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治療
診斷23主要內(nèi)容
概述1現(xiàn)在是1頁\一共有157頁\編輯于星期四
治療
診斷23主要內(nèi)容概述1現(xiàn)在是2頁\一共有157頁\編輯于星期四Romberg-WoodsyndromeRombergE.[UeberSklerosederLungenarterie].DtschArchivKlinMed1891;48:197–206.Asyndromeofdyspnoea,effortsyncope,anginapectoris,andfatigue,seeninotherwisehealthyindividualsafterexertion,coldexposure,orexcitement,orspontaneously.ErnstvonRomberg1865-1933German1891年,德國醫(yī)生Romberg通過尸檢首先報(bào)道了一例“肺血管硬化”(pulmonaryvascularsclerosis)。后該病被命名為Romberg-Wood綜合征。肺高壓病理學(xué)首次報(bào)道現(xiàn)在是3頁\一共有157頁\編輯于星期四1951年DavidDresdale通過影像學(xué)、病理學(xué),并首次使用右心導(dǎo)管技術(shù)測定患者肺動脈壓力,使此類疾病最終確定命名為“原發(fā)性肺高壓”(Primarypulmonaryhypertension)。該類疾病發(fā)病率低,當(dāng)時(shí)未引起學(xué)術(shù)界廣泛關(guān)注。Dresdaleetal.Primarypulmonaryhypertension:I.Clinicalandhemodynamicstudy.AmJMed1951;11:686.原發(fā)性肺高壓正式命名現(xiàn)在是4頁\一共有157頁\編輯于星期四Aminorexfumarate富馬酸氨苯唑啉(阿米雷司,食欲抑制藥)1965年在歐洲作為減肥藥上市1968年因其導(dǎo)致肺高壓流行而撤市阿米雷司導(dǎo)致歐洲肺動脈高壓的發(fā)病率突然升高,這引起了整個(gè)歐洲醫(yī)學(xué)界乃至世界衛(wèi)生組織的高度重視,并使得學(xué)術(shù)界產(chǎn)生兩個(gè)疑問:1.并非所有使用阿米雷司者均形成肺高壓,是否還存在遺傳差異?2.肺高壓產(chǎn)生和形成的具體機(jī)制如何?阿米雷司事件現(xiàn)在是5頁\一共有157頁\編輯于星期四ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973在阿米雷司事件的促使下,在日內(nèi)瓦舉行的首屆WHO會議成立的肺高壓專家組,制定肺高壓的病因及病理命名1.Pulmonaryhypertensionofknowncause:主要為心肺疾病2.Pulmonaryhypertensionofunknowncause(Primarypulmonaryhypertension,PPH)按照病因分類Primarypulmonaryhypertension:reportonaWHOmeeting,Geneva,15–17October,1973.Geneva:WorldHealthOrganization;1975.排除1中的所有疾病仍無明確病因方可診斷為PPH現(xiàn)在是6頁\一共有157頁\編輯于星期四Primarypulmonaryhypertension:reportonaWHOmeeting,Geneva,15–17October,1973.Geneva:WorldHealthOrganization;1975.導(dǎo)致肺高壓的主要病因ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973現(xiàn)在是7頁\一共有157頁\編輯于星期四1973年瑞士日內(nèi)瓦會議在肺高壓研究史中具有里程碑意義,除對肺高壓進(jìn)行初步的分類和命名外,提出三點(diǎn)建議:1.臨床命名與病理命名是獨(dú)立的、不相同的;2.原發(fā)性肺高壓主要包括三種形態(tài)學(xué)改變:(1)叢原性動脈病(plexogenicarteriopathy)(2)血栓栓塞性疾?。╰hromboembolicdisease)(3)靜脈閉塞性疾?。╲eno-occlusivedisease)3.鑒于PPH是少見病,建議在全球范圍內(nèi)進(jìn)行PPH患者注冊,從而研究該病的病因、發(fā)病機(jī)制及疾病的自然轉(zhuǎn)歸。ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973現(xiàn)在是8頁\一共有157頁\編輯于星期四THENATIONALREGISTRY,1981在日內(nèi)瓦會議的推動下,美國國立衛(wèi)生研究院心肺血液研究所舉行全美肺高壓患者注冊。該研究包括:1個(gè)流統(tǒng)中心,1個(gè)病理中心,32個(gè)臨床中心為期6年的注冊研究對原發(fā)性肺高壓的病因、病理生理、診斷、自然病程以及治療研究均取得理想的結(jié)果。1987年該研究結(jié)束后絕大部分研究中心仍繼續(xù)進(jìn)行臨床合作,深入肺高壓研究,并證實(shí)依前列醇、前列環(huán)素對原發(fā)性肺高壓的治療作用。現(xiàn)在是9頁\一共有157頁\編輯于星期四1998年依云WHO肺高壓大會目的-對肺高壓的病因進(jìn)行歸類,基于:相似的病理和臨床表現(xiàn)對治療干預(yù)的反應(yīng)(預(yù)期的或確認(rèn)的)確定了五種不同診斷分類的肺高血壓癥:肺動脈高壓肺靜脈高壓呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧引起的肺高壓慢性血栓栓塞性疾病引起的肺高壓(PH)直接影響肺血管系統(tǒng)的疾病引起的肺高壓(PH)現(xiàn)在是10頁\一共有157頁\編輯于星期四
1.肺動脈高壓
1.1原發(fā)性肺動脈高壓
–散發(fā)性肺動脈高壓
–家族性肺動脈高壓
1.2
相關(guān)因素所致–膠原血管疾?。ㄓ财げ?,SLE,MCTD)–先天性體循環(huán)和肺循環(huán)分流–門靜脈高壓
–HIV感染–食欲抑制劑–新生兒持續(xù)性肺動脈高壓
–其他
3.與肺疾病或缺氧相關(guān)的肺高壓3.1COPD3.2肺間質(zhì)疾病3.3睡眠呼吸障礙3.4肺泡蛋白沉著癥3.5長期居住高海拔地區(qū)3.6新生兒肺部疾病3.7肺泡-毛細(xì)血管發(fā)育不良3.8其他2.肺靜脈高壓2.1左心房或左心室疾病2.2左心瓣膜疾病2.3肺靜脈受到外來壓力–
纖維化縱膈膜炎–
淋巴腫大/腫瘤2.4肺靜脈閉塞疾病2.5其他
4.慢性血栓和/或栓塞性肺高血壓
4.1近端肺動脈血栓阻塞4.2遠(yuǎn)端肺動脈血栓阻塞
–
肺血管栓塞(血栓、腫瘤、寄生蟲、異物)
–
原位血栓形成
–
鐮狀細(xì)胞病5.直接影響導(dǎo)致肺血管系統(tǒng)失調(diào)的肺高壓1998年依云肺高壓的診斷分類血吸蟲病、類肉瘤樣病,肺微血管瘤等現(xiàn)在是11頁\一共有157頁\編輯于星期四Thethirdworldsymposiumonpulmonaryarterialhypertension,Venice,Italy,2003本次會議從分子生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、遺傳學(xué)、臨床研究、自然病程及流行病學(xué)等不同層面,重點(diǎn)探討肺高壓發(fā)生的病理學(xué)機(jī)制。大會邀請與會的56名肺高壓專家對Evian診斷分類標(biāo)準(zhǔn)從臨床、流行病學(xué)及研究角度實(shí)用性進(jìn)行問卷調(diào)查:評估結(jié)果提示Evian診斷分類標(biāo)準(zhǔn)對肺高壓機(jī)制研究的實(shí)用意義欠佳,與日益受學(xué)術(shù)界關(guān)注的肺高壓病理生理機(jī)制研究趨勢格格不入。因此,本次大會對肺高壓分類基于Evian分型進(jìn)行修改。DoyouthinktheEvianclassificationisnowwellacceptedandwidelyusedinclinicalpracticeinplaceofthepreviousclassification?2.DoyouthinktheEvianclassificationisusefulfor88%
YES!現(xiàn)在是12頁\一共有157頁\編輯于星期四2003年威尼斯WHO肺高壓大會根據(jù)相似的病理學(xué)改變、臨床表現(xiàn)以及對治療的相似反應(yīng),明確了五個(gè)獨(dú)特的肺高壓診斷分類為所有形式的肺高壓提供診斷和治療指南
-由于誤診可能導(dǎo)致相應(yīng)的治療產(chǎn)生完全相反的效果,因此這個(gè)診斷分類至關(guān)重要現(xiàn)在是13頁\一共有157頁\編輯于星期四1.肺動脈高壓?特發(fā)性肺動脈高壓
?
