臨床藥理-6-免疫缺陷病人感染特點(diǎn)及藥物治療學(xué)

免疫缺陷病人感染特點(diǎn)及藥物治療學(xué)正常人體的免疫防御系統(tǒng)免疫缺陷者感染任何影響和損傷這些免疫防御功能的因素，皆可使人易于發(fā)生感染，稱免疫缺陷患者的感染。原發(fā)性（先天性）繼發(fā)性（獲得性）重點(diǎn)為繼發(fā)性免疫缺陷者感染，即由藥物、腫瘤、感染、創(chuàng)傷等所致的免疫缺陷而發(fā)生的感染。免疫缺陷者感染原因（一）皮膚粘膜屏障的完整性受損

創(chuàng)傷、燒傷、各種導(dǎo)管的放置、人工心臟瓣膜的置換等皆可損傷皮膚、粘膜的完整性，而有利于病原體的入侵。各種實(shí)體瘤所致的空腔器官阻塞也可損傷局部防御功能免疫缺陷者感染原因（二）吞噬作用受損

由中性粒細(xì)胞減少或缺乏及吞噬細(xì)胞功能障礙（包括趨化性障礙、吞噬作用減弱和殺菌活性降低）所致。中性粒細(xì)胞減少癥見于再生障礙性貧血、腫瘤化療后、血液系統(tǒng)惡性疾病等中性粒細(xì)胞功能不良見于蛋白缺乏所致的營(yíng)養(yǎng)不良、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、肝硬化、皮質(zhì)激素治療患者。免疫缺陷者感染原因（三）細(xì)胞免疫缺陷多繼發(fā)于器官移植者、淋巴瘤、腫瘤放療或化療者及應(yīng)用免疫抑制劑者。獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）易發(fā)生細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染、病毒、真菌、原蟲等感染。免疫缺陷者感染原因（四）體液免疫缺陷免疫球蛋白和補(bǔ)體缺乏，后者多為先天性者。見于多發(fā)性骨髓瘤患者、脾切除術(shù)后、丙球蛋白缺乏癥、低丙球蛋白血癥、各種補(bǔ)體缺乏癥。體液免疫缺陷者對(duì)有莢膜的細(xì)菌抵抗力減弱，如肺炎球菌、流感桿菌、腦膜炎球菌免疫缺陷病人感染微生物病原特點(diǎn)病原體改變，主要為：①革蘭陽(yáng)性球菌感染增多，以凝固酶陰性葡萄球菌、鏈球菌、金葡菌和腸球菌為多見。②革蘭陰性桿菌：大腸埃希菌、銅綠假單胞菌有所減少，克雷伯菌屬、沙雷菌屬和其它假單胞菌屬增加。③分支桿菌屬感染增多，除結(jié)核桿菌外尚有鳥分支桿菌、龜分支桿菌、溶血分支桿菌等。④真菌成為免疫功能低下患者致死性感染的主要病因免疫缺陷病人感染微生物病原特點(diǎn)⑤病毒感染增多：水痘皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等。⑥原蟲：卡氏肺孢子蟲、弓形體、糞類園線蟲等增多。⑦耐藥菌增加：甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS）嗜麥芽窄食單胞菌不動(dòng)桿菌屬產(chǎn)ESBL的菌群產(chǎn)AmpC酶的耐藥菌耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）耐藥性結(jié)核桿菌等?；F盧戰(zhàn)役免疫缺陷者合并感染的特點(diǎn)①病情兇險(xiǎn)，病死率高；②感染易擴(kuò)散，嚴(yán)重感染發(fā)生率高；③感染的臨床表現(xiàn)常不典型；④多為院內(nèi)感染，耐藥率高，抗菌藥物的療效較差；⑤感染的病原體種類多，數(shù)量多免疫缺陷者感染的原發(fā)疾病、誘發(fā)因素和臨床表現(xiàn)病原微生物誘發(fā)因素臨床表現(xiàn)金葡菌靜脈導(dǎo)管局部皮膚感染鏈球菌、表葡菌心瓣修補(bǔ)術(shù)，腦室內(nèi)導(dǎo)管全身感染肺炎球菌脾切除、脾功能異常肺炎、腦膜炎、敗血癥綠膿桿菌急性白血病，深度燒傷、腎移植、肺囊性纖維化，尿路梗阻創(chuàng)面感染、尿路感染、肺部感染、敗血癥沙雷菌屬留置導(dǎo)尿管、輸液、噴霧器創(chuàng)面感染、尿路感染、骨關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥李斯特菌白血病、老年、新生兒腦膜腦炎、敗血癥星形奴卡菌器官移植、惡性腫瘤肺炎、皮下膿腫、全身化膿病變丙酸桿菌人工心瓣移植心內(nèi)膜炎、敗血癥、腦膜炎、全身化膿病變真菌激素廣譜抗生素、白血病、腫瘤、器官移植肺炎、腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎弓形體孕婦、器官移植發(fā)熱、淋巴結(jié)腫、脾腫大、皮疹等卡氏肺孢子蟲淋巴瘤、實(shí)體瘤、細(xì)胞免疫缺陷肺部感染病毒白血病、腫瘤、器官移植皮膚病變、肺炎、肝炎等免疫缺陷者感染診斷說明免疫缺陷者感染的診斷—困難?、倜庖呷毕莺驮l(fā)疾病的存在使感染的臨床表現(xiàn)不典型；②致病微生物常是對(duì)正常人不致病或很少致病者，因此病原學(xué)診斷常較困難；③混合感染的機(jī)會(huì)多，常難以確定何者為病原體；④常有多系統(tǒng)功能紊亂，限制某些檢查的進(jìn)行。

