擬腎上腺素藥zhangyan

擬腎上腺素藥zhangyan第1頁(yè)/共40頁(yè)2

第十章腎上腺素受體激動(dòng)藥

AdrenoceptorAgonists

第2頁(yè)/共40頁(yè)內(nèi)容提要第一節(jié)構(gòu)效關(guān)系及分類(lèi)第二節(jié)α、β腎上腺素受體激動(dòng)藥第三節(jié)α腎上腺素受體激動(dòng)藥第四節(jié)β腎上腺素受體激動(dòng)藥

第3頁(yè)/共40頁(yè)定義

腎上腺素受體激動(dòng)藥(adrenoceptoragonists)又稱(chēng)擬腎上腺素藥（adrenomimeticdrugs）。是一類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用與內(nèi)源性交感神經(jīng)介質(zhì)(交感胺)相似的藥物，故又稱(chēng)擬交感胺類(lèi)（sympathomimeticamines）。第4頁(yè)/共40頁(yè)基本化學(xué)結(jié)構(gòu):β-苯乙胺第一節(jié)構(gòu)效關(guān)系及分類(lèi)苯環(huán)上化學(xué)基團(tuán)的不同：AD、NA、Iso和DA在苯環(huán)3、4-C上都有-OH形成兒茶酚，外周強(qiáng)而中樞弱，作用時(shí)間短。去掉1個(gè)-OH，外周減弱，作用時(shí)間延長(zhǎng);2個(gè)-OH去掉，外周減弱中樞加強(qiáng)，如麻黃堿

第5頁(yè)/共40頁(yè)α碳上的-H被甲基取代，不被MAO代謝，作用時(shí)間延長(zhǎng)，如麻黃堿、間羥胺。氨基上的-H被不同基團(tuán)取代，對(duì)α、受體選擇性將不相同。取代基團(tuán)從甲基到叔丁基，對(duì)α-R的作用逐漸減弱，β-R作用卻逐漸加強(qiáng)。如NA氨基-H被甲基取代則為AD，可增強(qiáng)對(duì)1受體作用；氨基-H被異丙基取代則為Iso，對(duì)受體作用增強(qiáng)而對(duì)α受體作用減弱。光學(xué)異構(gòu)體：α碳被其他基團(tuán)取代若形成左旋體，外周作用較強(qiáng)；而形成右旋體則中樞興奮作用較強(qiáng)。第6頁(yè)/共40頁(yè)

α、β受體激動(dòng)藥腎上腺素，adrenaline,epinephrine,AD

多巴胺，dopaine,DA

麻黃堿，ephedrineα受體激動(dòng)藥

去甲腎上腺素，noradrenaline,NE

間羥胺，metaraminol

去氧腎上腺素，phenylephrine

甲氧明，methoxamineβ受體激動(dòng)藥異丙腎上腺素，isoprenaline

多巴酚丁胺，dobutamine

沙丁胺醇，albuterol擬腎上腺素藥物分類(lèi)第7頁(yè)/共40頁(yè)α型腎上腺素受體（alphareceptors）α1-R存在部位：主要存在于平滑肌(血管、虹膜、尿道等)。引起平滑肌收縮。受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：α1→PLC→IP3及DAG↑→細(xì)胞內(nèi)鈣↑→平滑肌收縮α2-R存在部位：主要存在于腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜，對(duì)

NE的釋放起負(fù)反饋?zhàn)饔?。此外，血管平滑肌?/p>

中樞也有α2受體存在。受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：α2→Gi→cAMP↓第8頁(yè)/共40頁(yè)β型腎上腺素受體（betareceptors）β1-R

存在部位：主要存在于心臟，引起興奮性效應(yīng)。受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：β1→Gs→cAMP↑β2-R