家族性肺動脈高壓?相關(guān)因素所致
–膠原性血管病 –先天性體–肺循環(huán)分流 –門靜脈高壓 –HIV感染 –藥物/毒性物質(zhì):食欲抑制劑
–其他?因肺靜脈和/或毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動脈高壓
–肺靜脈閉塞病
–肺毛細(xì)血管瘤樣增生病(PCH)
?新生兒持續(xù)性肺動脈高壓
3.與肺疾病或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓
?
慢性阻塞性肺疾病
?
間質(zhì)性肺病
?
睡眠呼吸障礙
?
肺泡低通氣綜合癥
?
長期生活于高原環(huán)境
?
發(fā)育異常2.主要累及左心的肺動脈高壓主要累及左房或左室的心臟疾病左側(cè)瓣膜性心臟病
4.慢性血栓和/或栓塞性肺動脈高壓
?
血栓栓塞近端肺動脈
?
血栓栓塞遠(yuǎn)端肺動脈
?
非血栓性肺栓塞5.混合性肺動脈高壓2003年威尼斯肺高壓的診斷分類類肉瘤樣病,組織細(xì)胞增多癥,淋巴血管瘤病,肺血管壓迫(腺瘤、腫瘤、纖維性縱隔炎)現(xiàn)在是14頁\一共有157頁\編輯于星期四2008年DanaPointWHO肺高壓大會保留威尼斯分類的總體原則和框架根據(jù)研究進(jìn)展,對個(gè)別地方進(jìn)行修訂使分類更明確
1.廢除家族性肺動脈高壓定義,有明確基因突變(如BMPRII、ALKI、endogin等基因突變)的不明原因PAH,均被稱為遺傳性肺動脈高壓,包括家族型和散發(fā)型壓兩個(gè)亞類;
2.將肺靜脈閉塞?。≒VOD)和肺毛細(xì)血管瘤樣病(PCH)劃歸為第一大類肺動脈高壓中的一個(gè)特殊亞類,;
3.強(qiáng)調(diào)了舒張功能不全導(dǎo)致的肺動脈高壓現(xiàn)在是15頁\一共有157頁\編輯于星期四2008年DanaPointWHO肺高壓大會
4.取消第四大類慢性血栓/栓塞性肺動脈高壓下的亞類,原因是近年研究表明,堵塞于肺動脈的“異物”除了過去認(rèn)識到的血栓、癌栓、羊水、脂肪或原位腫瘤形成外,還有部分是肺動脈粥樣硬化斑塊,由于對所謂“異物”的認(rèn)識尚不明了,故目前暫不做細(xì)致分類;
5.將先天性心臟病引起的肺動脈高壓分為兩大類,其中由明顯左向右分流引起的肺血流量顯著增加,進(jìn)而導(dǎo)致的肺動脈高壓仍歸為第一大類肺動脈高壓,而對于非明顯左向右分流性先天性心臟病,如小的房間隔缺損或室間隔缺損,其分流量小、血流剪切力低,不至于引起肺血管病變而致肺動脈高壓,暫歸為第五大類肺動脈高壓,即不明原因或多重機(jī)制導(dǎo)致的肺動脈高壓?,F(xiàn)在是16頁\一共有157頁\編輯于星期四ESC;ERS;ISHLT,GalièN,etal.EuropeanHeartJournal(2009)30,2493–2537
肺高壓分類(WHO,DanaPoint,2008)現(xiàn)在是17頁\一共有157頁\編輯于星期四
肺高壓分類(WHO,NICE,2013)現(xiàn)在是18頁\一共有157頁\編輯于星期四2013年法國尼斯肺動脈高壓分類的修訂更新點(diǎn)現(xiàn)在是19頁\一共有157頁\編輯于星期四肺高壓分類
——與治療選擇密切相關(guān)!現(xiàn)在是20頁\一共有157頁\編輯于星期四
肺動脈高壓
——涉及多個(gè)科室心內(nèi)科風(fēng)濕科呼吸科胸心外科ICU麻醉科消化、傳染病、血液、腫瘤、兒科、內(nèi)分泌…現(xiàn)在是21頁\一共有157頁\編輯于星期四肺動脈高壓
——我們面臨的新挑戰(zhàn)肺動脈高壓病因復(fù)雜機(jī)制不清病死率高預(yù)后極差漏診率高達(dá)70%治療方案不統(tǒng)一費(fèi)用高肺動脈高壓(PulmonaryArterialHypertension,PAH)現(xiàn)在是22頁\一共有157頁\編輯于星期四NYHA心功能分級 中位存活期
(月)NYHAI級和II級 58.6NYHAIII級 31.5NYHAIV級 6.0D’Alonzoetal.AnnInternMed1991;115:343-9NIH注冊研究(1991)
存活率 1年 3年 5年
68% 48% 34%“傳統(tǒng)”治療下中位存活期=2.8年肺動脈高壓
——心血管系統(tǒng)的“惡性腫瘤”現(xiàn)在是23頁\一共有157頁\編輯于星期四6765321009176430102030405060708090100Baseline1year3year5yearPercentage(%)SurvivalObservedPredicted(NIH)現(xiàn)今IPAH生存時(shí)間較既往延長ThenappanT,etal.EurRespirJ.2010;35:1079-1087.N=276,IPAHandFPAHpatients;matchedfordiseasevariablesatbaselinewithhistoricalcontrols(NIH)現(xiàn)在是24頁\一共有157頁\編輯于星期四最新診斷標(biāo)準(zhǔn):海平面,靜息時(shí),右心導(dǎo)管所有類型肺高壓:肺動脈平均壓(mPAP)>25mmHg;診斷肺動脈高壓,尚需排除左心功能不全、毛細(xì)血管后肺高壓,如肺毛細(xì)血管嵌頓壓(PCWP)或左房壓(LAP)或左心室舒張末期壓(LVEDP)≤15mmHg,PVR>3WOOD新指南刪除肺動脈收縮壓>35mmHg,運(yùn)動時(shí)mPAP>30mmHg肺高壓的實(shí)質(zhì)是肺血管阻力(PVR)的增加
肺動脈壓力只是表現(xiàn)形式,PAP=PVR×CO
嚴(yán)重患者,肺動脈壓可能并不很高,即肺動脈壓與病情不成正比患者癥狀和預(yù)后取決于PVR對右心功能和心排血量的影響肺動脈高壓定義
——
血流動力學(xué)概念現(xiàn)在是25頁\一共有157頁\編輯于星期四AdaptedfromGaineA.JAmMedAssoc2000;284:3160–3168.易感性3)疾病進(jìn)展–血管重塑(中膜增生肥厚,外膜和內(nèi)膜增生)正常動脈可逆性疾病不可逆性疾病1)風(fēng)險(xiǎn)因素和