免疫缺陷感染防治保護(hù)性隔離：減少與感染原接觸使用抗生素：清除或預(yù)防感染免疫替代療法或免疫重建：免疫球蛋白、胸腺素、細(xì)胞因子—干擾素，造血干細(xì)胞基因治療：真菌感染日程真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡(jiǎn)介侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧真菌的形態(tài)白念隱球菌曲霉菌毛霉菌細(xì)胞壁：葡聚糖

棘白菌素類:

卡泊芬凈（科賽斯）米卡芬凈細(xì)胞質(zhì)：P450酶

唑類:

氟康唑

伊曲康唑

伏立康唑細(xì)胞膜：麥角固醇

多烯類:

兩性霉素B

兩性霉素B脂型DNA

抗代謝藥:

氟胞嘧啶真菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)CourtesyofK.Marr,FHCC,Seattle,USAForinternaluseonly抗真菌藥物的作用機(jī)制

核苷類似物-(1,3)-D-葡聚糖麥角固醇多烯氮唑類真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層真菌細(xì)胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑細(xì)胞核棘白菌素真菌細(xì)胞膜真菌細(xì)胞膜最主要固醇是麥角固醇，人類細(xì)胞含有膽固醇多烯類：與真菌細(xì)胞固醇類形成復(fù)合體如兩性霉素B，與人細(xì)胞膽固醇有一定的交叉作用，可作用于人體的細(xì)胞膜，產(chǎn)生毒性。肝腎毒性及輸液反應(yīng)。唑類：抑制在細(xì)胞質(zhì)中負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。藥物間相互相互作用多，肝功能影響明顯。Forinternaluseonly多烯類細(xì)胞膜與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡強(qiáng)效、廣譜抗菌活性。副作用大三唑類細(xì)胞膜抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜

同類中，抗菌譜和抗菌活性差異很大。副作用多，藥物相互作用多，念珠菌交叉耐藥科賽斯卡泊芬凈細(xì)胞壁抑制葡聚糖合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有協(xié)同作用耐受性好制劑真菌細(xì)胞靶位作用方式臨床意義CYP-450=細(xì)胞色素P-450.總結(jié)-常用的抗真菌治療藥物的作用機(jī)制比較真菌的分類—形態(tài)特性酵母菌單細(xì)胞，呈圓形或橢圓形，孢子形式存在，如隱球菌念珠菌。霉菌（絲狀菌）多細(xì)胞，呈絲狀，由菌絲和孢子組成，如曲霉菌毛霉菌等。二形型真菌不同條件下可以兩種形式存在，常為地方性分布的致病菌。如組織胞漿菌、球孢子菌、芽生菌、孢子絲菌。酵母菌：?jiǎn)蝹€(gè)細(xì)胞（A），芽孢細(xì)胞（B）和假孢子（C）