存在部位：多數(shù)平滑肌(尿道、支氣管、胃腸道、膀胱)，引起平滑肌松馳。肝細(xì)胞、胰島細(xì)胞β2受體興奮可引起血糖↓，脂質(zhì)代謝↑、組織耗氧量↑等。受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：β2→Gs→cAMP↑第9頁(yè)/共40頁(yè)第二節(jié)α、β受體激動(dòng)藥腎上腺素

adrenaline，Epinephrine[體內(nèi)過(guò)程]

po無(wú)效皮下注射：吸收緩慢im注射：吸收快由COMT、MAO分解，代謝物VMA大部分由尿排出第10頁(yè)/共40頁(yè)[藥理作用]激動(dòng)所有的腎上腺素受體1、心臟：激動(dòng)心臟β1-R：①心率↑，心肌收縮性↑，輸出量↑,傳導(dǎo)加速②心肌能量代謝提高③擴(kuò)張冠狀血管(激動(dòng)β2-R；心臟興奮，代謝產(chǎn)物增加引起)2、血管：激動(dòng)血管平滑肌上的α、β2受體,主要作用于小A及毛細(xì)血管前括約肌激動(dòng)α1-R：皮膚粘膜、內(nèi)臟(腎、胃腸道）血管明顯收縮;對(duì)腦和肺血管作用弱激動(dòng)β2-R:骨骼肌、肝臟血管，冠脈：舒張第11頁(yè)/共40頁(yè)3、血壓：與劑量密切相關(guān)小劑量和治療量：收縮壓↑（心臟β1受體興奮）舒張壓不變或↓，脈壓差↑

大劑量：收縮壓、舒張壓↑注意：高濃度時(shí)α受體對(duì)腎上腺素敏感性高于β受體。在低濃度時(shí)β受體對(duì)腎上腺素的敏感性高于α受體；表現(xiàn)為給藥后迅速出現(xiàn)明顯的升壓作用，繼后出現(xiàn)微弱的降壓反應(yīng)，后者作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（升壓作用有后擴(kuò)張現(xiàn)象）。

作用于腎小球旁器細(xì)胞的β1R

，促進(jìn)腎素分泌第12頁(yè)/共40頁(yè)升壓作用后擴(kuò)張現(xiàn)象第13頁(yè)/共40頁(yè)4、平滑?。喝Q于組織和器官上腎上腺素受體的類(lèi)型

（+）β2R

——松弛支氣管平滑肌，特別當(dāng)支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時(shí)，發(fā)揮強(qiáng)大的解痙作用，并可抑制組織和肥大細(xì)胞釋放過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)，減輕支氣管痙攣和滲出；（+）支氣管粘膜血管α1-R血管收縮，減輕充血水腫。

（+）R

——三角肌、括約肌收縮對(duì)子宮平滑肌的作用與性周期、充盈狀態(tài)和給藥劑量有關(guān)（妊娠末期可抑制子宮張力和收縮）（+）βR

——膀胱逼尿肌舒張引起排尿困難和尿潴留第14頁(yè)/共40頁(yè)5、代謝：明顯增強(qiáng)機(jī)體代謝，組織耗氧量↑興奮α,β2-R促進(jìn)肝糖原分解，抑制胰島素分泌，降低外周組織攝取Glucose，使肌糖原和肝糖原減少，血糖↑，血乳酸↑（+）βR→激活甘油三酯酶→脂解↑→血中游離脂肪酸↑6、中樞系統(tǒng)：不易透過(guò)血腦屏障

治療量：不明顯大劑量：興奮第15頁(yè)/共40頁(yè)[臨床應(yīng)用]1、心臟驟停

因溺水、中樞抑制藥物中毒、麻醉和手術(shù)意外、急性傳染病和心臟傳導(dǎo)阻滯等引起的心臟驟停，在進(jìn)行心臟按摩、人工呼吸和糾正酸中毒等措施的同時(shí)，可應(yīng)用Adr作心室內(nèi)注射，具有起搏作用。⑵支氣管哮喘：控制急性發(fā)作3、局麻佐藥及局部止血:（1:250000,一次用量不超過(guò)0.3mg)2、過(guò)敏性疾?。孩茄苌窠?jīng)性水腫及血清?。壕徑獍Y狀⑴過(guò)敏性休克：首選癥狀：心跳無(wú)力，血壓下降，呼吸困難等。腎上腺素：強(qiáng)、快的心臟興奮作用；血壓上升；強(qiáng)大的支氣管松弛作用，消除黏膜水腫及減少組胺等過(guò)敏介質(zhì)釋放。第16頁(yè)/共40頁(yè)[不良反應(yīng)及禁忌癥]

