遺傳物質(zhì)變異與人類遺傳病

引言：生物的變異

由于遺傳物質(zhì)的變化或者由于環(huán)境條件的影響，所引起的性狀改變，我們稱之為“生物的變異”。生物的變異有可遺傳變異和不可遺傳變異之分。1.遺傳性變異：產(chǎn)生原因有基因重組（分離、自由組合、連鎖交換等）基因突變－－（DNA分子上核苷酸排列順序的改變）染色體畸變（數(shù)目、結(jié)構(gòu)變異）2.非遺傳性變異：環(huán)境條件引起的表型改變第一頁，共155頁。MausnerJS1985年提出的輪狀模型

——人類的疾病是內(nèi)外因相互作用的結(jié)果病毒細菌寄生蟲霉菌及毒素社會環(huán)境生物學(xué)環(huán)境人遺傳理化學(xué)環(huán)境化學(xué)致癌物質(zhì)：多環(huán)碳氫化合物、芳香胺類、亞硝胺類、烷基化試劑。物理致癌物質(zhì)：電離輻射、日光及紫外線、纖維。疾病實質(zhì)是遺傳（基因）與外界環(huán)境（即致病因子）相互作用的結(jié)果第二頁，共155頁。疾病與遺傳基因及環(huán)境之間的關(guān)系現(xiàn)在認為，任何疾?。ㄍ鈧猓┒际沁z傳與環(huán)境兩者相互作用所致。只是在不同的疾病中，兩者所起的作用不同。遺傳性疾病都與基因有關(guān)心血管疾病、糖尿病、腫瘤都與多個基因缺陷有關(guān)傳染性疾病主要是外部環(huán)境作用所致，如肝炎。雖然沒有肝炎病毒的感染不會得病，但是同樣得感染，不同的人表現(xiàn)不一樣而且感染得了肝炎，治療后的結(jié)果也大不相同。這些差別中的遺傳因素不容忽視。因而，不能說傳染病與遺傳無關(guān)。第三頁，共155頁?；蛉毕輰?dǎo)致疾病的原因當(dāng)基因因為突變、缺失、轉(zhuǎn)移或是不正常的擴增而“出錯”時，細胞制造出來的蛋白質(zhì)數(shù)量或是形態(tài)、結(jié)構(gòu)就會出現(xiàn)問題，人體也就生病了。目前研究的結(jié)果也已表明腫瘤是細胞中多種基因突變累積的結(jié)果，這些基因突變主要發(fā)生在3類細胞基因，即癌基因、抑癌基因和DNA修復(fù)基因。其中絕大多數(shù)腫瘤的基因都是體細胞變異。人和人基因序列之間的總體差異僅有不到萬分之一，但正是這萬分之一的差別決定了包括我們的長相、膚色、體質(zhì)、疾病易感性等等方方面面的特征。第四頁，共155頁。第五頁，共155頁。第六頁，共155頁。一、染色體畸變與染色體病

染色體畸變又稱為染色體突變（chromosomalmutation）、染色體變異（chromosomal variation）。是指染色體的結(jié)構(gòu)改變、數(shù)目的增減。可引起染色體基因的位置、數(shù)量、劑量之間關(guān)系的變化，從而表現(xiàn)相應(yīng)的遺傳效應(yīng)，是產(chǎn)生可遺傳變異的原因之一。染色體畸變有的可導(dǎo)致生物生活力下降、育性降低乃至個體死亡，也可造成人類的染色體?。╟hromosomedisease）。但是，有的可以用于微生物和動植物育種，研究生物進化和進行基因定位等。第七頁，共155頁。

據(jù)著絲粒位置分類：

中央著絲粒染色體亞中央著絲粒染色體近端著絲粒染色體端著絲粒染色體人類染色體正常的數(shù)目和結(jié)構(gòu)2n=46常染色體：22對

性染色體:X、Y第八頁，共155頁。中央著絲粒染色體亞中央著絲粒染色體近端著絲粒染色體隨體短臂(P)著絲粒長臂(q)第九頁，共155頁。人類的正常核型核型：一個體細胞中全部染色體的系統(tǒng)排列核型表示:染色體總數(shù)，性染色體組合例：４６,ＸＸ（女）；４６,ＸＹ（男）顯帶染色體帶的標(biāo)示：①染色體號②臂號③區(qū)號④帶號

例：1P31；14P12；2q24第十頁，共155頁。第十一頁，共155頁。第十二頁，共155頁。1.染色體數(shù)目變異（1）整倍體變異：

整組染色體（23條）的增加或減少單倍體（n）多倍體，如3n，4n等

在人類中，單倍體、多倍體均不能完成胚胎發(fā)育。在自然流產(chǎn)兒中約有22％是三倍體個體。第十三頁，共155頁。（2）非整倍體變異正常二倍體（2n）細胞內(nèi)染色體多或少一條或幾條的變異。

a.單體二倍體細胞中少一條染色體，寫作“2n－1”，人類的單體為45條染色體，如X單體，核型為：45，X（Y）；21單體核型為：45，XX（XY）。在人類的自然流產(chǎn)中約有1/4為X單體。

