調(diào)血脂藥課件

第十四章調(diào)血脂藥第十四章調(diào)血脂藥學(xué)習(xí)目標(biāo)1、掌握他汀類藥物藥理作用、作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)2、理解貝特類藥物的作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用及藥物相互作用3、了解膽汁酸結(jié)合樹脂、煙酸類藥物的作用、機(jī)制、調(diào)脂特點(diǎn)；其他抗動脈粥樣硬化藥物的作用及應(yīng)用一、概述

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。AS主要發(fā)生在大及中動脈，特別是冠狀A(yù)、腦A和主A。此時，動脈壁硬化，內(nèi)膜增厚，脂質(zhì)沉著、纖維組織增生、可形成脂肪條紋及斑塊、使管腔狹窄、阻塞甚至形成栓塞。動脈彈性減弱易于破裂而造成出血,可能發(fā)展為急性心腦血管事件。防治動脈粥樣硬化則是防治心腦血管疾病的重要措施，糾正病人脂代謝異常具有重要意義。（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能1.膽固醇（Ch）：占大約體重的2%，主要在肝臟和腸粘膜合成，有近30步酶促反應(yīng)，其中HMG-CoA還原酶為合成的限速酶。膽固醇的生理功能：轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫氫膽固醇，繼而可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3；轉(zhuǎn)變?yōu)轭惞檀技に?，?gòu)成細(xì)胞膜并維持其生理功能。（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能2.甘油三酯（TG)：內(nèi)源性TG可由肝臟和腸粘膜合成，其主要生理作用是在線粒體里被氧化分解，供給機(jī)體能量。TG還是機(jī)體儲存能量的方式，有助于脂溶性維生素A、D、E、K的吸收利用，TG還可以保持機(jī)體體溫，對重要器官起支持和固定作用。（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能3.磷脂（PHL）：為人體所有細(xì)胞膜和血液的重要組成物質(zhì)，對保證生物膜良好的流動性和特殊通透性，維持神經(jīng)組織正常興奮性，乳化脂肪,促進(jìn)脂肪吸收發(fā)揮重要作用。還是血漿脂蛋白的重要成分，對膽固醇和甘油三酯在血液中運(yùn)輸是必不可少的物質(zhì)。4.脂肪酸(FA)：可由體內(nèi)合成和從食物中供給。按其是否含有雙鍵結(jié)構(gòu)分為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，因雙鍵數(shù)目的不同還可分為單不飽和和多不飽和脂肪酸（多烯脂肪酸）。

血漿主要脂蛋白特征

類型電泳比重主要載脂蛋白

CM原點(diǎn)＜1.006B-48,E,A-IVLDL前-β＜1.006B-100,E,CIDLβ1.006~1.02B-100,CLDLβ1.02~1.063B-100HDLα1063~1.21A-Ⅰ,A-ⅡC,E脂蛋白的運(yùn)輸功能及其異同點(diǎn)

分類生成部位運(yùn)輸功能CM腸壁脂質(zhì)/腸內(nèi)→外周組織、肝臟組織VLDL肝臟內(nèi)源性脂質(zhì)/肝臟→肝外組織LDL肝臟內(nèi)源性脂質(zhì)/肝臟→肝外組織HDL肝臟、腸壁膽固醇/外周組織→肝臟組織（膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)）（三）脂蛋白代謝⑴脂蛋白的正常代謝⑵脂蛋白的代謝異常與心腦血管疾病高脂蛋白血癥↓AS↓心血管疾病(冠心病)

（2）脂蛋白代謝異常和心血管疾病

高脂血癥血漿膽固醇水平增高，是冠心病發(fā)病的重要原因:正常人血總膽固醇

＜200mg/dl(5.2mmol/L)臨界高膽固醇血癥

200~219mg/dl(5.2~5.69mmol/L)高膽固醇水平＞220mg/dl(5.72mmol/L)低HDL水平:

HDL－C若＜35mg/dl(0.91mmol/L)HDL－C應(yīng)＞40mg/dl(1.04mmol/L)

