抗高血壓藥藥理學基礎

抗高血壓藥藥理學基礎第1頁/共92頁高血壓定義高血壓的特征是一種進行性心血管系統(tǒng)綜合征，由許多病因所致，造成結構和功能方面的改變，形成CV綜合征。第2頁/共92頁重要靶器官損害1、心臟損害心肌梗死、心絞痛、心衰、心律失常2、腦損害腦出血、腦梗死、腦卒中3、腎損害4、視網膜損害(泳衣品牌)第3頁/共92頁血壓的定義和分類

分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）正常血壓<120<80正常高值120-13980-89高血壓臨界性高血壓140-15090-95

1級高血壓(輕度)150-15995-992級高血壓(中度)160-179100-1093級高血壓(重度)≥180≥110單純收縮期高血壓≥140<90注:當收縮壓與舒張壓屬不同級別時,應該取較高的級別分類第4頁/共92頁高血壓危害與血壓一、SBP升高10mmHg腦卒中增加49%，CHD增加38%二、DBP升高5mmHg腦卒中增高46%，CHD增高35%我國高血壓最嚴重并發(fā)癥和死因：腦卒中：60%與高血壓直接相關第5頁/共92頁我國高血壓防治面臨的挑戰(zhàn)

一.三低現狀

1.知曉率低：30.2%美國70％

2.治療率低：24.7%美國50％3.控制率低：6.1% 美國40％

二.三高現狀1.發(fā)病率高:18.8%

2.致殘率高:中風存活者中75%殘疾

3.死亡率高:中風每年死亡超過100萬占41％第6頁/共92頁高血壓發(fā)病的危險因素

1、體重超重:體重指數(BMI)應小于24

BMI=體重(kg)

/身高(m)2

體重指數每增高1,5年內高血壓危險增高9%4、其他:職業(yè),性格,遺傳,環(huán)境2、飲酒:4年內高血壓危險增高40%3、膳食因素:高鹽、高脂、高動物蛋白質第7頁/共92頁美國心臟病健康協(xié)會發(fā)表了一個《維多利亞宣言》，這是1992年，這個宣言就說，高血壓要“三分治七分養(yǎng)”。第一合理膳食第二適量運動第三戒煙、限酒第四心情舒暢第8頁/共92頁循環(huán)中樞交感神經血管收縮血壓升高心臟興奮心輸出量增加腎素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管收縮血管緊張素ⅡACE腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥擴血管藥交感神經系統(tǒng)抑制藥利尿藥鈣拮抗劑，硝苯地平鈣拮抗劑

第9頁/共92頁一線降壓藥物及代表藥1、利尿劑氫氯噻嗪2、鈣拮抗劑硝苯地平3、β－阻滯劑普萘洛爾4、ACEI卡托普利

AT1受體拮抗劑氯沙坦第10頁/共92頁

一、利尿藥

常用噻嗪類利尿藥(泳衣品牌)

第11頁/共92頁第12頁/共92頁第13頁/共92頁第14頁/共92頁

一、利尿藥第15頁/共92頁氫氯噻嗪排鈉利尿血容量下降外周阻力減小降壓早期擴張血管長期直接擴張血管？第16頁/共92頁長期：擴張血管機制1動脈平滑肌細胞內低鈉，Na+-Ca2+交換，

細胞內鈣含量減少,平滑肌舒張。2誘導血管壁產生擴血管物質，如緩激肽、前列腺素。第17頁/共92頁【降壓特點】1）輕度降壓

2）起效慢（2-4周），降壓溫和、持久

3）心率及心排出量不變,可誘發(fā)體位性低血壓4）血容量減少可致腎素活性升高5）可引起血糖、血脂、血尿酸升高6）無鈉水潴留7）不易產生耐受性第18頁/共92頁【藥代學】1）口服2小時起作用，達峰時間為4小時，作用持續(xù)時間為6-12小時，半衰期為15小時。