b.三體二倍體細胞（2n）內(nèi)某對染色體多了一條，使某號染色體成為三條，稱為三體，寫作“2n＋1”，染色體數(shù)為47條。第十四頁，共155頁。單體綜合癥二倍體細胞中少一條染色體，寫作“2n－1”，人類中絕大數(shù)單體胚胎自然流了。第十五頁，共155頁。第十六頁，共155頁。第十七頁，共155頁。性染色體病一單體Turner綜合癥（性腺發(fā)育不全）核型：45，X部分為45,X/46,XX產(chǎn)生機理：母親卵子形成過程中X染色體不分離第十八頁，共155頁。第十九頁，共155頁。第二十頁，共155頁。第二十一頁，共155頁。第二十二頁，共155頁。常見的三體綜合征：21三體（down綜合征）：又稱先天愚型，新生兒發(fā)病率1/700。主征：智力低下（IQ平均為50），眼距寬，外眼角上斜，鼻根低平，臉扁平，枕部扁平，張嘴，舌大外伸，流涎。身體發(fā)育遲緩，肌肉張力低，多數(shù)伴有先天性心臟病。交響樂指揮胡舟舟第二十三頁，共155頁。21三體綜合征第二十四頁，共155頁。第二十五頁，共155頁。DownSyndrome第二十六頁，共155頁。Down（唐氏）綜合征患者第二十七頁，共155頁。第二十八頁，共155頁。第二十九頁，共155頁。第三十頁，共155頁。第三十一頁，共155頁。18三體（Edward綜合征）主征：生長發(fā)育障礙，智力低下；枕部突起，眼裂狹小，耳位低，耳廓畸形；肌張力亢進。其他癥狀：骨盆小，大腿內(nèi)收受限；舟形足；唇裂、腭裂；特殊握拳姿勢（拇指緊貼掌心，3、4指緊貼手掌，2、5指壓于其上）。90%具有先天性心臟病。新生兒發(fā)病率為1/4500。第三十二頁，共155頁。第三十三頁，共155頁。第三十四頁，共155頁。1960年，Edward首先描述該病的體征。Edward綜合征（18三體）第三十五頁，共155頁。13三體（Patau綜合癥）

核型：47,XX(XY),+13-------------------80%（高齡孕婦減數(shù)分裂中13號染色體不分離）-----20%嵌合型：46/47，+13易位型：多為羅伯遜易位如：t(13q14q)t(13q13q)第三十六頁，共155頁。第三十七頁，共155頁。13三體（Patau綜合征）主征：出生體重低，生長發(fā)育遲緩，智力低下。小頭，前額低斜，前腦無裂畸形，頭皮缺損。小或無眼球，唇裂，腭裂。耳畸形、低位，先天性心臟病。其他：多指（趾），手有18三體相同的姿勢。發(fā)病率為1/25,000。第三十八頁，共155頁。第三十九頁，共155頁。Patau綜合征1960年，Patau首先描述該病的體征。第四十頁，共155頁。性染色體三體綜合征

克氏綜合征（Klinefelter）：又稱“先天性睪丸發(fā)育不全。核型：47，XXY。

主征：表型男性，身材高大，四肢細長，陰莖一般短小，睪丸小，曲細精管玻璃樣病變，不能產(chǎn)生精子，故不育。

其他：體毛稀少，皮膚細膩；無須，無喉結(jié)，男性乳房發(fā)育，雄激素水平低。發(fā)病率為男性的1/800。第四十一頁，共155頁。Klinefelter綜合癥（先天性睪丸發(fā)育不全）

核型：47,XXY--------------------------------80%

產(chǎn)生機理：雙親的配子形成過程中染色體不分離46,XX/47,XXY46,XY/47,XXY46,XX/46,XY--------20%第四十二頁，共155頁。第四十三頁，共155頁。第四十四頁，共155頁。第四十五頁，共155頁。X三體綜合征：又名“超雌”綜合征。

主征：一般外表正常。部分患者有智力障礙和精神障礙，卵巢功能異常，間隙性閉經(jīng)，乳房發(fā)育不良。其他：體矮，肥胖，眼距寬等。核型：47，XXX。新生女嬰發(fā)病率為1/1000，第四十六頁，共155頁。第四十七頁，共155頁。

XYY綜合征

主征：兒童中期生長加快，身材高。智力正?；蜉p度低下，有性格或行為異常，性情暴躁，易沖動；常易發(fā)生攻擊性行為。

其他：肌張力低下，難以作精細動作，有的性腺功能減退。

核型為47，XYY。發(fā)病率為1/750～1500。第四十八頁，共155頁。第四十九頁，共155頁。第五十頁，共155頁。

c.

復(fù)體

－－2n細胞某號染色體增加2條染色體以上XXXX綜合征：核型為48，XXXXXXXY綜合征：核型為48，XXXYXXXXY綜合征：核型為49，XXXXYXXXXX綜合征：核型為49，XXXXXXYYY綜合征：核型為48，XYYYXYYYY綜合征：核型為49，XYYYY第五十一頁，共155頁。d.

雙三體

二倍體細胞中某二對染色體各增加一條，即“2n＋1＋1”，如X與21號雙三體，核型為48，XXX、＋21。e.缺體二倍體（2n）細胞中少了一對染色體，即“2n－2”。第五十二頁，共155頁。數(shù)目異常及產(chǎn)生原因二倍體diploid

2n，一個體細胞中染色體數(shù)。46，XX。46，XY。整倍體euploidn或n的倍數(shù)。23、46、69---非整倍體aneuploid不是n或n的倍數(shù)。增加或減少1條或幾條。三體性trisomy某號染色體多一個拷貝。如21三體，47，XX，+21。單體性monosomy某號染色體少一個拷貝。如Turner綜合征，45，X。第五十三頁，共155頁。三倍體形成原因：雙雌受精和雙雄受精

第五十四頁，共155頁。四倍體形成原因：

核內(nèi)復(fù)制和核內(nèi)有絲分裂第五十五頁，共155頁。

非整倍體

是不分離（non-disjunction）的結(jié)果，即在細胞分裂時染色體不能正常分開.