1.細(xì)胞核2.局部酶溶解3.母細(xì)胞4.芽孢酵母菌的結(jié)構(gòu)隱球菌念珠菌醫(yī)學(xué)重要的酵母菌分類SegalB,BowEJ,MenichettiF:InfectDisClinNAm2002;16:935-64

條件致病的酵母菌

念珠菌屬

非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌

隱球菌屬新型隱球菌

毛孢子菌屬白吉利毛孢子菌頭形毛孢子菌

酵母屬釀酒酵母

紅酵母屬

光滑念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌霉菌的結(jié)構(gòu)-菌絲和孢子菌絲和孢子的形態(tài)是顯微鏡下鑒別絲狀菌的重要依據(jù)(單列)分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、分生孢子煙曲霉菌霉菌的結(jié)構(gòu)-菌絲和孢子孢子的形態(tài)是顯微鏡下鑒別絲狀菌的重要依據(jù)(單列)分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、分生孢子(二列為主)分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、梗基、分生孢子黃曲霉菌醫(yī)學(xué)重要的霉菌分類SegalB,BowEJ,MenichettiF:InfectDisClinNAm2002;16:935-64

霉菌

曲霉菌屬

非曲霉菌屬煙曲霉非煙曲霉

黃曲霉黑曲霉土曲霉

鐮刀霉

茄病鐮刀霉 尖孢鐮刀霉

賽多孢屬

尖端賽多孢 多育賽多孢

接合菌

根霉屬 毛霉屬 根毛霉屬 梨頭霉屬 小克銀漢霉屬暗色孢霉

鏈格孢霉屬

萬(wàn)氏霉屬

雙極菌屬

彎孢屬定義肺孢子菌肺炎（PCP），是由耶氏肺孢子菌（Pj，舊稱卡氏肺囊蟲，Pc）引起的肺部感染，是一種侵襲性肺部真菌感染。

卡氏

伊氏肺囊蟲肺孢子菌

原蟲

真菌1909年--1950年--1999年臨床表現(xiàn)免疫受損宿主、發(fā)熱、呼吸困難、低氧血癥、雙肺彌漫性病變。正規(guī)的抗細(xì)菌、抗真菌治療無(wú)效?；前匪幬镉行В恢委熕劳雎?00%。2006-04-282006-04-302006-05-09HRCT診斷臨床診斷——擬診免疫受損宿主、發(fā)熱、呼吸困難、低氧血癥、雙肺彌漫性病變正規(guī)的抗生素治療無(wú)效、磺胺藥物有效病原學(xué)診斷——確診六胺銀染色法（GomoriMethenamineSilverStain，GMS）姬姆薩染色法（GiemsaStain）PCR法（polymerasechainreaction，PCR）真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡(jiǎn)介侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧日程侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染：累及內(nèi)臟器官或引起真菌血癥的真菌感染，稱之為侵襲性真菌感染。侵襲性真菌感染的部位真菌血癥深部真菌病表淺、皮膚和皮下真菌感染腦肺心肝脾腎侵襲性真菌感染的途徑1.外源性2.內(nèi)源性(念珠菌屬酵母菌感染)副鼻竇血管內(nèi)導(dǎo)管肺食道皮膚腸生殖道消化道胃侵襲性真菌感染常見的致病菌機(jī)會(huì)性致病菌：念珠菌曲霉菌隱球菌毛霉菌鐮刀菌，依氏肺孢子蟲(PcP)等，通常發(fā)生于免疫力低下的病人二形性真菌：組織胞漿菌，皮炎芽生菌，粗球孢子菌，西副球孢子菌等，呈地方性分布，如旅行后發(fā)病侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素念珠菌病曲菌病隱球菌病毛霉菌病主要危險(xiǎn)因素中性粒細(xì)胞減少癥術(shù)后ICU靜脈內(nèi)吸毒血管內(nèi)導(dǎo)管皮質(zhì)激素靜脈輸入營(yíng)養(yǎng)液燒傷糖尿病新生兒中性粒細(xì)胞減少癥淋巴瘤移植術(shù)皮質(zhì)激素?zé)齻匀庋磕[性疾病AIDS淋巴瘤移植術(shù)皮質(zhì)激素類肉瘤病糖尿病去鐵銨靜脈內(nèi)吸毒燒傷中性粒細(xì)胞減少癥獲得的主要形式內(nèi)源性，血管通路，醫(yī)院接觸感染空氣傳播，經(jīng)常是醫(yī)院內(nèi)感染空氣傳播空氣傳播累及的主要器官血液，心臟腎，肝和脾眼，腦和腦脊膜胃腸道，肺（罕見）關(guān)節(jié)，骨（晚期）肺，腦，竇，眼胃腸道，皮膚，骨肺腦和腦脊膜前列腺皮膚血液竇和腦肺胃腸道腎皮膚（燒傷）侵襲性真菌感染的高危因素-小結(jié)免疫抑制基礎(chǔ)疾病：腫瘤、糖尿病……藥物：化療、激素、免疫抑制劑侵入性操作：深靜脈插管廣譜抗生素致菌群失調(diào)其他常見真菌感染的科室血液科：化療致粒細(xì)胞減少患者造血干細(xì)胞移植患者，移植前清髓性化療實(shí)體移植科：肝、腎移植等