2）12.5mg-25.0mg/天3）不宜超過25mg/天4）肝代腎排（腎小管分泌）

第19頁/共92頁單獨用藥：抗輕度高血壓作用強適應癥：

充血性心力衰竭,老年高血壓,單純收縮期高血壓聯(lián)合用藥【臨床應用】

第20頁/共92頁【不良反應】1、電解質紊亂低鉀、鈉、鎂、氯血癥2、代謝變化

高血脂、高血糖、高尿酸癥3、過敏反應

與磺胺類藥物交叉過敏第21頁/共92頁1）應叮囑病人餐后服藥2）應告訴病人，開始服藥時尿量增多，會感覺乏力，使用一段時間后會消失3）用藥期間應囑病人尤其是老年人：改為直立位時應緩慢，男性排尿應取坐位4）長期用藥要定期進行電解質，血象，血糖，血脂，腎功能等檢查給藥護理第22頁/共92頁吲達帕胺（壽比山）【降壓特點】1）降壓作用強（利尿作用弱，能擴張阻力血管）2）每天一次，降壓作用持續(xù)24小時3）長期運用能減輕或逆轉心室肥厚4）不引起血脂、血糖改變第23頁/共92頁【臨床應用】

單獨用藥：抗輕、中、重度高血壓作用強適應癥：心衰、糖尿病、高血脂、高危冠脈疾病、復發(fā)性卒中預防聯(lián)合用藥第24頁/共92頁二、Ca2+

通道阻斷藥(CCBs)第25頁/共92頁降壓機制：抑制細胞外鈣離子內流

■藥理作用：1、抑制心臟2、舒張血管3、舒張支氣管平滑肌、減少組胺釋放等第26頁/共92頁鈣通道阻滯藥的分類：二氫吡啶類：血管平滑肌

硝苯地平

非二氫吡啶類：心肌

苯烷胺類：維拉帕米地爾硫卓類：地爾硫卓第27頁/共92頁

【藥理作用】

1、有明顯的降壓作用

(阻斷L-Ca)：舒張動脈，對靜脈影響小

舒張外周動脈，心肌收縮力減弱舒張冠脈較敏感（大輸送血管、小阻力血管）舒張腦血管2、反射性引起：

心率加快

心輸出量增加

腎素分泌增加

硝苯地平（心痛定）第28頁/共92頁【降壓特點】1）降壓作用強

2）起效快，作用時間短

3）反射性心率及心排出量增加可誘發(fā)體位性低血壓4）血壓下降可致腎素活性升高5）抗動脈粥樣硬化，或可抑制血小板聚集第29頁/共92頁口服15分鐘起效，1-2小時作用達高峰，作用持續(xù)4-8小時；舌下給藥2-3分鐘起效，20分鐘達高峰硝苯地平與血漿蛋白高度結合，約為90%T1/2呈雙相：T1/22.5-3小時，T1/2為5小時藥物在肝臟內轉換為無活性的代謝產物約80%經腎排泄【藥代學】第30頁/共92頁【臨床應用】

單獨用藥：輕、中、重度高血壓

強適應癥：老年性高血壓,周圍血管病,妊娠,單純收縮期高血壓,心絞痛,動脈粥樣硬化聯(lián)合用藥第31頁/共92頁【不良反應】

惡心、嘔吐、頭痛、眩暈、潮紅、心悸、乏力、便秘、水腫等，發(fā)生率約10%第32頁/共92頁1）應叮囑病人嚴格按醫(yī)囑用藥，否則會出現心絞痛發(fā)作

增加、心律失常；勿吸煙；避免駕駛、機械操作、高空作業(yè)2）用藥后如感覺頭暈、胸痛、心悸或出現皮疹、呼吸困難應及時報告醫(yī)生，改換藥物3）用藥期間應經常檢測血壓、心率、心電圖并注意觀察足、踝、小腿有無水腫，一旦發(fā)現應減量或停藥給藥護理第33頁/共92頁氨氯地平

氨氯地平是新的二氫吡啶類藥物

特點：☆起效慢(1-2W)