減數(shù)I不分離減數(shù)分裂不分離不分離減數(shù)II不分離

有絲分裂不分離（卵裂不分離）第五十六頁，共155頁。1、減數(shù)分裂不分離

減數(shù)分裂I不分離減數(shù)分裂II不分離

減I不分離

減II不分離

精子同源三體性單親三體型

第五十七頁，共155頁。2、有絲分裂不分離（卵裂不分離）

4646

丟失464646

45

不分離4646474546464545

46/47/45嵌合體46/45第五十八頁，共155頁。2.染色體結(jié)構(gòu)變異染色體或染色體單體發(fā)生斷裂或斷裂的片段重接后造成染色體遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或順序、位置的改變。第五十九頁，共155頁。染色體結(jié)構(gòu)異常類型：

1、缺失deletion-del2、易位translocation-t相互易位羅伯遜易位Robertsoniantranslocation-rob3、等臂染色體isochromosome-iso4、插入insersion-ins5、倒位inversion-inv6、重復(fù)duplication-dup7、雙著絲粒染色體dicentricchromosome-dic8、環(huán)狀染色體ringchromosome–r

第六十頁，共155頁。

（1）缺失

a.末端缺失

染色體發(fā)生斷裂后，無著絲粒片段的丟失。第六十一頁，共155頁。b.中間缺失第六十二頁，共155頁。

q21１號

末端缺失：46,XX,

del(1)中間缺失：1號q21q2346,XX,del(1)（q21q23）(q21)第六十三頁，共155頁。

貓叫綜合征－－第5號染色體的一條短臂發(fā)生缺失而引起，核型為46，XY（XX），5P－。染色體缺失的遺傳?。?/p>

主征：出生體重低下，生長慢。智力低下。因喉肌發(fā)育不良致哭聲如貓叫。小頭，圓臉，眼距寬，外眼角下斜。

其他：耳位低，肌張力低下，先天性心臟病。發(fā)病率約為1/2萬。第六十四頁，共155頁。第六十五頁，共155頁。第六十六頁，共155頁。缺失部位綜合征核型病癥表現(xiàn)4號染色體短臂4p綜合征46,XX(XY),4P-生長失調(diào)，智力遲鈍，水腦，先天性心臟缺損等13號染色體長臂13號染色體長臂部分缺失綜合征46,XX(XY),13q-生長幾近停滯，頭小，鼻扁平，4、5掌骨愈合，拇指不發(fā)達，隱睪18號染色體短臂缺失染色體18短臂缺失綜合征46,XX(XY),18p-發(fā)育遲滯，智力低下，不正常矮小，有時蹼頸21號染色體長臂染色體21長臂缺失綜合征46,XX(XY),21q-智力遲鈍，運動不靈，頭小反斜視，耳位低，骨骼異常22號染色體染色體22部分缺失綜合征46,XX(XY),22-智力遲鈍，眼瞼下垂，愈指一些公認的染色體缺失及病癥第六十七頁，共155頁。第六十八頁，共155頁。環(huán)狀染色體（r）:p21q312號46,XY,r(2)(p21q31)等臂染色體(i)：X46,X,i(Xq)pqppqq染色體臂發(fā)生兩次斷裂后，有著絲粒的斷端相接成環(huán)一條染色體的兩臂的形態(tài)和遺傳相同，并借一或兩個著絲粒相連第六十九頁，共155頁。（2）重復(fù)

同一染色體上某一段連續(xù)出現(xiàn)二份或二份以上的結(jié)構(gòu)a.正向重復(fù)b.反向重復(fù)第七十頁，共155頁。（3）倒位

某一條染色體上出現(xiàn)兩處斷裂，中間的片段在倒轉(zhuǎn)180o后重新連接a.臂內(nèi)倒位第七十一頁，共155頁。

b.4號染色體的臂間倒位：染色體的長、短臂同時發(fā)生斷裂后，長、短臂的片段旋轉(zhuǎn)180o后重接。第七十二頁，共155頁。（4）易位

從某個染色體上斷下的片段轉(zhuǎn)移到另一非同源染色體上與之連接。羅伯遜易位，又稱著絲粒融合第七十三頁，共155頁。2號染色體和5號染色體的相互易位第七十四頁，共155頁。脆性X染色體綜合癥(fragileX)

脆性部位(fragilesite):在染色體的某一特定部位上恒定地出現(xiàn)裂隙和趨向于斷裂的部位，是可遺傳的特征。

脆性X染色體（fraX）：具有脆性部位的X染色體（Xq2728)第七十五頁，共155頁。第七十六頁，共155頁。脆性X染色體綜合癥特點：①中度重度智力低下②語言障礙③特殊體征：長臉、招風(fēng)耳、大睪丸發(fā)病機理