相關(guān)疾病–膠原血管病,HIV感染,
藥物和毒物2)血管損傷–內(nèi)皮功能障礙肺動脈高壓
——進(jìn)行性疾病現(xiàn)在是26頁\一共有157頁\編輯于星期四TimePAPPVRCOPre-symptomatic/CompensatedSymptomatic/DecompensatingSymptomThresholdRVFailureDeclining/DecompensatedPVR=PAP-PCWCORAP肺動脈高壓
——進(jìn)行性疾病現(xiàn)在是27頁\一共有157頁\編輯于星期四
治療
診斷23主要內(nèi)容
概述1現(xiàn)在是28頁\一共有157頁\編輯于星期四
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肺動脈高壓的診斷策略McGoonM,etal.Chest.2004,126:14-34王虹.國際內(nèi)科學(xué)雜志.2009,36(8):435-437.病史與查體、胸片、心電圖、超聲心動圖右心導(dǎo)管檢查(造影及急性血管反應(yīng)試驗(yàn))胸部CT、MRI、V/Q掃描、肺動脈造影、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測、血清學(xué)檢查等Evaluate——病情評估Screen——篩查與初步診斷Diagnose——確定診斷Distinguish——明確類型及基礎(chǔ)疾病或危險(xiǎn)因素WHO功能分級、6MWD、Borg指數(shù)、心肺運(yùn)動試驗(yàn)、血流動力學(xué)參數(shù)、血清學(xué)現(xiàn)在是29頁\一共有157頁\編輯于星期四
早期篩查
——高危人群結(jié)締組織病患者先天性心臟病患者特發(fā)性肺動脈高壓
及家族性肺動脈高壓患者親屬肝硬化患者溶血性貧血患者服用減肥藥人群HIV感染患者遺傳性出血毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者及親屬危險(xiǎn)人群HumbertM,etal.AmJRespirCritCareMed.2006,173:1023–30現(xiàn)在是30頁\一共有157頁\編輯于星期四癥狀:無特異性臨床表現(xiàn)
最常見的首發(fā)癥狀活動后氣短,乏力胸痛,咯血眩暈或暈厥、干咳非特異性嚴(yán)重癥狀:
外周性水腫腹脹75%以上患者診斷時(shí)為NYHAⅢ或Ⅳ級診斷常被延誤2年
早期篩查
——病史現(xiàn)在是31頁\一共有157頁\編輯于星期四既往史個(gè)人史婚育史家族史CHD,CTD,HIV,減肥藥,避孕藥,肝病,靜脈血栓病等危險(xiǎn)因素接觸史,吸毒,染發(fā)等習(xí)慣性流產(chǎn)等家族中有肺動脈高壓患者等
早期篩查
——病史現(xiàn)在是32頁\一共有157頁\編輯于星期四P2亢進(jìn)右心室抬舉感收縮期雜音(TR)舒張期雜音(PR)右心室S4奔馬律提示肺高壓的表現(xiàn)提示右心衰竭的表現(xiàn)頸靜脈擴(kuò)張伴V波右心室S3奔馬律肝腫大水腫腹水.
早期篩查
——體格檢查現(xiàn)在是33頁\一共有157頁\編輯于星期四
早期篩查
——體格檢查現(xiàn)在是34頁\一共有157頁\編輯于星期四右室肥大右室勞損右房增大電軸右偏正常不能完全排除PAH幫助估測:1)病情嚴(yán)重程度
2)治療是否有效
3)肺動脈高壓分類
早期篩查
——心電圖現(xiàn)在是35頁\一共有157頁\編輯于星期四肺門動脈突出外周血管供應(yīng)減少(截?cái)喱F(xiàn)象)右心室擴(kuò)大至胸骨后區(qū)
胸部X片:正常不能完全排除PAH
早期篩查
——胸片現(xiàn)在是36頁\一共有157頁\編輯于星期四篩查PAH最重要的無創(chuàng)方法sPAP=sRVP=4V2+RAP臨床價(jià)值估測肺動脈收縮壓評估病情嚴(yán)重程度和預(yù)后(右房壓,左右室大小,Tei指數(shù),心包積液等)病因診斷(發(fā)現(xiàn)心內(nèi)畸形,大血管畸形等,排除左心病變)sPAP:肺動脈收縮壓,sRVP:右室收縮壓,RAP:右房壓V:三尖瓣最大返流速度
早期篩查
——超聲心動圖現(xiàn)在是37頁\一共有157頁\編輯于星期四右心導(dǎo)管檢查:長期以來是肺動脈高壓診斷的金標(biāo)準(zhǔn)
確定診斷
——右心導(dǎo)管現(xiàn)在是38頁\一共有157頁\編輯于星期四金標(biāo)準(zhǔn)為什么要進(jìn)行血液動力學(xué)評估?進(jìn)行診斷,mPAP確定病因,肺毛細(xì)血管嵌頓壓(PCWP)選擇治療方案,急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)可以對病情進(jìn)展及治療效果進(jìn)行評估(心輸出量、右房壓、肺血管阻力)可以預(yù)測患者對長期鈣離子拮抗劑的反應(yīng)
確定診斷
——右心導(dǎo)管現(xiàn)在是39頁\一共有157頁\編輯于星期四右心導(dǎo)管檢查示意圖上腔靜脈下腔靜脈主動脈肺動脈右心房右心室左心室主動脈右心導(dǎo)管氣囊現(xiàn)在是40頁\一共有157頁\編輯于星期四右心導(dǎo)管急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)吸入NO吸入伊洛前列素依前列醇腺苷肺動脈平均壓下降到40mmHg之下肺動脈平均壓下降幅度超過10mmHg心輸出量增加或不變陽性
確定診斷
——右心導(dǎo)管現(xiàn)在是41頁\一共有157頁\編輯于星期四10%特發(fā)性PAH患者急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性,其他類型患者更低只有試驗(yàn)陽性的患者中才能開始長期使用CCBs的治療(同時(shí)長期監(jiān)測臨床和血液動力學(xué)效果)急性血管擴(kuò)張藥物試驗(yàn)結(jié)果陰性的肺動脈高壓患者使用CCBs會增加發(fā)病率和死亡率
確定診斷