ICU及其他科室各種重癥患者真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡(jiǎn)介侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧日程真菌感染診斷的基本思路流行病學(xué)史：有真菌感染的危險(xiǎn)因素臨床特征：癥狀及體征實(shí)驗(yàn)室檢查：組織病理學(xué)，微生物學(xué)檢查，血清學(xué)，PCR等診斷的級(jí)別：確診，臨床診斷，擬診2008EORTC/MSG

真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診proven+/-+/-+*+臨床診斷probable＋++-擬診possible++－-*正常無(wú)菌部位取得的標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性，如血液、組織、胸腔積液等EORTC/MSGEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup2008EORTC/MSG

曲霉/毛霉菌確診病例標(biāo)本霉菌鏡檢-無(wú)菌標(biāo)本細(xì)針穿刺或組織切片標(biāo)本，用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的霉菌菌絲，并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的組織損害。培養(yǎng)-無(wú)菌標(biāo)本臨床或放射學(xué)符合感染表現(xiàn)的正常無(wú)菌部位，通過無(wú)菌操作獲得標(biāo)本，培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)霉菌。標(biāo)本包括支氣管肺泡灌洗、鼻咽腔、尿路等標(biāo)本培養(yǎng)-血液血培養(yǎng)陽(yáng)性，曲霉通常為污染2008EORTC/MSG

念珠菌/隱球菌確診病例標(biāo)本酵母菌鏡檢-無(wú)菌標(biāo)本細(xì)針穿刺或組織切片標(biāo)本，用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的酵母菌細(xì)胞和/或假/真菌絲培養(yǎng)-無(wú)菌標(biāo)本臨床或放射學(xué)符合感染表現(xiàn)的正常無(wú)菌部位，通過無(wú)菌操作獲得標(biāo)本，培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)酵母菌。標(biāo)本可包括24小時(shí)內(nèi)置管引流標(biāo)本培養(yǎng)-血液血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)酵母菌血清學(xué)檢測(cè)-腦脊液隱球菌抗原

2008EORTC/MSG

宿主因素中性粒細(xì)胞減少:中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5*109/L,且持續(xù)10d以上異體干細(xì)胞移植使用等效于0.3mg/kg/d強(qiáng)的松的皮質(zhì)激素治療>2周前90天內(nèi)接受T細(xì)胞抑制劑治療先天性嚴(yán)重免疫缺陷2008EORTC/MSG

臨床標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道感染:1項(xiàng)CT表現(xiàn)致密的邊界清晰的病灶，伴或不伴光暈征新月形空氣征實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔支氣管炎支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊、焦痂等鼻及鼻竇感染:

影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染，加一項(xiàng)以下表現(xiàn)局部疼痛、鼻潰瘍伴結(jié)痂,病灶擴(kuò)展到骨性屏障以外如眼眶4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染:1項(xiàng)表現(xiàn)影像學(xué)檢查提示局灶表現(xiàn)CT或磁共振腦膜增厚擴(kuò)散性念珠菌病前兩周內(nèi)念珠菌菌血癥的病史加以下一項(xiàng)表現(xiàn)肝或脾牛眼征，眼科檢查發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性視網(wǎng)膜滲出2008EORTC/MSG

微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)直接檢測(cè)(細(xì)胞學(xué)、直接鏡檢、培養(yǎng))霉菌痰液/支氣管肺泡灌洗液/支氣管刷檢/鼻竇樣本檢測(cè)霉菌的成分培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)霉菌間接檢測(cè)(抗原或細(xì)胞壁成分)曲霉：血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液GM檢測(cè)除隱球菌和接合菌外：G檢驗(yàn)治療策略治療診斷0363738394041Temperature培養(yǎng)+組織活檢+-7071421283542495663-140.1110Daysofneutropenia------->Granulocytes經(jīng)驗(yàn)可疑預(yù)防危險(xiǎn)因素針對(duì)確診搶先臨床診斷Galacto-mannan真菌感染-實(shí)驗(yàn)室診斷直接鏡檢及組織病理學(xué)真菌培養(yǎng)血清學(xué)檢測(cè)PCR實(shí)驗(yàn)室檢查-直接鏡檢方法：臨床標(biāo)本用不同的染色方法，如口腔念珠菌氫氧化鉀(KOH)標(biāo)本墨汁標(biāo)本檢查隱球菌作用：快速而特異地進(jìn)行分類或查出真菌缺點(diǎn)：常取不到合適的標(biāo)本，如深部感染組織口腔念珠菌氫氧化鉀標(biāo)本新生隱球菌的腦脊液墨汁染色染色直接鏡檢實(shí)驗(yàn)室檢查：組織病理學(xué)曲霉菌的組織病理學(xué)菌絲孢子真菌培養(yǎng)方法：臨床標(biāo)本培養(yǎng)，分離和鑒別真菌菌落形態(tài)不一樣：霉菌酵母菌霉菌的鑒定通常是以它們無(wú)性孢子的顯微鏡檢查為基礎(chǔ)的酵母菌的鑒定已標(biāo)準(zhǔn)化，如顯色培養(yǎng)基等缺點(diǎn)：陽(yáng)性率低，很難取到深部感染部位的標(biāo)本真菌病診斷-血清學(xué)檢測(cè)血清學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)體液中的真菌抗原或抗體G-test（鱟試驗(yàn)）檢測(cè)真菌感染的定性試驗(yàn)，檢測(cè)β-D-葡聚糖半乳甘露糖GM抗原檢測(cè)用于侵襲性曲霉病診斷血清學(xué)方法受特異性和敏感性的限制G-試驗(yàn)假陽(yáng)性內(nèi)毒素：NaOH預(yù)處理抗腫瘤藥：香菇糖、裂殖菌多糖免疫治療：白蛋白、球蛋白血液透析中使用硝酸纖維素制品術(shù)中使用棉制品、海綿等血紅蛋白

PickeringJ,etal.JClinMicrobiol2005;43:5957–62GM試驗(yàn)的影響因素假陽(yáng)性哌拉西林/他唑巴坦（特治星）與其它細(xì)菌或真菌成分有交叉反應(yīng)腸道中定植的曲霉釋放GM進(jìn)入血液循環(huán)含有谷物的食物中存在GM抗原，通過受損腸黏膜進(jìn)入血循環(huán)導(dǎo)致抗原血癥，化療后出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎的更易發(fā)生*抗體多*抗真菌藥：兩性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑

通過抑制菌絲生長(zhǎng)從而減少GM的分泌。*感染部位：GM檢測(cè)的敏感度在局限性感染比侵襲性感染低：慢性肉芽腫。*侵血管性弱：菌絲少時(shí)*菌量少假陰性