FMR-1基因：與CGG區(qū)有關(guān)(CGG)n第七十七頁，共155頁。第七十八頁，共155頁。第七十九頁，共155頁。二基因突變與基因病第八十頁，共155頁。基因突變：概念：由于DNA分子中堿基對的增添、缺失或改變的基因結(jié)構(gòu)改變。實例：DNARNAGUA氨基酸谷氨酸纈氨酸蛋白質(zhì)正常異常鐮刀型貧血癥GAACTT突變GTACATGAA第八十一頁，共155頁。1.基因突變的特點：(1)普遍性：基因突變在生物界中普遍存在。(2)隨機性：基因突變可以發(fā)生在生物個體發(fā)育的任何時期。A、發(fā)生的時期越遲，生物體表現(xiàn)突變的部分越少；B、基因突變發(fā)生在體細胞，一般不能傳遞給后代，發(fā)生在生殖細胞則有可能傳遞給后代。自然突變：自然條件下發(fā)生的基因突變。誘變突變：人為條件下誘發(fā)產(chǎn)生的基因突變。突變的性狀：棉花的短果枝、水稻的矮桿、糯性，果蠅的白眼、殘翅，家鴿羽毛的灰紅色，人的色盲、糖尿病、白化病。第八十二頁，共155頁。（3）低頻性（稀有性）：在自然條件下，基因突變的頻率很低。高等生物的生殖細胞突變率是10-5~10-8例：果蠅約有104對基因，假定每個基因的突變率都是10-5，一個大約有109個的果蠅群，每一代出現(xiàn)的基因突變有()個。注意：生物的基因突變率雖然很低，但這是對單個基因而言。一個種群是由許多個體所組成，每個個體細胞中都會有成千上萬個基因，所以在一個種群中出現(xiàn)基因突變的數(shù)目也是很大的。2×108第八十三頁，共155頁。(4)多害少利性：大多數(shù)基因突變對生物體是有害的。原因：任何生物都是長期進化過程的產(chǎn)物。如果發(fā)生基因突變，就有可能破壞這種協(xié)調(diào)關(guān)系。(5)不定向性（多方向性）：

一個基因可以向不同的方向發(fā)生突變。（6）可逆性：一個基因A可以突變?yōu)閍，a等基因也可變成原來的基因A；（7）、獨立性：細胞內(nèi)同源染色體上等位基因的突變是獨立發(fā)生的，體細胞突變在不同組織中也獨立發(fā)生。第八十四頁，共155頁。按基因突變發(fā)生的原因分：自發(fā)突變：在自然情況下產(chǎn)生的基因突變。自發(fā)突變的頻率極低原核生物中每個核苷酸對的突變頻率大約為10-4—10-10。真核生物每個核苷酸對的突變頻率大約為10-6—10-8。誘發(fā)突變：人們有意識的利用誘變因素（如電離輻射、化學(xué)藥劑、高溫等）處理而發(fā)生的突變。突變頻率較高?；蛲蛔兟剩╩utationrate）：突變體占觀察個體總數(shù)的比率，或一定數(shù)目的配子中突變配子所占的比例，稱為突變率。第八十五頁，共155頁。按基因突變的表型效應(yīng)分：形態(tài)突變：生物體外形可見的突變。如：植株的高矮、花的顏色等致死突變：引起生物體個體死亡的突變。有顯性致死突變和隱性致死之分。顯性致死突變在雜合狀態(tài)下即死亡，而隱性致死突變必須在純合狀態(tài)下才死亡。一般地隱性致死突變比較常見。如：人的鐮刀型貧血癥基因，植物的白化致死基因第八十六頁，共155頁。條件致死突變：在一定的條件下表現(xiàn)為致死效應(yīng)，但在另外的條件下能夠存活的突變類別。如：噬菌體T4的溫度敏感型，在25℃時能在E.coli體內(nèi)正常生活，而在42℃時則不能存活而死亡。生化突變：生物體的形態(tài)未發(fā)生改變，但代謝的生化過程發(fā)生了變化。如：微生物的營養(yǎng)缺陷型的改變，抗藥性的改變等。第八十七頁，共155頁。按堿基替換分：轉(zhuǎn)換（transition）：指DNA分子中一種嘌呤被另一種嘌呤取代，或一種嘧啶被另一種嘧啶取代的方式。顛換（transversion）：指DNA分子中的嘌呤堿基被嘧啶堿基替代，或嘧啶堿基被嘌呤堿基取代的方式。

第八十八頁，共155頁。移碼突變移碼突變（frameshiftmutation）：指一對或少數(shù)幾對相鄰堿基的增加或減少，導(dǎo)致這一位置以后的一系列密碼發(fā)生移位錯誤的突變。

如果插入或缺失的堿基對數(shù)正好是3的整數(shù)倍，則所表達的多肽鏈就插入或丟失了某一個或幾個氨基酸；若插入或缺失的是一個或兩個堿基對，則會使插入或缺失點以后密碼的錯位，導(dǎo)致合成多肽鏈中氨基酸序列的改變。如果同時發(fā)生插入和缺失的雙重突變，且插入和缺失的堿基數(shù)目相等，則二者可以相互抑制突變產(chǎn)生的遺傳效應(yīng)，即第二次移碼突變能校正第一次移碼突變打亂的密碼順序。第八十九頁，共155頁。4.人類的單基因遺傳病基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)或酶的合成或功能發(fā)生改變，由此引起的疾病稱為基因病。蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)、功能或者合成量的異常引起的肌體功能障礙的遺傳病稱為分子病；酶的合成及功能異常引起的遺傳病又稱先天性代謝缺陷。第九十頁，共155頁。

分子?。∕oleculardiseasGene突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量異常，從而引起機體功能障礙的一類疾病，稱為分子病。

1949年P(guān)aulingL對鐮狀細胞貧血病患者的血紅蛋白HbS電泳分析，推論其泳動異常是分子結(jié)構(gòu)改變所致，從而提出分子病的概念。

分子病的種類：依據(jù)蛋白質(zhì)功能可將其分

1、運輸?shù)鞍撞?、凝血及抗凝因子缺乏癥

3、免疫球蛋白病4、膜轉(zhuǎn)運蛋白病

5、受體蛋白病6、膠原蛋白病

第九十一頁，共155頁。分子病：

鐮型細胞貧血癥：血紅蛋白的β鏈N端第六位的谷氨酸被纈氨酸取代。紅細胞呈鐮刀狀，細胞膜發(fā)硬，故通過毛細血管時易破壞而發(fā)生溶血性貧血和血管栓塞。X射線顯示患者顱穹隆部的骨呈“豎發(fā)樣”。此病患者多數(shù)早期死亡。第九十二頁，共155頁。----Hb的組成、結(jié)構(gòu)及類型正常Hb的組成