——急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)現(xiàn)在是42頁\一共有157頁\編輯于星期四有無肺間質(zhì)病變及其程度肺、胸腔及肺動脈內(nèi)有無占位、淋巴結(jié)壓迫血管壁有無增厚及充盈缺損性改變確診大多數(shù)慢性血栓栓塞性肺動脈高壓
明確分類與病因
——胸部CT現(xiàn)在是43頁\一共有157頁\編輯于星期四診斷及明確PAH病因、判斷病情均有很高的臨床價(jià)值評價(jià)心血管結(jié)構(gòu)和功能包括肺循環(huán)血流動力學(xué)參數(shù)的重要手段對評價(jià)右心室形態(tài)和功能變化具有獨(dú)特優(yōu)勢
明確分類與病因
——胸部MRI現(xiàn)在是44頁\一共有157頁\編輯于星期四
慢性血栓栓塞性肺高壓的術(shù)前評價(jià)
臨床診斷為肺血管炎,了解肺血管受累程度臨床懷疑有慢性血栓栓塞性肺高壓而無創(chuàng)檢查不能提供充分證據(jù)并非常規(guī)檢查項(xiàng)目
診斷肺動脈內(nèi)腫瘤
明確分類與病因
——肺動脈造影現(xiàn)在是45頁\一共有157頁\編輯于星期四Courtesyof:MichaelMcGoon,MD
明確分類與病因
——肺動脈造影慢性栓塞性肺高壓現(xiàn)在是46頁\一共有157頁\編輯于星期四造影左右肺上葉肺動脈稀疏,有缺支和狹窄改變。左肺下葉、內(nèi)、外、后基底段肺動脈管徑纖細(xì),部分分支閉塞。右肺中葉狹窄及閉塞。右肺下葉各段動脈纖細(xì),部分狹窄,狹窄后擴(kuò)張肺血管炎
明確分類與病因
——肺動脈造影現(xiàn)在是47頁\一共有157頁\編輯于星期四肺功能:
了解患者有無通氣障礙或彌散障礙睡眠監(jiān)測:
15%阻塞性睡眠呼吸障礙的患者合并肺高壓肺通氣灌注掃描:
對診斷慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)有重要價(jià)值
明確分類與病因
——其他檢查現(xiàn)在是48頁\一共有157頁\編輯于星期四
病情評估
——判斷嚴(yán)重程度和預(yù)后
應(yīng)進(jìn)一步評估嚴(yán)重程度
成功診斷PAH并不意味診斷結(jié)束
運(yùn)動試驗(yàn)
6分鐘步行距離心肺運(yùn)動試驗(yàn)癥狀評分
Borg呼吸困難評分心肺功能
WHO功能分級血液動力學(xué)
右心導(dǎo)管超聲心動圖影像學(xué)檢查
超聲心動圖核磁共振生物學(xué)標(biāo)記物腦鈉素BNP肌鈣蛋白等了解病情判斷預(yù)后評價(jià)治療反應(yīng)現(xiàn)在是49頁\一共有157頁\編輯于星期四評價(jià)PAH患者活動耐量最重要的檢查方法結(jié)合Borg呼吸困難分級指數(shù)評價(jià)PAH患者的心肺功能狀態(tài)
病情評估
——6分鐘步行距離試驗(yàn)現(xiàn)在是50頁\一共有157頁\編輯于星期四6分鐘步行距離
——與PAH患者生存時(shí)間相關(guān)0204060801000102030405060Survivalrate(%)Longdistancegroup
(≥332m)Shortdistancegroup
(<332m)Time(mo)6-minute-walkdistancestronglypredictiveofsurvival<332m:20%3-yearsurvival>332m:92%3-yearsurvival MiyamotoSetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:487-492.現(xiàn)在是51頁\一共有157頁\編輯于星期四
病情評估
——BorgScale分級現(xiàn)在是52頁\一共有157頁\編輯于星期四首次入院時(shí)的PAH功能評級與預(yù)后密切相關(guān)治療前后的功能評級變化是療效評價(jià)重要的指標(biāo)
病情評估
——WHO功能分級現(xiàn)在是53頁\一共有157頁\編輯于星期四McLaughlinVV,etal.Circulation.2002;106:1477-1482.
020406080100Survival(%)012243648607284No.atrisk16233957048302010MonthsFC=3FC=4p=0.0001bylog-ranktest847260483624120100806040200FC=1No.atrisk:FC=2FC=3FC=4Survival(%)MonthsWHO功能分級對生存時(shí)間的影響FunctionalClass
atBaselineFunctionalClass
at17±15mos102030466386112115現(xiàn)在是54頁\一共有157頁\編輯于星期四6分鐘步行距離試驗(yàn)與WHO功能分級相關(guān)*p<0.05
vscontrolsubjects?p<0.05
vsWHOfunctionalclassII?p<0.05
vsWHOfunctionalclassIIIMiyamotoSetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:487-492.0100200300400500600700800ControlWHOIIWHOIIIWHOIVDistancewalkedin6minutes(m)**?*??現(xiàn)在是55頁\一共有157頁\編輯于星期四血尿酸水平肌鈣蛋白BNPET-1均為與PAH患者預(yù)后具有相關(guān)性的指標(biāo)NagayaN,etal.Circulation2000;102:865–70.RubensC,etal.Chest2001;120:1562–9.TorbickiA,etal.Circulation2003;108:844–8.
病情評估
——血清生物標(biāo)記物現(xiàn)在是56頁\一共有157頁\編輯于星期四McLaughlinVVandMcGoonM.Circulation.2006;114:1417-1431.