TimeAxisofMethodsforDetectionofPulmonaryAspergillosisCTpositive123456789101112131415chestX-rayantigen?-glucanculturehistologyPCR真菌病的診斷-PCR過程復(fù)雜，通常只能在試驗(yàn)中應(yīng)用,不能常規(guī)應(yīng)用于臨床真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡(jiǎn)介侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧日程真菌感染的流行病學(xué)概況念珠菌與曲霉菌是感染中最常見的真菌。它們?cè)诟鱾€(gè)科室的分布不同念珠菌血癥以白色念珠菌為主，但有下降趨勢(shì)。其他非白念：占總病例約50%，非白色念珠菌（如光滑念珠菌，克柔念珠菌）對(duì)常用抗真菌藥耐藥（如氟康唑等）。ThefirstAnti-infectionSevereForum，July2004，Hangzhou，China念珠菌的分類常見有致病意義的念珠菌白色念珠菌最常見熱帶念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌氟康唑耐藥,唑類的交叉耐藥克柔念珠菌氟康唑耐藥葡萄牙念珠菌兩性霉素B耐藥其他侵襲性念珠菌病全身性念珠菌病的診斷很難確診，血培養(yǎng)陽(yáng)性率低大部分為念珠菌菌血癥痰等易污染標(biāo)本陽(yáng)性并不能診斷念珠菌病。血清學(xué)試驗(yàn)可用于重癥患者的念珠菌病快速診斷治療：氟康唑（用于非白細(xì)胞減少癥的患者）卡泊芬凈（科賽斯）

兩性霉素B伏立康唑伊曲康唑（FDA未批準(zhǔn)該適應(yīng)癥）念珠菌病IDSA治療指南唑類藥物總體來(lái)說唑類（包括氟康唑）對(duì)念珠菌的活性仍然很好，但存在耐藥趨勢(shì)，并且在光滑及克柔耐藥情況嚴(yán)重氟康唑及伊曲康唑的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致耐藥出現(xiàn)同樣的作用機(jī)制導(dǎo)致了相似的耐藥機(jī)制，有交叉耐藥情況。這就要求我們對(duì)于已使用過一種唑類預(yù)防的病人，發(fā)生真菌感染時(shí)強(qiáng)調(diào)藥敏試驗(yàn)。曲霉菌:日益嚴(yán)重的問題曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高侵襲方式增多雖然經(jīng)過治療，免疫抑制患者的死亡率非常高。死亡率的增加與診斷和治療的延遲有關(guān)。AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;GrollAHetal.AdvPharmacol1998;44:343-500;DenningDW.ClinInfectDis1998;26:781-805;AndrioleVT.CurrClinTopInfectDis1998;18:19-36;LinS-Jetal.ClinInfectDis2001;32:358-366;PatersonDL,SinghN.Medicine(Baltimore)1999;78:123-138.曲霉菌已經(jīng)發(fā)現(xiàn)600多種，但只有少量人類致病煙曲霉黃曲霉土曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉Forinternaluseonly侵襲性霉菌感染-治療時(shí)機(jī)與預(yù)后沒有IFI抗原檢測(cè)癥狀/體征培養(yǎng)/組織學(xué)預(yù)后粗死亡率60-90%預(yù)后死亡率G/GM/PCRHalosign預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)治療搶先治療針對(duì)性治療侵襲性曲霉菌病最常見：煙曲霉和黃曲霉通過吸入空氣中的無(wú)性孢子感染最常見累及肺部（侵襲性肺曲霉菌?。┛蓮姆沃羞M(jìn)入血循環(huán)擴(kuò)散到胃腸道，腎，肝，腦或其它器官。也可發(fā)生在鼻竇中，擴(kuò)散至眼窩和腦。（擴(kuò)散性曲霉菌?。┲委煟悍⒖颠騼尚悦顾谺卡泊芬凈