劑量過(guò)大則產(chǎn)生劇烈的搏動(dòng)性頭痛，血壓劇烈上升，有誘發(fā)腦溢血的危險(xiǎn)性，亦能引起心律失常，甚至發(fā)展為心室纖顫。禁用于：高血壓、腦動(dòng)脈硬化、器質(zhì)性心臟病、糖尿病和甲狀腺功能亢進(jìn)癥等。

第17頁(yè)/共40頁(yè)麻黃堿ephedrine作用機(jī)制：直接激動(dòng)α、β受體；促進(jìn)NA的釋放發(fā)揮間接作用與腎上腺素比較，麻黃堿具有：①化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效②擬腎上腺作用弱而持久③中樞興奮作用較顯著④易產(chǎn)生快速耐藥性[藥理作用]基本作用與Ad相似1、心血管

興奮心臟(β1作用)，心收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，在整體條件下，由于血壓升高反射性地興奮迷走神經(jīng)，抵消直接加速心率作用，故心率變化不大血壓↑(α作用)緩慢而持久第18頁(yè)/共40頁(yè)2.支氣管平滑肌:松弛支氣管平滑肌3.中樞神經(jīng)系統(tǒng):興奮作用明顯,表現(xiàn)為精神興奮,不安和失眠。4.快速耐受性：短期內(nèi)反復(fù)給藥，作用逐漸減弱，稱(chēng)為快速耐受性(脫敏)。停藥可恢復(fù)。機(jī)制：受體逐漸飽和、遞質(zhì)逐漸損耗[臨床應(yīng)用]1.防治某些低血壓狀態(tài)如硬膜外麻醉和腰麻所引起低BP2.防治支氣管哮喘發(fā)作、輕癥治療3.治療鼻塞4.緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀第19頁(yè)/共40頁(yè)多巴胺Dopamine

[藥理作用]

主要激動(dòng)α、β和DA受體

D1：G蛋白耦聯(lián)受體，cAMP↑，血管平滑?。ㄊ鎻垼┑?.心血管：作用與濃度有關(guān)

低濃度時(shí)激動(dòng)腎、腸系膜和冠脈上的D1-R，血管擴(kuò)張，血管阻力↓高濃度時(shí)α-R占主要優(yōu)勢(shì)，顯著收縮血管，并激動(dòng)心臟β1-R，并能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，使心收縮力增強(qiáng)；心輸出量增加，心率加速。2.腎臟：低濃度DA可激動(dòng)腎臟DA1受體,使腎血管擴(kuò)張,腎血流和腎小球?yàn)V過(guò)率增加,抑制腎小管對(duì)鈉的重吸收，可排鈉利尿；大劑量興奮腎血管α-R，血管收縮，腎血流量減少。第20頁(yè)/共40頁(yè)[臨床應(yīng)用]1、各種休克:治療心源性、感染性、出血性休克，

特別是心收縮功能低下、尿少或尿閉者更為適宜。應(yīng)用DA治療休克時(shí)必須事先補(bǔ)足血容量。2、急性腎功能衰竭(與利尿藥合用)3、急性心功能不全:改善血流動(dòng)力學(xué)

治療量一般較輕，如惡心、嘔吐等。劑量大或靜滴過(guò)快可引起心律失常，腎血流減少，腎功能下降等，一旦發(fā)生應(yīng)及時(shí)減速減量或停藥。必要時(shí)可用酚妥拉明。

[不良反應(yīng)]第21頁(yè)/共40頁(yè)第三節(jié)α受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素

noradrenaline,NA[體內(nèi)過(guò)程]