病情評估
——危險(xiǎn)分層現(xiàn)在是57頁\一共有157頁\編輯于星期四診斷流程圖現(xiàn)在是58頁\一共有157頁\編輯于星期四
治療
診斷23主要內(nèi)容
概述1現(xiàn)在是59頁\一共有157頁\編輯于星期四治療目標(biāo)1.降低肺動脈壓力2.降低肺血管阻力3.降低右心房、右心室壓力4.改善右心功能提高生存率1.6分鐘步行試驗(yàn)(>380m)2.WHO功能分級(IorII)3.心肺運(yùn)動試驗(yàn)(VO2max>10.4)4.生活質(zhì)量改善血流動力學(xué)改善癥狀現(xiàn)在是60頁\一共有157頁\編輯于星期四利尿劑華法令地高辛吸氧指征:合并右心功能不全的PAH患者密切監(jiān)測血鉀維持在正常水平指征:CO<4L/min或CI<2.5L/min/m2右室明顯擴(kuò)張,心率>100次/min心室率偏快的心房顫動抗肺動脈原位血栓形成,改善預(yù)后指征:血氧飽和度低于90%先天性體-肺分流性心臟病無此限制長期氧療可能延緩自然病程進(jìn)展傳統(tǒng)治療CO:心輸出量CI:心搏指數(shù)肺動脈高壓的治療
——傳統(tǒng)治療現(xiàn)在是61頁\一共有157頁\編輯于星期四肺動脈高壓的治療
鈣通道阻滯劑前列環(huán)素類內(nèi)皮素受體拮抗劑
磷酸二酯酶抑制劑
——當(dāng)代治療現(xiàn)在是62頁\一共有157頁\編輯于星期四
血管痙攣機(jī)制:只有少數(shù)患者有效,多數(shù)肺血管重構(gòu)為主,無效只有急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性患者才能從中獲益適應(yīng)癥:
應(yīng)用1年后應(yīng)再次進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)重新評價(jià)是否持續(xù)敏感,只有長期敏感才能繼續(xù)使用鈣通道阻滯劑SitbonO,etal.Circulation,2005,111(23):3105-3111
McLaughlinVV,etal.J.Am.Coll.Cardiol.2009;53;1573-1619肺動脈高壓的治療
——鈣通道阻滯劑現(xiàn)在是63頁\一共有157頁\編輯于星期四肺動脈高壓基礎(chǔ)治療口服抗凝劑,利尿劑,吸氧,地高辛...口服CCB繼續(xù)CCB治療持續(xù)陽性是陽性陰性急性血管舒張?jiān)囼?yàn)不用CCB治療
mPAP下降>10mmHg,絕對值下降至≤40mmHg,伴心輸出量不變或增加SitbonO,etal.Circulation.2005;111:3105-3111.3rdWorldPAHSymposium.JAmCollCardiol2004;43:1S-90S.ACCPGuidelines.Chest2004;126:1S-92S.GalièN,etal.ESCGuidelines.EurHeartJ2004;25:2243-78.密切監(jiān)測長期臨床和血流動力學(xué)反應(yīng)現(xiàn)在是64頁\一共有157頁\編輯于星期四藥物的應(yīng)用方法有效劑量相對較大硝苯地平:60-120mg/d,地爾硫卓:180-720mg/d,氨氯地平:20mg/d注意個(gè)體差異性,從小劑量開始,逐漸加量停藥也須密切監(jiān)測,切記:囑患者,不可自行突然停藥密切監(jiān)測不良反應(yīng)擴(kuò)張外周血管——體循環(huán)低血壓,頭暈、頭痛擴(kuò)張外周血管——足、踝、下肢腫脹松弛食管括約肌——反酸、燒心地爾硫卓負(fù)性心率作用——心率減慢如癥狀加重,判斷原因:肺動脈高壓病情加重?CCB不良反應(yīng)?SitbonO,etal.Circulation,2005,111(23):3105-3111肺動脈高壓的治療
——鈣通道阻滯劑現(xiàn)在是65頁\一共有157頁\編輯于星期四Humbert.NEJM2004肺動脈高壓的治療
——靶向藥物現(xiàn)在是66頁\一共有157頁\編輯于星期四肺動脈高壓的治療流程圖現(xiàn)在是67頁\一共有157頁\編輯于星期四依前列醇(持續(xù)靜脈)一氧化氮波生坦曲前列環(huán)素(持續(xù)皮下)
伊洛前列素
曲前列環(huán)素(靜脈)
西地那非
依前列醇(新靜脈劑型)
他達(dá)那非
安立生坦曲前列環(huán)素(吸入)
西地那非(靜脈)
靶向藥物發(fā)展簡史FrumkinPharmacologicalReviews201264:583-620現(xiàn)在是68頁\一共有157頁\編輯于星期四美國現(xiàn)已批準(zhǔn)上市的靶向治療藥物現(xiàn)在是69頁\一共有157頁\編輯于星期四
依前列醇(epoprostenol,F(xiàn)lolan?)*曲前列環(huán)素(treprostinil,Remodulin?)*靜脈曲前列環(huán)素(treprostinil,Remodulin?)伊洛前列素(iloprost,萬他維Ventavis?)曲前列環(huán)素(treprostinil?)吸入貝前列素(beraprost,Berasil??)前列環(huán)素類肺動脈高壓的治療
——靶向藥物口服皮下*FDA批準(zhǔn)?臨床開發(fā)中?非FDA批準(zhǔn)現(xiàn)在是70頁\一共有157頁\編輯于星期四伊前列醇
(Epoprostenol)1.頭痛,臉紅,下頜痛,腹瀉,惡心,皮疹,肌肉骨骼痛2.過量:低血壓,高輸出,心力衰竭3.
突然中斷:惡化或死亡4.導(dǎo)管相關(guān)的感染副作用前列環(huán)素類現(xiàn)在是71頁\一共有157頁\編輯于星期四曲前列環(huán)素
(
TreprostinilRemodulin?)持續(xù)皮下注射不良反應(yīng):注射部位疼痛、頭痛、惡心、腹瀉、皮疹
前列環(huán)素類現(xiàn)在是72頁\一共有157頁\編輯于星期四吸入伊洛前列素
(iloprost,萬他維)適應(yīng)癥:肺動脈高壓NYHA分級
III–IV缺點(diǎn):半衰期短,血液動力學(xué)效果持續(xù)30-90分鐘用法:霧化吸入2.5-5?,6-9次/d(每次4~10min)副作用:咳嗽,臉紅,頭痛費(fèi)用昂貴OlschewskiH,etal.NEnglJMed.2002;347:322-329.前列環(huán)素類現(xiàn)在是73頁\一共有157頁\編輯于星期四
波生坦(Bosentan,全可利,Tracleer?)*安立生坦(Ambrisentan,Letairis?)*西他生坦(Sitaxsentan,Thelin?)?內(nèi)皮素受體拮抗劑肺動脈高壓的治療
——靶向藥物非選擇性*FDA批準(zhǔn)?退市選擇性選擇性西他生坦因肝臟毒性于今年3月退市!馬西替坦(Macitentan,Opsumit
?)*非選擇性現(xiàn)在是74頁\一共有157頁\編輯于星期四平滑肌細(xì)胞
收縮、
增生1內(nèi)皮細(xì)胞
增生、
功能不全2成纖維細(xì)胞疤痕形成(纖維化)3炎癥血管通透性增加4ET-1在PAH中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用內(nèi)皮素現(xiàn)在是75頁\一共有157頁\編輯于星期四
內(nèi)皮素-1(ET-1)作為重要的內(nèi)皮源性因子,是一種強(qiáng)血管收縮劑和血管重塑的調(diào)節(jié)因子,血管重塑是PAH發(fā)生發(fā)展中的主要病理變化。因此,阻斷內(nèi)皮素系統(tǒng)是PAH治療的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)內(nèi)皮素受體拮抗劑是一種公認(rèn)的阻斷肺動脈高壓ET-1途徑的藥物ET-1:內(nèi)皮素-1;BIG-ET-1:內(nèi)皮素前體-1;ECE:內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶;NO:一氧化氮;PGI2:前列環(huán)素MasakiT.TrendsPharmacolSci2004;25(4):219–224;BarstRJ.VascHealthRiskManag2007;3(1):11–22內(nèi)皮素的作用機(jī)制現(xiàn)在是76頁\一共有157頁\編輯于星期四2002年歐洲上市改善臨床癥狀和血液動力學(xué)指標(biāo)提高運(yùn)動耐量改善生活治療和生存率推遲到達(dá)臨床惡化時(shí)間被歐洲和美國指南認(rèn)為治療心功能分級Ⅱ級PAH患者的首選藥物波生坦