伊曲康唑

氟康唑?qū)η咕鸁o(wú)作用，不能用于預(yù)防和治療。侵襲性曲霉菌病診斷痰或鼻腔分泌物培養(yǎng)對(duì)侵襲性曲菌病的診斷價(jià)值有限確診需要活檢證實(shí)存在組織侵襲或有創(chuàng)方法獲得的組織標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性，如通過支氣管鏡或開胸肺活檢血培養(yǎng)陽(yáng)性率低，并且培養(yǎng)所需的時(shí)間較長(zhǎng)血清抗原試驗(yàn)G/GMtest，特征性的CT表現(xiàn)對(duì)于痰或鼻腔分泌物培養(yǎng)陽(yáng)性以及臨床表現(xiàn)吻合的高危患者，醫(yī)生常常采用抗真菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。確診比較困難，常需侵襲性操作如肺穿刺活檢早期改變-光暈征光暈征：本質(zhì)是曲霉菌侵犯肺部血管，引起曲霉菌肺炎的早期改變。CT表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)：直徑>1cm＋結(jié)節(jié)周圍毛玻璃樣“光暈”。病理特點(diǎn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏，結(jié)節(jié)內(nèi)無(wú)白細(xì)胞浸潤(rùn)中心凝固性壞死中心缺乏血運(yùn)，外周出血JClinOncol1997;15:139侵襲性肺曲霉病的病理表現(xiàn)

光暈征（halosign）急性出血凝固性壞死

肺部CT表現(xiàn)的演變圖1d0圖2d3圖3d10Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9侵襲性肺曲霉病的CT表現(xiàn)

新月形氣影（aircrescentsign）隱球菌病由吸入空氣中的無(wú)性孢子引起的，主要是肺部感染AIDS，淋巴瘤，白血病和移植受體等隱球菌性腦膜炎是AIDS患者最重要的致命性并發(fā)癥之一治療：三唑類兩性霉素B/氟胞嘧啶卡泊芬凈對(duì)其無(wú)效，機(jī)制不明。ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,July2005,p.2851–2856毛霉菌?。ń雍暇。┐嬖冢和寥篮透瘮∥镔|(zhì)，以及水果和面包中均可找到最常見的形式是鼻腦部疾病，在鼻竇增生擴(kuò)散。也可以侵入性肺部感染的形式出現(xiàn)。免疫抑制難以控制的糖尿病用于透析患者的鐵螯合藥物去鐵銨治療治療：兩性霉素B，唑類無(wú)效細(xì)胞壁不存在β-1，3-D-葡聚糖，卡泊芬凈對(duì)其無(wú)效真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)侵襲性真菌病簡(jiǎn)介侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧日程抗真菌藥物分類1、細(xì)胞膜多烯類：兩性霉素B唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑2、核酸合成核苷擬似物：氟胞嘧啶3.細(xì)胞壁：棘白菌素抗真菌藥物研制過程024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005#ofdrugsNystatinB兩性霉素BGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazole氟康唑Itraconazole伊曲康唑Caspofungin科賽斯Voriconazole伏立康唑米卡芬凈AnidulafunginPosaconazole泊沙康唑MoAbs?兩性霉素B脂質(zhì)體Terbinafine系統(tǒng)性抗真菌藥物的商品名藥物商品名氟康唑大扶康Diflucan伊曲康唑斯匹仁諾Sporanox伏立康唑威凡voriconazole兩性霉素BAmBisomeAmphotec安浮特克棘白菌素科賽斯cancidas米開民白念 熱帶念 近平滑念 克柔念平滑念