☆作用時間長

☆生物利用度高

第34頁/共92頁三、β受體阻斷藥

普萘洛爾第35頁/共92頁Β受體阻滯劑心臟抑制心輸出量減少降壓β1降壓腎素減少血管緊張素II減少外周阻力下降β1外周交感活性下降降壓β2中樞交感張力下降降壓β

壓力感受器敏感性下降;PG釋放增加第36頁/共92頁

【藥理作用】

1.抑制心臟2.減少腎素釋放3.中樞降壓作用4.降低外周交感神經活性5.改變壓力感受器的敏感性第37頁/共92頁【降壓特點】1）降壓作用弱

2）起效慢，作用溫和持久

3）無心率及心排出量增加，無體位性低血壓4）減少血漿腎素的濃度5）升高甘油三酯、VLDL、降低HDL；延緩用胰島素后血糖水平的恢復，掩蓋低血糖癥狀第38頁/共92頁口服吸收較完全，生物利用度約30%，藥后1-1.5小時達血藥濃度峰值，個體血藥濃度存在明顯差異血漿蛋白結合率90-95%消除半衰期為2-3小時大部分代謝后經腎臟排泄

【藥代學】第39頁/共92頁【臨床應用】單獨用藥：各型高血壓強適應癥：心絞痛,心肌梗死后,快速心律失常充血性心力衰竭,妊娠聯(lián)合用藥【不良反應】1心血管反應

2誘發(fā)和加重支氣管哮喘

3反跳現象

4其他（血脂、血糖代謝等）第40頁/共92頁四、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥第41頁/共92頁腎素-血管緊張素系統(tǒng)醛固酮水鈉潴留血壓升高血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素IIACE血管收縮小動靜脈、冠脈、腎失活肽ACE緩激肽血管擴張血壓下降心室/主動脈肥厚順應性降低腎素第42頁/共92頁（一）ACEI作用機制醛固酮水鈉潴留血壓升高血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素IIACEIACE血管收縮小動靜脈、冠脈、腎ACEI失活肽ACE緩激肽血管擴張血壓下降心室/主動脈肥厚順應性降低腎素第43頁/共92頁【作用機制】

ACE抑制藥與Zn2+結合的基團有：

1、含有巰基（-SH）：如卡托普利

2、含有羧基（-COOH）：

依那普利、雷米普利、培哚普利、貝那普利

3、含有磷酸基（POO-）：如福辛普利第44頁/共92頁【藥理作用】

1擴張血管2腎血流量增加3減少醛固酮的分泌4減緩或逆轉心血管重構

卡托普利第45頁/共92頁【降壓特點】1）降壓作用強2）起效快,作用時間較短3）無心率增加，無體位性低血壓4）可增加腎血流5）增強機體對胰島素的敏感性，對脂肪代謝無影響6）減緩或逆轉心血管重構7）不易產生耐受第46頁/共92頁口服吸收迅速，15分鐘起效，1-1.5小時達血藥峰濃度血漿蛋白結合率為25%-30%半衰期短于3小時，作用持續(xù)6-12小時。降壓作用為進行性，約數周達最大治療作用肝內代謝本品經腎臟排泄，約40%-50%以原形排出

【藥代學】第47頁/共92頁【臨床應用】單獨用藥：各型高血壓

強適應癥：

充血性心力衰竭,心肌梗死后,左室功能不全

非糖尿病腎病,1型糖尿病腎病,蛋白尿聯(lián)合用藥

第48頁/共92頁【不良反應】1、首劑低血壓（劑量相關）2、刺激性干咳（與劑量無關）3、高血鉀癥4、低血糖5、其他：腎功能損傷

血肌酐升幅＞30％～50％提示腎缺血（用藥初始2個月）雙側腎動脈阻塞或硬化者禁用！血管神經性水腫皮疹、味覺缺乏、脫發(fā)等（血鋅降低）

第49頁/共92頁1）本品口服宜在餐前一小時（食物減少吸收）2）治療中尤其是首劑時應監(jiān)測血壓變化3）注意觀察用藥后的不良反應：持續(xù)性干咳（異丙嗪），味覺異常伴畏食，腎功能異常，血管神經性水腫（喉部）