(Bosentan,全可利)內(nèi)皮素受體拮抗劑現(xiàn)在是77頁\一共有157頁\編輯于星期四適應(yīng)癥:特發(fā)性肺動脈高壓,硬皮病相關(guān)肺動脈高壓,先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓劑量:62.5mgbid(1-4周)
125mgbid(4周后)不良反應(yīng):肝臟轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高費(fèi)用昂貴波生坦
(Bosentan,全可利)內(nèi)皮素受體拮抗劑現(xiàn)在是78頁\一共有157頁\編輯于星期四ETA
和ETB對肺血管平滑肌細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用現(xiàn)在是79頁\一共有157頁\編輯于星期四ETA
和ETB雙重拮抗更有效現(xiàn)在是80頁\一共有157頁\編輯于星期四安立生坦
(Ambrisentan,Letairis?)適應(yīng)癥:WHO分級II–III級的PAH用法:5mgqd,口服如果發(fā)生耐藥可考慮增加到10mgqd費(fèi)用:~$36,000/year禁忌癥:與環(huán)孢霉素合用內(nèi)皮素受體拮抗劑現(xiàn)在是81頁\一共有157頁\編輯于星期四研究顯示,安立生坦對ETA受體的和力較高;對ETA的選擇性是ETB的4000倍安立生坦是ETA高選擇性拮抗劑。通過阻斷ET-1的活化,減少參與PAH發(fā)病的血管收縮和潛在的平滑肌細(xì)胞增殖,進(jìn)而增加肺動脈血流量。安立生坦對ETB親和力很低,從而保留了ETB介導(dǎo)的血管擴(kuò)張劑一氧化氮和前列環(huán)素的生成安立生坦的作用機(jī)制Volibris(ambrisentan).SummaryofProductCharacteristics.2008GreeneS,NunleyK,WeberS,etal.Chest2006;47:936–191現(xiàn)在是82頁\一共有157頁\編輯于星期四葡萄糖苷酸化安立生坦葡萄糖苷酸安立生坦4-羥甲基安立生坦CYP3A4CYP3A5CYP2C19安立生坦藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)低多數(shù)PAH患者常共病其他疾病,需注意潛在的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)安立生坦的主要代謝途徑是肝臟葡萄糖醛酸化,形成葡萄糖醛酸安立生坦。安立生坦在臨床上不會顯著誘導(dǎo)或抑制肝細(xì)胞色素P450酶(如CYP2C9、CYP3A4或CYP1A2),其血漿濃度不太可能受導(dǎo)致細(xì)胞色素P450活性改變的藥物的影響。BarstRJ.VascHealthRiskManag2007;3(1):11–22.現(xiàn)在是83頁\一共有157頁\編輯于星期四研究表明:安立生坦與與該藥物之間的藥代或藥效動力學(xué)無相互影響,聯(lián)合治療安全且耐受性好-研究表明:安立生坦與與該藥物聯(lián)合治療時(shí)無需調(diào)整藥物劑量------安立生坦藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)低現(xiàn)在是84頁\一共有157頁\編輯于星期四新型雙重內(nèi)皮素受體阻斷劑批準(zhǔn)日期:2013年10月18日特點(diǎn):1、藥物相互作用有限
2、半衰期長(17.5h),每日1次給藥,3mg/日
3、滲透性強(qiáng),組織分布高4、代謝產(chǎn)物(ACT-132577)仍有生物活性
5、對肝功能影響小Macitentan現(xiàn)在是85頁\一共有157頁\編輯于星期四西地那非Sildenafil(Revatio?)*
他達(dá)那非Tadalafil(Cialis?)*伐地那非(Vardenafil)?
磷酸二酯酶抑制劑肺動脈高壓的治療
——靶向藥物123*FDA批準(zhǔn)?未批準(zhǔn)現(xiàn)在是86頁\一共有157頁\編輯于星期四西地那非
(Sildenafil,萬艾可)2005年被FDA批準(zhǔn)用于治療肺動脈高壓(NYHAⅡ~Ⅳ級)禁忌與硝酸鹽合用,但可與其它任何藥物合用口服,相對便宜主要副作用:頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血磷酸二酯酶抑制劑現(xiàn)在是87頁\一共有157頁\編輯于星期四兩者與PDE5結(jié)合位點(diǎn)相同Tadalafil具有更長的消除半衰期Once-dailyversusthree-times-dailydosingTadalafilSildenafilFDA.Packageinsertsforaboveproducts.A/scripts/
cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name.AccessedJanuary2011.NHHHNNCH3OOOOHNNNHOOCNNNCH3CH3CO2HCO2HOHCO2HO2SCH2CH2CH3CH3CH2OO西地那非與他達(dá)那非特點(diǎn)比較現(xiàn)在是88頁\一共有157頁\編輯于星期四Sildenafilfullprescribinginformation.2011.Tadalafilfullprescribinginformation.2011.西地那非與他達(dá)那非藥代動力學(xué)比較現(xiàn)在是89頁\一共有157頁\編輯于星期四西地那非與他達(dá)那非給藥方法比較Sildenafilfullprescribinginformation.2010.Tadalafilfullprescribinginformation.2011.現(xiàn)在是90頁\一共有157頁\編輯于星期四可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(solubleguanylatecyclase,sGC)激動劑利奧西呱(Riociguat)FDA批準(zhǔn)日期:2013年10月18日起始劑量為每次1mg,每天3次,不能耐受血壓下降者劑量減半。每2周可增加劑量0.5mg直至2.5mg。CHEST-1及PATENT-1研究表明CTEPH患者前8周劑量自1mg增至2.5mg,后8周維持劑量,每天3次,6min行走距離測試改善,肺血管阻力、NT-BNP和WHO功能分類均有改善?,F(xiàn)在是91頁\一共有157頁\編輯于星期四同一類型藥物不應(yīng)聯(lián)合使用病人對某一藥物治療有效,但不能耐受不良反應(yīng),可以使用該類型藥物中的其他藥物Sildenafil?tadalafilBosentan?ambrisentan患者對某藥無效,可能對該類型中的其他藥物也無效專家推薦不同類型藥物聯(lián)合治療BarstRJ,etal.JAmCollCardiol.2009;54(suppl1):S78–S84.肺動脈高壓的治療
——靶向藥物使用原則現(xiàn)在是92頁\一共有157頁\編輯于星期四前列環(huán)素類內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑肺動脈高壓的治療
——聯(lián)合藥物治療現(xiàn)在是93頁\一共有157頁\編輯于星期四增強(qiáng)療效減輕單一藥物劑量過大引起的不良反應(yīng)國內(nèi)外尚無大規(guī)模,隨機(jī)對照臨床支持聯(lián)合藥物治療存在問題:聯(lián)合用藥的起點(diǎn)以及組合方案?費(fèi)用相當(dāng)昂貴
肺動脈高壓的治療
——聯(lián)合藥物治療現(xiàn)在是94頁\一共有157頁\編輯于星期四肺動脈高壓的外科治療
房間隔造口術(shù)
肺移植/心肺聯(lián)合移植
肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)現(xiàn)在是95頁\一共有157頁\編輯于星期四肺動脈高壓的治療
——研究開發(fā)中的藥物和方法最理想的藥物現(xiàn)在是96頁\一共有157頁\編輯于星期四肺動脈高壓的治療