是一種結(jié)合蛋白：血紅素＋珠蛋白（Heme)(globin)每個Hb單體是由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素組成的。４個Hb單體→一個球形四聚體

一第九十三頁，共155頁。鐮型細胞貧血癥

遺傳方式：AR

形成原因：鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形成HbS。在缺氧情況下，HbS聚合形成長棒狀聚合物，使細胞鐮變變形能力低引起血粘度增高，導(dǎo)致溶血、貧血、血管梗阻性繼發(fā)癥狀。HbSHbS鐮狀細胞病HbAHbS鐮形細胞性狀HbAHbA正常人第九十四頁，共155頁。鐮狀細胞病第九十五頁，共155頁。臨床癥狀：血管阻塞的繼發(fā)癥狀：一過性劇痛（腹痛、關(guān)節(jié)痛）,腦血管意外急性大面積組織損傷：心梗，肺、腎臟損傷；慢性溶血性貧血

患者多在成年以前死亡

診斷：①血涂片亞硫酸鈉“鐮變試驗”陽性②電泳：有一“Ｓ”區(qū)帶S

A

第九十六頁，共155頁。第九十七頁，共155頁。地中海貧血

——珠蛋白鏈合成數(shù)量不平衡最初發(fā)現(xiàn)在地中海地區(qū)居住的人群發(fā)病率特別高而得名，實際上世界各地都有發(fā)生，非洲和東南亞也比較常見。珠蛋白基因缺失/突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成障礙造成α鏈和β鏈合成數(shù)量不平衡，引起的溶血性貧血稱為地中海貧血。

第九十八頁，共155頁。β地中海貧血——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。特點：ＨbＡ↓都表現(xiàn)為低色素性貧血α地中海貧血——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。地中海貧血第九十九頁，共155頁。地中海貧血第一百頁，共155頁。α地中海貧血

每條16號染色體上有兩個αGene——缺失程度不同，α鏈合成部分或完全受到抑制，導(dǎo)致不同類型的地貧。

若一條染色體上缺失一個α基因（／α－）為α+地貧，α鏈合成減少。若一條染色體上兩個α基因均缺失（／－－）為α0地貧，α鏈不能合成。第一百零一頁，共155頁。臨床類型類型癥狀正常人靜止型+地貧雜合子無癥狀輕型（標(biāo)準(zhǔn)型）0地貧雜合子輕度貧血+地貧純合子血紅蛋白H病0地貧和+地貧雙重雜合子溶血性貧血HbBart’s胎兒水腫綜合征0地貧純合子胎兒水腫第一百零二頁，共155頁。胎兒水腫第一百零三頁，共155頁。α地貧的分子基礎(chǔ)

依α基因缺陷程度分為：Gene缺失型（缺失1～４個α基因）非Gene缺失型（點突變）：無義突變、移碼突變、終止密碼突變、剪接突變等結(jié)果1

生成無功能或穩(wěn)定性降低的mRNA

無義突變移碼突變終止密碼突變起始密碼突變

2

RNA加工突變3

產(chǎn)生不穩(wěn)定Hb第一百零四頁，共155頁。β地中海貧血

β珠蛋白Gene突變或缺失→β珠蛋白鏈合成速率下降→溶血性貧血

β0地貧：β鏈完全不能合成

β+地貧：β鏈可部分合成第一百零五頁，共155頁。β-地中海貧血臨床分類臨床類型基因型基因產(chǎn)物臨床表現(xiàn)重型地貧+/+、0/00/0、+/0鏈幾乎不能合成鏈合成相對增加HbF和HbA2增高地中海貧血面容溶血性貧血（需輸血）輕型地貧+/A、0/A0/A能合成適量的鏈貧血不明顯或輕度貧血中間型地貧+/+

鏈部分合成介于重型和輕型之間（不需輸血）遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥缺失或突變鏈和鏈合成受抑制鏈合成明顯增加成人HbF持續(xù)增加，無癥狀第一百零六頁，共155頁。患兒顱骨及面頰部骨骼增大，頭顱變大，額部隆起，顴高，鼻梁塌陷，兩眼距離增寬，眼瞼浮腫，形成地中海貧血的特殊面容。第一百零七頁，共155頁。X線顱骨照片可見顱骨內(nèi)外板變薄，板障增寬，在骨皮質(zhì)間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺第一百零八頁，共155頁。-地中海貧血的分子基礎(chǔ)

地中海貧血已發(fā)現(xiàn)100多種突變類型，包括點突變和基因缺失。絕大多數(shù)地中海貧血是由于基因發(fā)生點突變所致，突變涉及基因內(nèi)及側(cè)翼序列。（1）編碼區(qū)突變（2）非編碼區(qū)突變（3）啟動子區(qū)突變（4）RNA裂解信號突變（5）加帽位點單個堿基突變第一百零九頁，共155頁。分子?。杭易逍愿吣懝檀佳Y：低密度脂蛋白（LDL）受體的缺陷。主征：早發(fā)性冠心病，黃色瘤，動脈粥硬化，有角膜環(huán)，常有心肌梗塞。其他：血中膽固醇、磷脂增高，1/3患者血中尿酸增高。第一百一十頁，共155頁。先天代謝缺陷病白化病：缺乏酪氨酸酶主征：皮膚乳白色或銀白色，瞳孔淡紅，虹膜淡灰或淡紅、半透明，視網(wǎng)膜缺乏色素。畏光，眼球震顫，視敏度下降。苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴多巴醌黑色素第一百一十一頁，共155頁。先天性代謝缺陷病