給藥護理第50頁/共92頁依那普利（enalapril）長效高效ACE抑制劑不含-SH無皮疹、嗜酸細胞增加等不良反應對血糖影響小，不受食物影響第51頁/共92頁（二）血管緊張素Ⅱ受體(AT1)阻斷藥醛固酮水鈉潴留血壓升高血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素IIACE血管收縮小動靜脈、冠脈、腎失活肽ACE緩激肽血管擴張血壓下降心室/主動脈肥厚順應性降低腎素第52頁/共92頁1、血管緊張素Ⅱ受體(AT1)阻斷藥AT1亞型：與血管收縮和分泌醛固酮有關AT2亞型：擴張血管，降低血壓第53頁/共92頁AT1拮抗藥與ACEI比較☆無刺激性咳嗽☆對血鉀影響小☆無增敏胰島素的作用第54頁/共92頁AT1受體阻斷藥物有：氯沙坦Losartan厄貝沙坦Irbesartan纈沙坦Valsartan等.第55頁/共92頁本品口服吸收良好，生物利用度約為33%首關消除后形成羧酸型活性代謝物及其它無活性代謝物氯沙坦及其活性代謝產物的血漿蛋白結合≥99%氯沙坦及其活性代謝產物的血藥濃度分別在1小時及3-4小時達到峰值半衰期分別為2小時和6-9小時氯沙坦及其代謝產物經膽汁和尿液排泄【藥代學】氯沙坦第56頁/共92頁【藥理作用】

1、降血壓2、改善心功能3、靶器官保護作用第57頁/共92頁【臨床應用】

單獨用藥：各型高血壓

強適應癥：2型糖尿病腎病,蛋白尿,左室肥厚,ACEI所致咳嗽

聯(lián)合用藥

第58頁/共92頁【不良反應】頭痛、頭暈可引起胎兒損傷或死亡不用于哺乳期患者第59頁/共92頁五、α1腎上腺素受體阻斷藥

哌唑嗪（Prazosin）

特拉唑嗪（terazosin）

多沙唑嗪(doxazosin)第60頁/共92頁【藥理作用】1.阻斷α1受體，擴張動脈和靜脈2.增加患者血漿的HDL，降低LDL，甘油三酯和總膽固醇3.緩解前列腺增生病人的排尿困難

哌唑嗪（prozosin）第61頁/共92頁【降壓特點】1）降壓作用較強2）起效快,作用時間較短3）降壓時無心率增加，對心肌收縮力無明顯影響，伴首劑現象4）不影響腎血流，短期會增加血漿腎素活性5）降低甘油三酯、總膽固醇、VLDL，增加HDL6）對前列腺肥大患者，能改善排尿困難7）伴水鈉潴留第62頁/共92頁1、口服易吸收、首關消除明顯，F為60%2、30min起效，1-2h達峰值，作用持續(xù)10h3、血漿蛋白結合率為97%4、經肝臟代謝，腎排泄【藥代學】第63頁/共92頁【臨床應用】1、高血壓輕、中度特別是伴有高脂血癥或前列腺肥大的高血壓患者2、充血性心力衰竭第64頁/共92頁【不良反應】1、首劑效應

首次服用哌唑嗪1小時內出現嚴重的癥狀性體位性低血壓，表現為昏厥、心悸、意識喪失等，若首劑減為0.5mg睡前服用可避免發(fā)生2、其他反應

可有頭痛、頭暈、嗜睡、口干、乏力等

第65頁/共92頁第三節(jié)其他經典抗高血壓藥物（一）中樞性抗高血壓藥可樂定（clonidine）是二氯苯胺咪唑啉化合物，為咪唑啉受體興奮劑。

降壓作用中等偏強第66頁/共92頁【作用機制】1、激動突觸前膜α2受體→NE釋放減少2、激動延髓腹外側咀部的I1-咪唑啉受體→降低外周交感神經張力3、激動激動額葉皮層的和藍斑核中的α2受體，具有鎮(zhèn)痛作用第67頁/共92頁第68頁/共92頁可樂定咪唑啉受體外周交感張力下降NE釋放減少降壓激動前膜α2受體激動藍斑核α2受體鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜第69頁/共92頁【藥理作用】1、抑制交感活性:心率減慢、心輸出量減少，外周血管阻力降低和腎血管阻力降低，對腎血流量和腎小球濾過率無明顯影響，2、抑制胃腸的運動和分泌功能，