——研究開發(fā)中的靶點(diǎn)和藥物RhoA/Rho-kinaseinhibitorsTyrosinekinaseinhibitorsInflammationandautoimmunityCellularmetabolismOxidativestressEpigenetictargetsIonChannelStemandprogenitorcells現(xiàn)在是97頁\一共有157頁\編輯于星期四1.Rho激酶抑制劑肺動脈高壓的治療
——研究開發(fā)中的靶點(diǎn)和藥物現(xiàn)在是98頁\一共有157頁\編輯于星期四Rho激酶系統(tǒng)在PAH中的作用現(xiàn)在是99頁\一共有157頁\編輯于星期四
肺高壓患者Rho激酶活性增加特發(fā)性肺動脈高壓患者(IPAH)的肺動脈血管中Rho激酶(ROCK-I和ROCK-II)的表達(dá)明顯高于正常對照組(Control)CircJ2006:7:174-178現(xiàn)在是100頁\一共有157頁\編輯于星期四
Rho激酶抑制劑法舒地爾是最早發(fā)現(xiàn)的Rho激酶抑制劑,1996年在日本上市
最早用于防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣及其引起的腦缺血癥狀近年對肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)Rho激酶與肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)肺動脈高壓時(shí)Rho激酶活性增加,肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、肺動脈平滑肌收縮和增殖、肺動脈壓增加現(xiàn)在是101頁\一共有157頁\編輯于星期四
Rho激酶抑制劑Rho激酶抑制劑通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)活性使肌球蛋白輕鏈(MLC)脫磷酸,肺血管平滑肌舒張保護(hù)肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)NO合成釋放,減輕肺血管壁炎癥,緩解肺動脈平滑肌痙攣,降低肺動脈壓現(xiàn)在是102頁\一共有157頁\編輯于星期四上調(diào)eNOS活性,改善內(nèi)皮細(xì)胞功能
低氧引起的eNOS表達(dá)的降低是通過Rho激酶介導(dǎo)的。Fasudil可以上調(diào)eNOS的表達(dá),防治低氧誘導(dǎo)的PAHCirculation.2002;106:57-62現(xiàn)在是103頁\一共有157頁\編輯于星期四減輕炎性反應(yīng),降低肺動脈壓力HeartVessels2010,255:144-149法舒地爾通過降低hsCRP,明顯降低肺動脈壓力肺動脈壓力的改變P<0.05現(xiàn)在是104頁\一共有157頁\編輯于星期四冠狀動脈狹窄處PediatrCardiolDOI10.1007/s00246-2008-9315-z抑制平滑肌收縮,舒張肺血管不同于其他血管擴(kuò)張劑,法舒地爾對全身血管系統(tǒng)擴(kuò)張小于肺血管系統(tǒng),這是法舒地爾對肺動脈高壓治療的另一優(yōu)點(diǎn)。
現(xiàn)在是105頁\一共有157頁\編輯于星期四Rho激酶抑制劑治療PAH*p<0.005,?p<0.05,?p<0.02.△mPAP平均肺動脈壓△mTPR全肺阻力下降,患者病情得到明顯改善
△CI心指數(shù)上升,患者心臟功能得到改善△SAP全身動脈壓無明顯下降,不會造成患者低血壓
CircJ2006;70:174-178基線至法舒地爾治療后30分鐘時(shí)參數(shù)的變化。
現(xiàn)在是106頁\一共有157頁\編輯于星期四治療—Rho激酶抑制劑與肺動脈高壓Rho激酶抑制劑:抑制肺血管平滑肌收縮上調(diào)eNOS表達(dá),改善內(nèi)皮功能下調(diào)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶降低肺血管生長因子表達(dá)減少炎癥細(xì)胞的浸潤拮抗PASMC增殖重構(gòu)VascHealthRiskManag.2009;5:663-71
平均肺動脈壓對照組安慰劑組波生坦西地那非法舒地爾Rho激酶抑制劑法舒地爾可以明顯降低肺動脈壓力EurRespirJ2010;36:800-807現(xiàn)在是107頁\一共有157頁\編輯于星期四Rho激酶抑制劑治療PAH地位現(xiàn)在是108頁\一共有157頁\編輯于星期四2.Tyrosinekinaseinhibitors肺動脈高壓的治療
——研究開發(fā)中的靶點(diǎn)和藥物現(xiàn)在是109頁\一共有157頁\編輯于星期四JMolMed2011;89:1089–1101PAH與腫瘤對生長信號依賴過度增殖對抗凋亡局部炎癥反應(yīng)增強(qiáng)代謝方式改變基因突變血管新生Tyrosinekinaseinhibitors現(xiàn)在是110頁\一共有157頁\編輯于星期四Circulation2010;121:2045-2066受體酪氨酸激酶信號通路在PAH形成過程中發(fā)揮重要作用Tyrosinekinaseinhibitors現(xiàn)在是111頁\一共有157頁\編輯于星期四Pharmacology&Therapeutics141(2014)172–191受體酪氨酸激酶信號參與PAH形成中各種細(xì)胞功能的調(diào)控Tyrosinekinaseinhibitors現(xiàn)在是112頁\一共有157頁\編輯于星期四Imatinib(Glivec)SelectiveantagonistoftheBCR-ABLTK,PDGFRandc-kitchronicmyeloidleukemiaacutelymphoblasticleukemiagastrointestinalstromaltumorsEurRespirJ2011;38:218–230**AmJRespirCritCareMed2010,182,1171–1177,逆轉(zhuǎn)慢性淋巴瘤所致PAH改善常規(guī)治療無效IPAH患者心功能Tyrosinekinaseinhibitors現(xiàn)在是113頁\一共有157頁\編輯于星期四Sorafenib
(Nexavar)AnmultikinaseinhibitorofVEGFRandPDGFRrenalcellcarcinomahepatocellularcarcinomaCirculation.2008;118:2081-2090.Clin.Pharmacol.Ther.2010;87,303–310改善MCT所致PH大鼠右心功能改善IPAH患者運(yùn)動耐量和心輸出量Tyrosinekinaseinhibitors現(xiàn)在是114頁\一共有157頁\編輯于星期四Nilotinib
(Tasigna)CompetitiveinhibitionattheATP-bindingsiteofBCR-ABLgastrointestinalstromaltumorschronicmyeloidleukemia20–50-timestheinhibitoryeffectsofImatinibTyrosinekinaseinhibitors現(xiàn)在是115頁\一共有157頁\編輯于星期四TKI治療PAH存在的問題:并非所用TKI藥物對PAH均有益靶點(diǎn)組織選擇性差——副作用某些藥物可導(dǎo)致PAH發(fā)生——受體阻斷導(dǎo)致受體表達(dá)上調(diào)心臟毒性——長QT綜合癥、心功能抑制、心律失常Tyrosinekinaseinhibitors現(xiàn)在是116頁\一共有157頁\編輯于星期四3.Inflammationandautoimmunity肺動脈高壓的治療