自毀容貌綜合征：缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶。

通常生長發(fā)育遲緩，強迫性痙攣，舞蹈樣手足徐動，自咬嘴唇、手指致殘，智力低下?；蚨ㄎ挥赬q26.1。發(fā)病率為1/3.8萬。第一百一十二頁，共155頁。5.多基因遺傳病

有些遺傳或者遺傳病的基礎(chǔ)不是一對基因，而是由若干對基因控制，這些基因都是共顯性基因。每對基因的作用微小，故又稱為微效基因（minorgene），但若干對基因的作用相加可形成一個明顯效應(yīng)，同時性狀也受環(huán)境因素影響。這種性狀的遺傳方式稱多基因遺傳。

多基因遺傳的性狀或者疾病的變異在群體中是連續(xù)的。不同個體間的變異只有量的差異，其變異的分布是連續(xù)的，如人的身高、智力、血壓等。

人類中有些遺傳病或者先天畸形的癥狀，受到多對微效基因的控制，癥狀表現(xiàn)的嚴重程度與所含基因量成正比。如高血壓的主征血壓升高，糖尿病的血糖水平。這些病的發(fā)病率大多超過1/1000，因此可稱作常見病。第一百一十三頁，共155頁。唇裂和腭裂遺傳度為95%，此病男性多于女性，群體發(fā)病率1.7/1000。唇裂和腭裂是常見畸形，是在胚胎發(fā)育過程中形成的，不僅影響容貌，而且也影響語音，造成吮吸困難。唇裂與腭裂可以單獨存在，也可以同時存在。本病易進行修補手術(shù)。第一百一十四頁，共155頁。精神分裂癥

遺傳度為80％，群體發(fā)病率為0.5%主征：分裂樣性格，思維散漫和妄想，伴有情感障礙和直覺障礙。其他：好發(fā)于青少年，病情遷延，進展緩慢，少有自發(fā)性緩解者。第一百一十五頁，共155頁。三影響人類遺傳物質(zhì)變異的因素人類周圍的物理、化學(xué)因子和各類生物構(gòu)成了人類的生存環(huán)境。在生物界漫長的進化過程中，人與環(huán)境形成了相互影響、相互依賴的統(tǒng)一體。近年來，先天性畸形的發(fā)生率明顯提高，并成為嬰兒死亡的主要原因，引起了人們對環(huán)境因素如病毒、電離輻射和化學(xué)品等誘發(fā)遺傳損傷的關(guān)注。第一百一十六頁，共155頁。1.物理因素:物理因素主要是電離輻射，如α和β粒子、γ射線、中子流和紫外線（射線的波長越短對人類的損傷越大），與人類關(guān)系最密切的是X射線和紫外線。

射線可引起人類染色體畸變，無論是急性照射還是慢性照射，內(nèi)照射（動物或者放射性事故）還是離體細胞培養(yǎng)，都隨著照射量的增加，各種類型的染色體畸變率也隨之增加，其中以斷片、環(huán)、雙著絲粒染色體為常見畸變。第一百一十七頁，共155頁。

輻射等等生物學(xué)效應(yīng)具有累加作用，所以受照時間越長損傷也越大。1980年Banchinger等對德國6個核動力工廠57名男性作染色體分析，發(fā)現(xiàn)雙著絲粒和無著絲粒斷片的頻率明顯高于對照組。

有些學(xué)者認為雙親受到加倍劑量（自然突變增加一倍）輻射后，對新生兒的染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目畸變率影響可能很小，而基因突變由于背景的復(fù)雜性很難確切估算，同樣人為加倍劑量對人類一些單基因遺傳病影響是不明顯的。第一百一十八頁，共155頁。2.化學(xué)因素：環(huán)境污染是人類面臨的幾個主要問題之一，其中許多化學(xué)物質(zhì)具有致癌、致突變和致畸作用，嚴重危害人體健康。

如造成人類生殖細胞的遺傳損傷（基因和染色體畸變），并傳給下一代，構(gòu)成人類時代相傳的遺傳負荷，引起后代遺傳病、腫瘤和先天性畸形等發(fā)病率的增加。在胚胎早期造成的遺傳損傷，可誘發(fā)先天性畸形；在體細胞誘發(fā)突變可能發(fā)生腫瘤。第一百一十九頁，共155頁。目前化學(xué)誘變劑有3000多種，可分為以下類：（1）人工合成：藥品、農(nóng)藥、食品添加劑、化妝品;（2）工業(yè)中應(yīng)用或產(chǎn)生的：烷化劑、有機溶劑、有機金屬化合物、重金屬及其化合物等等；

（3）自然界或食品加工中產(chǎn)生的：生物堿、微生物代謝物。常見的化學(xué)致癌物質(zhì)：

多環(huán)芳香烴（蒽、芘化合物）、芳香胺（聯(lián)苯胺）、亞硝胺、氨基偶氮燃料、天然化學(xué)致癌物（一些霉菌毒素、植物毒素）、重金屬（鎳、六價鉻、砷、鎘）。第一百二十頁，共155頁。