常用ivgtt給藥，

口服無(wú)效（po后胃粘膜血管收縮，腸內(nèi)易被腸液破壞，腸粘膜和肝也代謝）；

im,sc血管劇烈收縮，吸收很少，且易發(fā)生局部組織壞死迅速被攝取和代謝，作用時(shí)間短暫第22頁(yè)/共40頁(yè)[藥理作用]

非選擇性激動(dòng)α1和α2-R，對(duì)心臟β1-R作用較弱，對(duì)β2-R無(wú)作用1、血管

激動(dòng)血管α1-R，使血管收縮，主要是小動(dòng)脈和小靜脈。皮膚粘膜血管收縮最明顯，其次是腎臟血管。腦、肝、腸系膜、骨骼肌血管也收縮。冠狀血管舒張由于心臟興奮，心肌的代謝產(chǎn)物（如腺苷）增加，而舒張血管，同時(shí)因血壓升高，提高了冠狀血管的灌注壓力，故冠脈流量增加。第23頁(yè)/共40頁(yè)

2、心臟較AD弱，激動(dòng)心臟的β1-R，使心肌收縮性加強(qiáng)，HR加快，傳導(dǎo)加速，心搏出量增加;

整體情況下，由于血壓升高而反射性興奮迷走N而減慢HR

過(guò)大劑量，心臟自動(dòng)節(jié)律性增加，出現(xiàn)心律失常3、血壓

小劑量滴注時(shí)心臟興奮，收縮壓升高，血管收縮作用不劇烈，故舒張壓升高不多而脈壓加大;

較大劑量時(shí)，血管強(qiáng)烈收縮使外周阻力增高，故收縮壓升高同時(shí)舒張壓也明顯升高，脈壓變小，組織灌流量減少。4、其他

對(duì)機(jī)體代謝影響小，大劑量時(shí)出現(xiàn)血糖升高對(duì)中樞作用較AD弱，對(duì)血管外平滑肌作用較弱第24頁(yè)/共40頁(yè)[臨床應(yīng)用]1、休克神經(jīng)源性休克早期，用NAiv，使收縮壓維持12kPa左右，保證心、腦等重要器官血液供應(yīng)。

休克關(guān)鍵是微循環(huán)血液灌注不足和有效血容量下降，故治療關(guān)鍵應(yīng)是改善微循環(huán)和補(bǔ)充血容量。應(yīng)用NA是暫時(shí)措施，如長(zhǎng)時(shí)間或大劑量應(yīng)用反而加重微循環(huán)障礙?，F(xiàn)主張NA與α-R阻斷劑酚妥拉明合用拮抗縮血管作用，保留β效應(yīng)2、上消化道出血稀釋Po，食道或胃內(nèi)局部收縮粘膜血管，產(chǎn)生止血效果3、藥物中毒性低血壓

靜脈滴注使血壓回升如鎮(zhèn)靜催眠藥、吩噻嗪類(lèi)抗精神失常藥中毒引起的低血壓

第25頁(yè)/共40頁(yè)【不良反應(yīng)】

局部組織缺血壞死

長(zhǎng)時(shí)間iv、濃度過(guò)高或藥液漏出血管，可引起局部缺血壞死，如發(fā)現(xiàn)外漏或注射部位皮膚蒼白，應(yīng)更換注射部位，進(jìn)行熱敷，并用普魯卡因或α受體阻斷藥如酚妥拉明作局部浸潤(rùn)注射，擴(kuò)張血管

急性腎功能衰退

長(zhǎng)時(shí)間或劑量過(guò)大，可使腎血管劇烈收縮，少尿無(wú)尿和腎實(shí)質(zhì)損傷，用藥期間尿量至少25ml/h【禁忌證】

高血壓、動(dòng)脈硬化癥及器質(zhì)性心臟病人禁用

第26頁(yè)/共40頁(yè)