適用于兼有潰瘍病的高血壓患者。第70頁/共92頁3、對中樞神經系統(tǒng)有明顯的鎮(zhèn)靜作用?？蓸范ㄍㄟ^興奮α2受體，抑制藍斑核部位去甲腎上腺素能神經元的過度活動，控制戒斷癥狀.

因此也可用于阿片類鎮(zhèn)痛藥成癮者的脫癮治療第71頁/共92頁【臨床應用】

降壓：☆用于中度高血壓患者的治療，口服常用劑量為0.075-0.15mg/次，2次/日?！钣糜谥囟雀哐獕夯颊呙咳談┝繛?.3毫克。☆由于可樂定的停藥反應多發(fā)生在大劑量時，故治療嚴重高血壓每天用量也不宜大于0.3毫克☆特別適用于兼有潰瘍病的高血壓病人

第72頁/共92頁【不良反應】

1、常見不良反應為口干、倦怠等。

2、長期應用可樂定可引起腎血流量和腎小球濾過率減少，

3、血壓反跳性增高：

發(fā)生在長期用藥突然停藥后18-72小時，此時血壓迅速升高并超過用藥前的血壓，患者頭疼、惡心、嘔吐、面紅、失眠、出汗、震顫、心悸等。第73頁/共92頁與可樂定相似的中樞降壓藥莫索尼定（moxonidine）第二代中樞性降壓藥特點：選擇性作用于I1咪唑啉受體，對α2受體作用弱，不良反應少臨床用于：輕、中度高血壓第74頁/共92頁甲基多巴（Methyldopa）降壓作用中等偏強，與可樂定相似特點：不影響腎功能，用于中度高血壓，特別是伴有腎功能不全的高血壓患者第75頁/共92頁（二）血管平滑肌舒張藥硝普鈉（SodiumNitroprusside）【藥理作用】

降壓機制：直接擴張動脈和靜脈，降低心臟的前、后負荷，改善心功能。

用于高血壓急癥的治療，作用時間極短，1-2min起效，5min失效第76頁/共92頁【藥理作用】

1、松弛動脈血管平滑肌。降低外周阻力，降低血壓。2、反射性交感神經興奮

增加心率、心力，心輸出量和心肌耗氧量。

3、提高血漿腎素活性和水鈉潴留4、合用β受體阻斷藥、利尿藥能減少心輸出量的增加。第77頁/共92頁【作用機制】內皮依賴性擴血管藥DERF內皮細胞硝基擴血管藥DERFGCGTPCGMP平滑肌細胞NO第78頁/共92頁【藥動學】☆口服不吸收，需靜脈滴注給藥☆起效快，維持時間短☆在體內硝普鈉分解為氰化物和NO，氰化物被肝臟的硫氰酶代謝為硫氰（SCN），經腎排出?！町斈I功能不全時，排泄時間明顯延長，可致氰化物中毒，因此，應監(jiān)測SCN的濃度第79頁/共92頁【臨床應用】

可用于高血壓危象、高血壓腦病等?！静涣挤磻?/p>

可引起嘔吐、頭痛、出汗、心悸等。

使用時間過長，可致硫氰酸鹽中毒，產生惡心、耳鳴、肌痙攣,。第80頁/共92頁肼屈嗪1、可口服，作用時間6h2、可反射性引起心率加快、腎素活性增加誘發(fā)心絞痛、冠心病3、可引起全身性紅斑狼瘡綜合癥第81頁/共92