目前登記在冊的化學(xué)物質(zhì)已逾600萬種，全球投入生產(chǎn)和使用的化學(xué)物質(zhì)7萬種。在已評價的878種化學(xué)物中（IARC2002），確定為人類致癌物已有87種，可疑致癌物790種，不致癌僅1種。人類致畸物約30種。第一百二十一頁，共155頁。致癌物的分類國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)按對人的致癌危險性分4類(InternationalAgencyofResearchonCancer已評價878種)1類--------確證人類致癌物(87種)可靠的流行病學(xué)調(diào)查證據(jù)有劑量反應(yīng)關(guān)系動物實驗證據(jù)2A類------對人很可能致癌(63種)人類致癌性證據(jù)有限動物實驗證據(jù)充分2B類------對人可能致癌(234種)人類致癌性證據(jù)有限,動物實驗證據(jù)不充分人類致癌性證據(jù)不足,動物實驗證據(jù)充分3類--------對人致癌性尚無法分類(可疑)(493種)4類--------對人很可能不致癌(1種)第一百二十二頁，共155頁。常見的人類致癌化學(xué)物或生產(chǎn)過程化學(xué)物或生產(chǎn)過程主要靶器官黃曲霉毒素肝4-氨基聯(lián)苯及聯(lián)苯胺膀胱砷和砷化合物皮膚、肺、肝、胃腸道石棉肺、胸膜、胃腸道、腹膜2-萘胺及N,N-雙（2氯乙基）2萘胺膀胱苯造血系統(tǒng)雙氯甲醚和氯甲甲醚肺六價鉻化合物皮膚、陰囊、肺、膀胱鎳及鎳化合物鼻腔、肺氯乙烯肝、腦、肺、造血系統(tǒng)煙炱肺、胸膜無煙的煙草制品肺、膀胱、腎、咽、口煙草煙霧咽、咽喉、肺、食道、胰煤焦油瀝青皮膚、陰囊、肺、膀胱第一百二十三頁，共155頁。常見的人類致癌化學(xué)物或生產(chǎn)過程（續(xù)）化學(xué)物或生產(chǎn)過程主要靶器官煤焦油(多環(huán)芳烴)皮膚、陰囊、肺、膀胱頁巖油皮膚、陰囊、肺含煙草的檳榔等咀嚼物口腔含石棉纖維的滑石肺氡及裂變產(chǎn)物肺環(huán)磷酰胺膀胱、造血系統(tǒng)、卵巢己烯雌酚子宮、陰囊非類固醇雌激素子宮、陰道、乳腺、睪丸類固醇雌激素內(nèi)分泌系統(tǒng)、乳腺、睪丸聯(lián)合使用口服避孕藥肝連續(xù)使用避孕藥子宮芥子氣肺、咽喉硫唑嘌呤造血系統(tǒng)、皮膚、肝膽第一百二十四頁，共155頁。常見的人類致癌化學(xué)物或生產(chǎn)過程（續(xù)）苯并(a)芘日光輻射鎘及其化合物煤的家庭燃燒EB病毒咸魚（中國式）酒精飲料中乙醇靴鞋制造和修理環(huán)氧乙烷鋁的生產(chǎn)甲醛飲水中的砷X射線和γ射線煙囪清掃幽門螺桿菌(感染)被動吸煙乙型肝炎病毒（感染)鋼鐵鑄造丙型肝炎病毒（感染)油漆工(職業(yè)暴露)人類免疫缺陷病毒I型（感染)橡膠工業(yè)雌激素治療（絕徑后）家具制造二氧化硅焦炭生產(chǎn)木塵煤焦油瀝青鋪裝路、屋面第一百二十五頁，共155頁。3.生物因素

病毒、某些細菌等第一百二十六頁，共155頁。4.年齡：母親年齡與每出生1000名活嬰兒中先天愚型的頻率母親年齡先天愚型發(fā)生率20～1.125～1.130～2.035～5.040～15.045～30.0第一百二十七頁，共155頁。1、腫瘤發(fā)生的影響因素四、腫瘤遺傳學(xué)

2、腫瘤發(fā)生的分子學(xué)機制1）、環(huán)境因素—外源性因素2）、遺傳因素—內(nèi)在因素1）、癌基因（oncogene)2）、抑癌基因（tumorsuppressorgene）3）、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因4）、癌發(fā)生的一般機理第一百二十八頁，共155頁。1、腫瘤發(fā)生的影響因素1）、環(huán)境因素—外源性因素化學(xué)致癌直接致癌物烷化劑、亞硝酰胺類間接致癌物促癌物糖精多環(huán)芳烴類烤制、熏制魚類亞硝胺類油煎食品，酸菜物理致癌如電磁波、放射性同位素、紫外線等電離輻射產(chǎn)生電離自由基破壞DNA分子結(jié)構(gòu)染色體斷裂非原位重接病毒致癌DNA病毒RNA病毒—逆轉(zhuǎn)錄病毒急性RNA致癌病毒慢性RNA致癌病毒第一百二十九頁，共155頁。2）、遺傳因素—內(nèi)在因素（1）單基因傳遞方式的遺傳性腫瘤

a.癌家族(cancerfamily)b.遺傳性腫瘤c.遺傳性癌前病變（AD）(2)惡性腫瘤的遺傳易感性a.染色體脆性部位與腫瘤b.染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤c.免疫缺陷與腫瘤(3）染色體異常與腫瘤a.腫瘤染色體數(shù)目異常b.腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常第一百三十頁，共155頁。（1）單基因傳遞方式的遺傳性腫瘤概念：一個家系在幾代中有多個成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡性腫瘤7代842個成員95名癌患者113個癌，男：女=47：48，48人結(jié)腸癌，18人子宮內(nèi)膜癌

a、癌家族(cancerfamily)第一百三十一頁，共155頁。b、遺傳性腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblstomaRB)是兒童中一種眼內(nèi)的惡性腫瘤，1/21000-1/10000，4歲前發(fā)病臨床表現(xiàn)：早期眼底灰白色腫塊；后期腫瘤長入玻璃體，瞳孔呈黃色光反射被發(fā)現(xiàn).發(fā)病機理：

