HT1A受體激動劑F~100%,t1/2=2~3h無鎮(zhèn)靜催眠作用，無中樞性肌肉松弛作用，無嗜睡Chlormezaone15min見效Tandospirone:異吲哚類，選擇性激動腦內(nèi)5-HT1A受體，廣泛性焦慮，有嗜睡副作用

作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物鎮(zhèn)定催眠藥Sedative-hypnoticsdrugs

苯二氮卓Benzodiazepines

非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepineGABAAagonist抗精神病藥antipsychoticdrugs

經(jīng)典classicalantipsychoticdrugs

非經(jīng)典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁藥antidepressantdrugs抗焦慮藥、抗躁狂藥antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病藥anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿爾茨海默病藥Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs抗帕金森病藥anti-Parkinson’sDiseaseDrugs帕金森病又稱震顫麻痹，臨床主要癥狀為進行性運動徐緩、肌強直及震顫，此外尚有知覺、識別及記憶障礙等。病因：現(xiàn)認(rèn)為因紋狀體內(nèi)缺乏多巴胺所致，主要病變在黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路。正常時多巴胺與乙酰膽堿兩種遞質(zhì)處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運動機能。黑質(zhì)病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低，造成黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，帕金森病的張力增高藥物靶點??多巴胺替代物多巴胺釋放劑多巴胺受體激動劑酶抑制劑抗膽堿藥左旋多巴levodopapKa=8.72，為多巴胺的生物前體>95%被外周組織DCdopamine副作用DopaminepKa=10.6,不能過BBBDDI:VitamineB6是DC的輔酶DopaminereplacerPeripheralDecarboxylaseinhibitors卡比多巴carbidopa芐絲肼benserazide增加循環(huán)中的左旋多巴5~10X，與其合用NMDAreceptorantagonists：防止興奮性毒素?fù)p害黑質(zhì)-紋狀體DA神經(jīng)元美金剛memantine非特異性NMDA受體拮抗劑，作用弱，選擇性差利魯唑Riluzole：谷氨酸能遞質(zhì)抑制劑1996年上市，可安全有效的用于levodopa引起的PD病人運動徐緩DopaminereceptoragonistsDA與DA受體結(jié)合發(fā)揮生理作用，分兩個家族：D1,D5：位于突觸后D2，D3，D4選擇性激動D2受體發(fā)揮作用溴隱亭Bromocriptine半合成的麥角生物堿培高利特PergolideD1部分激動劑D2完全激動劑，t1/2=30h阿撲嗎啡apomorphineD1/2激動劑，包含DA的優(yōu)勢結(jié)合構(gòu)象羅匹尼羅ropinirole非麥角堿類D2/3受體激動劑首過效應(yīng)嚴(yán)重F=50%普拉克索PramipexoleD2/3受體完全激動劑F=90%他利克索Talipexole選擇性腎上腺素a2/D2激動劑，優(yōu)于溴隱亭EnzymesInhibitors司來吉蘭Selegiline高度選擇性的MAO-B抑制劑雷沙吉蘭Rasagiline第二代高度選擇性的MAO-B抑制劑早期PD一線用藥代謝產(chǎn)物具有神經(jīng)保護作用FusaricacidDBH的強效抑制劑EntacaponeCOMT抑制劑TolcaponeCOMT抑制劑，同時在外周和中樞抑制COMT，+左旋多巴治療PD晚期OtherDrugs抗膽堿藥：PD是由于DA和Ach平衡被打破抗膽堿藥現(xiàn)為PD的二線藥物BenzhexolprocyclidineBiperidenebenzatropineAmitriptyline:抗抑郁藥，治療精神抑郁的PD患者Budipine：抑制多巴胺的再攝取

作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物鎮(zhèn)定催眠藥Sedative-hypnoticsdrugs

苯二氮卓Benzodiazepines

非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepineGABAAagonist抗精神病藥antipsychoticdrugs

經(jīng)典classicalantipsychoticdrugs

非經(jīng)典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁藥antidepressantdrugs抗焦慮藥、抗躁狂藥antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病藥anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿爾茨海默病藥Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs抗阿爾茨海默病藥Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugsCharltonHeston&RonaldReagan

BothlaterdevelopedAD!!!

老年癡呆癥：器質(zhì)性腦損傷智能障礙，記憶力、判斷力、抽象思維能力喪失腦血管性老年癡呆AD:占50~70%，10~20年因并發(fā)癥死亡?！?5歲：5%；〉85歲：~50%混合型26.6Msuffersworldwidein2006Ab異常沉積學(xué)說：被a分泌酶水解