（2）脂蛋白代謝異常和心血管疾病

正常人血LDL-C＜120mg/dl(3.12mmol/L)臨界LDL-C121~139mg/dl(3.15~3.61mmol/L)增高LDL-C＞140mg/dl(3.64mmol/L)正常人血TG＜150mg/dl(1.70mmol/L）血TG增高＞150mg/dl(1.70mmol/L)分型血脂蛋白變化血脂變化TGTCⅠCM↑↑↑↑↑ⅡaLDL↑↑↑ⅡbVLDL及LDL↑↑↑↑↑ⅢIDL↑↑↑↑↑ⅣVLDL↑↑↑ⅤCM及VLDL↑↑↑↑↑高脂蛋白血癥的分型

他汀類:洛伐他汀(Lovastatin)

辛伐他汀(simvastatin)

普伐他汀(pravastatin)

氟伐他汀(fluvastatin)

阿伐他汀(atorvastatin)

第1節(jié)主要降低TC和LDL的藥物

1.HMG-CoA還原酶抑制劑他汀類的體內(nèi)過程口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多數(shù)藥物首關(guān)消除作用明顯。洛伐他汀和辛伐他汀均為前體藥物，需在肝臟內(nèi)將內(nèi)酯打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。除普伐他汀外，大多數(shù)他汀類與血漿蛋白結(jié)合率較高。藥物大多經(jīng)肝臟肝藥酶代謝轉(zhuǎn)化，主要經(jīng)膽汁從糞便排泄，少量經(jīng)腎臟排泄?！局委烝S的機(jī)制】

他汀類調(diào)節(jié)血脂和非調(diào)脂機(jī)制LDL↓、Ch↓促進(jìn)LDL受體的轉(zhuǎn)錄肝cell表面LDL-R↑LDL向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移↑他汀類競爭性（－）HMG-CoA還原酶Ch合成↓VLDL代謝加速VLDL↓肝內(nèi)ApoB-100合成(－)VLDL合成↓TG↓IDL↓LDL↓抑制血小板聚集和提高纖溶活性防止血栓形成穩(wěn)定或縮小AS斑塊減輕AS過程的炎性反應(yīng)減輕或逆轉(zhuǎn)增厚的血管壁改善血管內(nèi)皮【臨床應(yīng)用】Ⅱa、Ⅱb高Ch血癥、Ⅱ型糖尿病及腎病綜合癥所致高Ch血癥Ⅲ型高脂蛋白血癥有劑量依賴性【降脂作用特點(diǎn)】LDL-R↑→LDL↓→TC↓↓強(qiáng)LDL↓VLDL↓→TG↓TC↓

LDL↓IDL↓→TG↓TC↓HDL↑（VLDL代謝↑）→TC↓弱

【不良反應(yīng)】⒈副作用很少，偶見胃腸道反應(yīng)。⒉大劑量可出現(xiàn)皮膚潮紅、頭痛。⒊偶有無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶↑，約1%致肌酸磷酸激酶（CPK）↑,停藥2～3個月可恢復(fù)。⒋＜1%發(fā)生橫紋肌溶解癥以辛伐他汀、西立伐他?。ò菟雇ぃ┒嘁?。表現(xiàn)為肌痛、肌酸激酶(CPK↑,CPK升高是RL的標(biāo)志)嚴(yán)重者可因橫紋肌溶解而致急性腎衰，甚至死亡。注意①定期血清和尿中肌紅蛋白，有助于RL的早期診斷

②肌痛應(yīng)查CPK③與貝特類、煙酸、環(huán)孢素、紅霉素等慎合用。2001年8月8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有31例，其他國家有21例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。橫紋肌溶解癥(rhahdomyolysis，RL)是指橫紋肌細(xì)胞受損后使細(xì)胞膜的完整性發(fā)生改變，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，如蛋白、離子、酶等釋放入血，最后從尿中排出。其臨床特征是肌痛、肌緊張、肌肉注水感，尿色異常(黑紅或可樂色)，血清肌酸激酶(CK)顯著增高，超過正常10倍以上，血、尿肌紅蛋白陽性，甚至導(dǎo)致急性腎功能衰竭。拜斯亭事件