——研究開發(fā)中的靶點(diǎn)和藥物現(xiàn)在是117頁\一共有157頁\編輯于星期四InflammationandautoimmunityDrugDiscoveryToday2014;19,1251-1256現(xiàn)在是118頁\一共有157頁\編輯于星期四EurRespirJ2003;22:358–363Circulation.2010;122:920-927PAH患者外周血中炎癥因子/細(xì)胞因子水平顯著升高Inflammationandautoimmunity現(xiàn)在是119頁\一共有157頁\編輯于星期四AmJRespirCritCareMed2012;185,311–321IPAH患者肺血管周圍出現(xiàn)較多的三級淋巴組織Inflammationandautoimmunity現(xiàn)在是120頁\一共有157頁\編輯于星期四AmJRespirCritCareMed2012;185,311–3211.在重構(gòu)的肺血管周圍三級淋巴結(jié)構(gòu)中可檢測出抗纖維母細(xì)胞和抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體2.血管源性自身抗原通過ER-TR7管道到達(dá)三級淋巴組織3.抗原組織通過髓系或?yàn)V泡樹突狀細(xì)胞遞呈至T、B淋巴細(xì)胞4.肥大細(xì)胞促進(jìn)肺血管周圍淋巴結(jié)構(gòu)形成IPAH三級淋巴組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Inflammationandautoimmunity現(xiàn)在是121頁\一共有157頁\編輯于星期四Thorax2005;60:765–772Circulatinganti-ECandantifibroblastauto-antibodieshavebeenreportedin10%to40%ofidiopathicPAH(iPAH)patientsInflammationandautoimmunity現(xiàn)在是122頁\一共有157頁\編輯于星期四EurRespirJ2011;37:813–822地塞米松可改善MCT所致大鼠肺動脈高壓Inflammationandautoimmunity現(xiàn)在是123頁\一共有157頁\編輯于星期四AmJPhysiolHeartCircPhysiol283:H2021–H2028抑制炎癥細(xì)胞浸潤可改善MCT所致大鼠右心功能損害通過顯性負(fù)抑制劑下調(diào)MCP-1表達(dá)Inflammationandautoimmunity現(xiàn)在是124頁\一共有157頁\編輯于星期四注意1.炎癥免疫機(jī)制在自生免疫性疾病及HIV相關(guān)的肺高壓的病因?qū)W中占主要地位2.單純免疫抑制或抗炎治療方案對絕大多數(shù)肺高壓治療無效3.免疫抑制或抗炎治療在SLE、MTD、Castleman病相關(guān)肺高壓治療中對血流動力學(xué)的改善有限Inflammationandautoimmunity現(xiàn)在是125頁\一共有157頁\編輯于星期四4.Cellularmetabolism肺動脈高壓的治療
——研究開發(fā)中的靶點(diǎn)和藥物現(xiàn)在是126頁\一共有157頁\編輯于星期四CellularmetabolismCellMetabolism2014;558-573PAH患者能量代謝特點(diǎn):有氧代謝→糖酵解(Warburg效應(yīng))AmJRespirCritCareMed2012;185,260–266己糖激酶6-磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶磷酸甘油酸激酶現(xiàn)在是127頁\一共有157頁\編輯于星期四AmJRespirCritCareMed2012;185,260–266CellularmetabolismIPAH患者肺部18FDG攝取顯著高于正常人現(xiàn)在是128頁\一共有157頁\編輯于星期四SciTranslMed2010;2,44ra58能量代謝異常導(dǎo)致PAH的分子生物學(xué)機(jī)制二氯乙酸丙酮酸脫氫酶激酶甲基丙二酰CoA脫羧酶曲美他嗪3一酮酸輔酶A硫解酶肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Cellularmetabolism現(xiàn)在是129頁\一共有157頁\編輯于星期四CellMetabolism19,April1,2014558-673基于能量代謝調(diào)節(jié)的抗PAH治療學(xué)靶點(diǎn)環(huán)孢霉素,他克莫司線粒體分裂蛋白抑制劑羅格列酮益賽普4-苯丁酸
二氯乙酸
曲美他嗪
Cellularmetabolism現(xiàn)在是130頁\一共有157頁\編輯于星期四5.Oxidativestress肺動脈高壓的治療
——研究開發(fā)中的靶點(diǎn)和藥物現(xiàn)在是131頁\一共有157頁\編輯于星期四OxidativestressPAH病理過程中氧化應(yīng)激來源ComprPhysiol.2013;3,1011–1034現(xiàn)在是132頁\一共有157頁\編輯于星期四ComprPhysiol.2013;3,1011–1034ROS是一種多效應(yīng)分子Oxidativestress現(xiàn)在是133頁\一共有157頁\編輯于星期四1.超氧化物歧化酶(SOD)EUK-134及白藜蘆醇(Resveratrol)可改善MCT肺高壓模型小鼠肺動脈壓及右心功能(AntioxidRedoxSignal2012;18,1810–1817)2.N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)可抑制低氧肺高壓小鼠肺動脈直徑和右心肥厚程度(AmJPhysiolHeartCircPhysiol2010;298,H1038–H1047)3.Protadim(SOD誘導(dǎo)劑)可抑制肺高壓小鼠右心功能衰竭(JApplPhysiol2001;90,1299-1306)4.二鹽酸沙丙蝶呤(Sapropterin
Dihydrochloride,6r?BH4)可降低IPAH患者血清MCP-1濃度,并改善6分鐘步行實(shí)驗(yàn)距離(ExperimentalLungResearch2011;37,26–34)Oxidativestress現(xiàn)在是134頁\一共有157頁\編輯于星期四6.Epigenetictargets肺動脈高壓的治療
——研究開發(fā)中的靶點(diǎn)和藥物現(xiàn)在是135頁\一共有157頁\編輯于星期四EpigenetictargetsLung2013;191,601–610表觀遺傳學(xué)調(diào)控方式不涉及DNA序列的改變的可遺傳的改變、并且可以自我更新維持,并可以遺傳的都叫表觀遺傳?,F(xiàn)在是136頁\一共有157頁\編輯于星期四表觀遺傳學(xué)調(diào)控特點(diǎn):細(xì)胞再程序化——細(xì)胞屬性變化:持續(xù)細(xì)胞增殖、對抗凋亡、代謝特點(diǎn)改變、促炎因子表達(dá)具有組織細(xì)胞特異性可逆性可遺傳性Epigenetictargets現(xiàn)在是137頁\一共有157頁\編輯于星期四SOD2啟動子和增強(qiáng)子CpG島過度甲基化產(chǎn)生自發(fā)性肺動脈高壓Circulation.2010;121,2661-2671DNA甲基化Epigenetictargets現(xiàn)在是138頁\一共有157頁\編輯于星期四Circulation.2010;121,2661-2671DNA甲基化Epigenetictargets現(xiàn)在是139頁\一共有157頁\編輯于星期四miRNACell.Mol.LifeSci.(2013)70:4479–4494真核生物中的內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA,其大小長約20~25個(gè)核苷酸。初級轉(zhuǎn)錄物經(jīng)核酸酶剪切加工產(chǎn)生組裝進(jìn)RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RISC)通過堿基互補(bǔ)配對識別靶mRNA,RISC降解靶mRNAEpigenetictargets現(xiàn)在是140頁\一共有157頁\編輯于星期四AmJRespirCellMolBiol.2014Sep5.[Epubaheadofprint]miRNA現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的與PH相關(guān)miRNAEpigenetictargets現(xiàn)在是141頁\一共有157頁\編輯于星期四ThemiR-204基因編碼位于9號染色體6號內(nèi)含子中在多種器官發(fā)育過程中表達(dá)與神經(jīng)膠質(zhì)瘤和消化道腫瘤形成相關(guān)直接調(diào)控抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)J.Exp.Med.Vol.2011;208No.3535-548在IPAH患者及動物PAH模型肺組織中表達(dá)顯著下降組織分布特性
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