新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉各種藥物的抗真菌譜比較真菌

AMBFCZ

ITZ

VCZ

CF

MFAMB：二性霉素B；ITZ：伊曲康唑；FCZ：氟康唑；VCZ：伏立康唑；CF：卡泊芬凈；MF：米卡芬凈多烯類–兩性霉素B多烯類穿透真菌細(xì)胞壁，并與真菌細(xì)胞膜中麥角固醇結(jié)合也可與人類細(xì)胞膜中的膽固醇結(jié)合活性譜廣泛，對(duì)大多數(shù)真菌有抗菌活性毒性大，尤其是腎毒性及輸注相關(guān)的反應(yīng)。脂型腎毒性有所改善。兩性霉素B作用機(jī)制A、多烯類1穿過真菌細(xì)胞壁2，并與真菌細(xì)胞膜4中的麥角固醇3結(jié)合。B、多烯類1與麥角固醇2的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞膜中孔道3的形成。增加了細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)許多小分子物質(zhì)外漏。兩性霉素B抗菌譜兩性霉素具有廣譜抗菌活性，對(duì)絕大部分重要真菌病原體均有作用念珠菌屬除葡萄牙念珠菌曲霉菌屬新生隱球菌毛霉菌屬皮炎芽生菌屬夾膜組織胞漿菌球孢子菌屬巴西釀母菌馬氏青霉菌兩性霉素B的劑型局部用于皮膚念珠菌感染口服懸液可應(yīng)用于口咽部念珠菌感染靜脈劑型兩性霉素B脫氧膽酸鹽（BDOC）脂質(zhì)體兩性霉素B（L-AMB）兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC)兩性霉素B膠體懸液（ABCD）兩性霉素B的適應(yīng)癥兩性霉素BDOC：用于治療嚴(yán)重的真菌感染，如侵襲性曲霉菌病、念珠菌病、隱球菌病、毛霉菌病、芽生菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、南美芽生菌病和孢子絲菌病。治療對(duì)其它局部性或全身性抗真菌藥物無(wú)效的口咽部和食道念珠菌病經(jīng)驗(yàn)性治療等脂型：用作對(duì)兩性霉素BDOC治療無(wú)效或不能耐受的患者的治療。兩性霉素B的副作用兩性霉素B的毒性副作用可分為急性型或慢性型。急性毒性作用：急性或注射相關(guān)性毒性以發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、惡心、嘔吐、頭痛和血栓性靜脈炎為特征慢性型：腎毒性脂型兩性霉素B易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)大量攝取，進(jìn)而彌散到肝臟、脾臟、淋巴結(jié)，同時(shí)腎臟和骨髓中的藥物水平明顯降低。對(duì)真菌細(xì)胞膜的親和力增強(qiáng)，與人體細(xì)胞膜親和力減弱不良反應(yīng)的改善程度與劑型相關(guān)。腎臟毒性均有中等程度的降低三唑類藥物

三唑類作用于羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇，破壞了細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，因而抑制真菌生長(zhǎng)。

三唑類主要為抑菌藥羊毛甾醇14－α－去甲基酶為細(xì)胞色素P450依賴酶。三唑類對(duì)人CYP－450酶也有低程度的交叉抑制作用氟康唑有口服和靜脈劑型能很好滲入腦脊液，可用于中樞真菌感染主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者應(yīng)降低藥物劑量?？咕V：新生隱球菌、白色、熱帶和近平滑念珠菌等有抗菌活性。但是，克柔、平滑念珠菌耐藥率高。氟康唑治療用途念珠菌病：口咽部、食道和陰道念珠菌病，以及全身性念珠菌感染。尚可用于行細(xì)胞毒性化療或放療的骨髓移植患者的預(yù)防性治療。隱球菌性腦膜炎曲霉菌病或毛霉菌病的治療和預(yù)防無(wú)效。常作為嚴(yán)重感染控制后的維持用藥。氟康唑不良反應(yīng)相對(duì)較少，常作為真菌藥物安全性評(píng)價(jià)的參照藥物胃腸道不適皮疹頭痛肝臟酶短暫性升高重度肝毒性（罕見）禿頭癥伊曲康唑口服劑型，膠囊和口服液；靜脈劑型廣譜抗菌活性，包括曲霉菌屬、念珠菌屬、新生隱球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、組織胞漿菌、巴西副球霉菌和孢子絲菌對(duì)毛霉菌無(wú)效伊曲康唑在肝臟代謝念珠菌株中已發(fā)現(xiàn)唑類交叉耐藥伊曲康唑治療用途治療免疫功能受損或無(wú)受損患者中的下列真菌感染：口咽部和食道念珠菌病對(duì)兩性霉素B治療無(wú)效或不能耐受的患者的曲霉菌病(肺部或肺外)芽生菌病組織胞漿菌病表皮寄生菌所致的甲真菌病（甲癬）不良反應(yīng)明顯、

藥物間相互作用多胃腸道不適皮疹、搔癢頭痛眩暈肝臟酶短暫性升高重度肝臟毒性（罕見）可能發(fā)生鹽皮質(zhì)潴積綜合征藥物相互作用多。包括免疫抑制劑環(huán)孢霉素與他克莫司、某些抗腫瘤藥物（如長(zhǎng)春新堿）、苯妥英、苯二氮、甲基強(qiáng)的松龍、地高辛、奎尼丁等。伊曲康唑如與利福平、利福布丁、異煙肼等聯(lián)用，其血