考來烯胺+膽汁酸→膽汁酸重吸收↓→肝內(nèi)Ch轉(zhuǎn)化↑→肝內(nèi)Ch↓→LDL-R活性↑→LDL-Ch經(jīng)受體進(jìn)入肝細(xì)胞↑→血漿TC和LDL–Ch↓2.膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺(cholestyramine，消膽胺）

考來替泊（colestipol，降膽寧）【治療AS的機(jī)制】（見圖）Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA還原酶膽固醇7α羥化酶膽汁酸門靜脈經(jīng)膽道膽汁酸樹脂類＋螯合劑×活性分解膽汁酸結(jié)合樹脂作用示意圖【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)應(yīng)用劑量較大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少數(shù)患者可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)如惡心、腹脹、消化不良、便秘等（一般2w內(nèi)可消失）。大劑量可致脂肪?。ㄓ绊懼疚账拢瑴p少脂溶性維生素、鐵、鎂、鋅及葉酸的吸收。藥物相互作用：易影響多種藥物尤其是弱酸性藥物吸收。第2節(jié)主要降低三酰甘油和

極低密度脂蛋白的藥物【藥物品種】氯貝丁酯（clofibrate，安妥明）易出現(xiàn)肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥，且不降低冠心病死亡率，少用。新型的貝特類：

非諾貝特（fenofibrate，立平脂）

苯扎貝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎貝特脂）

吉非貝齊（gemfibrozil，諾衡、吉非羅齊）

環(huán)丙貝特（ciprofibrate，環(huán)丙降脂酸）1.貝特類（苯氧芳酸類）（1）抑制Ac-CoA羧化酶→FAA從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG↓、VLDL↓（2）增強(qiáng)LPL活性→加速CM、VLDL的分解，增加HDL的合成，促進(jìn)Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)和糞便Ch的排泄。（3）促進(jìn)LDL顆粒的清除【機(jī)制】調(diào)脂機(jī)制和非調(diào)脂機(jī)制（一）調(diào)脂機(jī)制（二）非調(diào)脂機(jī)制⑴降低某些凝血因子的活性⑵減少纖溶酶原激活物抑制劑的產(chǎn)生。⑶降低血小板的反應(yīng)性和聚集性【作用特點(diǎn)】VLDL分解↑合成↓→VLDL↓↓→TG↓↓、

TC↓VLDL↓→IDL↓LDL↓LDL-R表達(dá)↑→LDL↓→TC↓HDL↑→TC↓血栓溶解治療AS【臨床應(yīng)用】

Ⅱb、Ⅲ型和混合型高脂蛋白血癥，尤其是VLDL↑TG↑，同時HDL↓的脂蛋白異常。

苯扎貝特：能改善糖代謝，可用于糖尿病伴高TG者。吉非貝齊：主要用于Ⅳ型高脂蛋白血癥非諾貝特：為血清高TG血癥的首選藥，可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血癥的患者。

環(huán)丙貝特：Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血癥

【不良反應(yīng)】⒈胃腸道反應(yīng)（5%）：最常見，但患者可以耐受。⒉乏力、頭痛、失眠、皮疹、視物模糊等。⒊偶有肌痛、尿素氮↑、轉(zhuǎn)氨酶↑，停藥可恢復(fù)。⒋氯貝丁酯不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，如膽襄炎、膽石癥、心律失常、增加胃腸腫瘤的發(fā)生率。注意：①肝腎功能障礙、妊娠、哺乳婦女、兒童禁用。②避免與他汀類合用（增加橫紋溶解癥的發(fā)生率）③避免與口服抗凝藥合用（增強(qiáng)抗凝活性→出血傾向）