間羥胺（metaraminol，阿拉明，aramine）1.作用與NA相似，但作用較弱，維持時(shí)間長(zhǎng)。（1）直接激動(dòng)α受體，對(duì)β1受體作用弱；可促使NA的釋放發(fā)揮間接作用。（2）不易被MAO破壞，故作用時(shí)間長(zhǎng)。2.可作為NA的代用品3.主要用于：休克早期，術(shù)后或脊椎麻醉后的休克

第27頁(yè)/共40頁(yè)1.作用與NA相似，但較弱，維持時(shí)間長(zhǎng)。2.應(yīng)用（1）抗休克（少用，因可減少腎血流量）。（2）防止麻醉時(shí)的低血壓。（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。原因：通過(guò)血壓升高,反射性興奮迷走神經(jīng),使心率減慢。（4）擴(kuò)瞳(去氧腎上腺素)

原因：激動(dòng)瞳孔擴(kuò)大肌上α受體。特點(diǎn)：(作用比阿托品弱而短暫,且不引起眼壓升高和調(diào)節(jié)麻痹。)

作用快，維持時(shí)間短，可作為快速、短效擴(kuò)瞳藥。去氧腎上腺素（phenylephrine，苯腎上腺素，neosynephrine）甲氧明（methoxamine，甲氧胺，methoxamedrine）第28頁(yè)/共40頁(yè)

羥甲唑啉（oxymetazoline，氧甲唑啉）阿可樂(lè)定（apraclonidine）

是外周突觸后膜α2受體激動(dòng)藥。羥甲唑啉收縮血管，滴鼻用于治療鼻粘膜充血和鼻炎。阿可樂(lè)定利用其降眼壓作用，主要用于青光眼的短期輔助治療，特別在激光療法之后，預(yù)防眼壓的回升。第29頁(yè)/共40頁(yè)第四節(jié)β受體激動(dòng)藥異丙腎上腺素

Isoprenaline[體內(nèi)過(guò)程]

口服無(wú)效,氣霧吸入或舌下給藥均能迅速吸收Po在腸粘膜與硫酸基結(jié)合失效氣霧劑吸入給藥，吸收較快舌下含藥舒張局部血管，吸收迅速在肝及其它組織中被COMT代謝，少被MAO代謝，較少被NA能神經(jīng)所攝取，故作用較AD長(zhǎng)第30頁(yè)/共40頁(yè)[藥理作用]

對(duì)β-R有強(qiáng)大的激動(dòng)作用，對(duì)β1和β2-R選擇性低，對(duì)α-R幾乎無(wú)作用1、對(duì)心臟的作用

典型β1-R激動(dòng)作用，表現(xiàn)為正性肌力和正性縮率作用，縮短收縮期和舒張期與AD比較，加快HR、加速傳導(dǎo)作用較強(qiáng)，顯著興奮竇房結(jié)，能引起心律失常，較少產(chǎn)生心室顫動(dòng)第31頁(yè)/共40頁(yè)2、對(duì)血管和血壓的影響舒張血管，激動(dòng)β2-R使骨骼肌血管舒張，腎和腸系膜血管舒張較弱，冠狀血管也舒張

ivgtt小量（2--10μg/min）,由于心臟興奮和外周血管舒張，使收縮壓升高而舒張壓略下降，冠脈流量增加劑量過(guò)大（iv）則可引起舒張壓明顯下降，降低冠狀血管的灌注壓，冠脈有效血流量不增加

第32頁(yè)/共40頁(yè)異丙腎上腺素Isoprenaline

上:收縮壓中:平均動(dòng)脈壓下:舒張壓第33頁(yè)/共40頁(yè)3、支氣管平滑肌激動(dòng)β2-R，緩解支氣管平滑肌痙攣，舒張支氣管平滑肌比AD略強(qiáng)，也能抑制組胺等過(guò)敏物質(zhì)釋放。但對(duì)支氣管粘膜血管無(wú)收縮作用，故消除粘膜水腫不如AD4、其他增加組織耗氧量。與AD比較,升高血中游離脂肪酸作用相似,而升高血糖作用較弱第34頁(yè)/共40頁(yè)1、支氣管哮喘用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作，舌下或噴霧給藥，快而