遺傳型（AD)非遺傳性雙側(cè)；發(fā)病早，一歲半前發(fā)病單側(cè)；發(fā)病晚，兩歲以后發(fā)病第一次突變：生殖細胞或親代遺傳體細胞第二次突變：體細胞體細胞第一百三十二頁，共155頁。二次突變學(xué)說遺傳型：RBRBRBrbrbrb生殖細胞突變體細胞突變非遺傳型：RBRB體細胞突變體細胞突變RBrbrbrb抑癌基因RB13q14缺失腎母細胞瘤（Wilms瘤)神經(jīng)母細胞瘤（NB)第一百三十三頁，共155頁。c.遺傳性癌前病變（AD）家族性結(jié)腸息肉（FPC)機理：抑癌基因APC5q21-q22缺失，雜合性缺失神經(jīng)纖維瘤（NF1)抑癌基因17q11.2基底細胞痣綜合征(BCNS)抑癌基因9q22.3-q31第一百三十四頁，共155頁。家族性結(jié)腸息肉又稱為家族性腺瘤樣息肉癥，在人群中的發(fā)病率為1：100000。表現(xiàn)為青少年時結(jié)腸和直腸已有多發(fā)性息肉，其中一些早晚將惡變。90％未經(jīng)治療的患者將死于結(jié)腸癌。臨床表現(xiàn)：病變在結(jié)腸、直腸,腸梗阻或血性腹泄；十幾歲可能開始變?yōu)橄侔?0歲前惡變?yōu)榘〢PC的基因現(xiàn)定位于5q21。家族性結(jié)腸息肉

（familialpolyposiscoli,FPC）IV123II12345I12III12345第一百三十五頁，共155頁。（2)惡性腫瘤的遺傳易感性a、染色體脆性部位與腫瘤腫瘤的發(fā)生特定的易感基因外界環(huán)境因素概念：染色體上的某一點在一定條件下，易于發(fā)生變化而形成裂隙或斷裂。罕見型脆性部位5-嗅脫氧尿苷10q25遠霉素敏感脆性部位16q22、17p12特點：表達率高葉酸敏感的脆性部位（如圖）分類:第一百三十六頁，共155頁。普通型脆性部位特點：表達率低部位有71個（如圖）與惡性腫瘤的關(guān)系1983年yunis提出罕見型脆性部位的表達可能為染色體重排提供了條件例如惡性淋巴瘤的脆性部位12q13,t（12；14）（q13;q32)普通型脆性部位可作為惡性腫瘤的縱容部位例如Wilms瘤是del(11)(p13p14)第一百三十七頁，共155頁。b.染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤概念：一些疾病或綜合征由于其DNA修復(fù)缺陷而染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷裂或重排。Bloom綜合征（BS)臨床表現(xiàn)：身體矮小，面部出現(xiàn)紅斑皮疹，紅斑呈蝴蝶狀培養(yǎng)的外周血淋巴細胞中：姐妹染色體交換率高染色體斷裂和重排，染色單體型交換，四射體外周血中：超氧化物含量增高，過氧化物的清除率降低此病AR致病基因位于15q26.1第一百三十八頁，共155頁。c、免疫缺陷與腫瘤人體的免疫系統(tǒng)T細胞的免疫監(jiān)視殺滅新發(fā)生惡性細胞遺傳性免疫缺陷與腫瘤獲得性免疫缺陷與腫瘤獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)或艾滋病嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥：AD胸腺小。缺少T細胞和B細胞,不能形成抗體，易感染腺苷脫氨酶（ADA)缺乏20q12-q13.1臨床表現(xiàn)：艾滋病病毒感染T4標(biāo)記T細胞增殖破壞T4細胞導(dǎo)致生殖系統(tǒng)及腫瘤病因：患者免疫功能缺陷臨床表現(xiàn)：病因：第一百三十九頁，共155頁。d、環(huán)境中致癌劑的代謝特征與腫瘤機體某些基因控制環(huán)境致畸因子的代謝腫瘤的遺傳易感性芳烴環(huán)化酶(AHH)吸煙多環(huán)芳烴AHH較高活性的致癌氧化物促進肺癌的發(fā)生AHH基因位于2q23-qterAA活性高Aa活性低按AD遺傳遺傳因素環(huán)境因素肺癌+第一百四十頁，共155頁。(3）染色體異常與腫瘤干系（stemline)：在一個腫瘤的細胞群體中，占主導(dǎo)地位的克隆就構(gòu)成其干系眾數(shù)：干系的染色體數(shù)目旁系：除干系以外，還存在一些非主導(dǎo)的克隆腫瘤染色體數(shù)目異常多為非整倍體超、亞二倍體實體瘤染色體數(shù)目為二倍體或三倍體、四倍體之間腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常標(biāo)記染色體：結(jié)構(gòu)異常的染色體癌胸、腹水中轉(zhuǎn)移的癌細胞中可見六倍體、八倍體第一百四十一頁，共155頁。特異性標(biāo)記染色體①Ph染色體發(fā)展簡史：諾維爾和亨格福德在美國費城從CML患者的細胞中發(fā)現(xiàn)比G組還小的近端染色體1971澳瑞爾登熒光顯帶法22q大段缺失后剩余部分1973羅利t（9；22）(q34;q11)德克雷思首次發(fā)現(xiàn)融合基因ABL-BCR1臨床意義：①95%的CML是Ph陽性診斷依據(jù)②根據(jù)Ph的有無，可區(qū)別其它血液病第一百四十二頁，共155頁。易位使9號染色體長臂（9q34）上的原癌基因c-abl和22號染色體(22q11)上的bcr(breakpointclusterregion)基因重新組合成融合基因。Ph染色體致病的分子機制：Igλc-ablc-cis融合基因bcr9c-ablIgλbcrc-cis22第一百四十三頁，共155頁。9q22q1234567891014