【機(jī)制】減少游離脂肪酸向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低VLDL的產(chǎn)生和分泌，進(jìn)而降低血漿內(nèi)IDL、LDL水平。激活LPL,增加VLDL的清除率，引起TG↓引起HDL分解減少→HDL↑抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制血小板的聚集并擴(kuò)張血管。2、煙酸（nicotinicacid，VitB3）食物脂肪小腸脂肪↓CM合成脂肪

脂肪細(xì)胞合成、儲存、動員脂肪心、肌、腎VLDLCM煙酸（－）脂肪酶FAAIDL↓LDL↓

肝糖→脂肪→VLDL產(chǎn)生和分泌煙酸作用機(jī)制①VLDL↓→TG↓、Ch↓②IDL↓→TG↓、Ch↓③LDL↓→Ch↓慢而弱【臨床應(yīng)用】

廣譜調(diào)血脂藥，對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型高脂血癥均有效。與他汀類、貝特類或膽汁酸結(jié)合樹脂合用作用更好。

④HDL↑→Ch↓【降脂特點(diǎn)】

【不良反應(yīng)】治療量有明顯副作用

①血管擴(kuò)張↑(PGI2↑)②胃腸反應(yīng)甚至胃潰瘍。③肝功能障礙、血尿酸升高、葡萄糖耐受，不宜在糖尿病患者中使用煙酸。皮膚潮紅和瘙癢低血壓（與降壓藥合用癥狀加重）

煙酸+阿司匹林緩解煙酸所致血管擴(kuò)張延長煙酸t(yī)?防止煙酸所致高尿酸血癥阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪)為煙酸衍生物，能強(qiáng)而持久地抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，抑制VLDL及LDL的合成，明顯降低TG在血漿中的濃度。可改善糖尿病病人空腹血糖和糖耐量，且不引起血尿酸水平的升高。適用于Ⅱ～Ⅴ型高脂蛋白血癥，及伴有2型糖尿病的高脂血癥病人。不良反應(yīng)較少較輕。

第3節(jié)其他調(diào)血脂藥(一)抗氧化劑血管平滑肌C增殖遷移

促進(jìn)內(nèi)皮cell釋放PL衍化生長因子（PDGF）OFR損傷血管內(nèi)皮

氧化LDL產(chǎn)生ox-LDL

AS促進(jìn)MC向內(nèi)皮粘附移向內(nèi)皮下（形成Mφ）泡沫細(xì)胞

PL聚集和血栓形成×××LP（a）VLDLHDL氧化

普羅布考（probucol,丙丁酚）

【治療AS的機(jī)制】1．抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修飾，阻止OX-LDL形成。2．調(diào)血脂：

TC↓10%～20%，LDL-C↓10%～15%HDL↓↓及apoAI↓↓，不影響TG、VLDL3.抗AS病變:阻止AS發(fā)展和促消退,縮小或消除黃色瘤。

【臨床應(yīng)用】可用于各型高Ch血癥，但主要用于Ⅱ型特別是Ⅱa型高脂蛋白血癥的治療。繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型高脂蛋白血癥。因HDL下降，只作為第二線或第三線治療藥在雜合子高Ch血癥中，普羅布考是唯一降Ch和使黃色瘤消退的降血脂藥。【不良反應(yīng)】少而輕⒈胃腸反應(yīng)⒉偶有肝功能異常、高尿酸血癥、高血糖、PL減少、肌痛、感覺異常⒊可能導(dǎo)致QT間期延長，近期有心肌損害者禁用。注意事項:因可降低HDL，長期治療過程中應(yīng)密切觀察HDL的變化。經(jīng)治療3個月后仍無Ch降低者，應(yīng)停藥。為了避免心臟毒性，治療前后應(yīng)仔細(xì)檢查ECG，若

有QT間期延長應(yīng)慎用。

（二）多烯脂肪酸類主要包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸（DHA），主要含于海洋生物藻類、魚及貝殼類中。常用制劑有含n-3型PUFAs的濃縮魚油多烯康膠丸、脈樂康、魚油烯康等。適用于高TG血癥，對心肌梗死的患者的預(yù)后有改善作用。亦可用于糖尿病并發(fā)高脂蛋