抗腫瘤藥物臨床合理使用

抗腫瘤藥物臨床合理使用第1頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)容提要抗腫瘤藥物應(yīng)用的原則抗腫瘤藥物藥理學(xué)基礎(chǔ)腫瘤化學(xué)治療的現(xiàn)狀與歷史第2頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑2000s靶向治療、診療個體化1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素第3頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五第一階段建立評價抗腫瘤藥物的療效和毒性第二階段建立腫瘤動物模型和細胞模型，進行抗腫瘤藥物活性篩選細胞動力學(xué)和藥代動力學(xué)完善臨床隨機對照評價體系第三階段腫瘤綜合治療和多藥聯(lián)合化療關(guān)注遠期療效和毒性兒童白血病、滋養(yǎng)細胞腫瘤根治性療效發(fā)現(xiàn)原癌基因、多藥耐藥基因生物治療和基因治療造血因子的應(yīng)用第四階段循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分子靶向藥物腫瘤個體化治療第4頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五抗腫瘤藥物藥理學(xué)基礎(chǔ)抗腫瘤藥物分類藥效學(xué)特點藥代學(xué)特點毒副作用與防治原則耐藥性與對策第5頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五抗腫瘤藥物傳統(tǒng)分類來源和作用機制烷化劑抗代謝藥物抗生素植物類激素其他（鉑類、靶向等）藥物作用的分子靶點作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于DNA模板影響RNA轉(zhuǎn)錄或抑制DNA依賴RNA聚合酶而抑制RNA合成的藥物影響蛋白質(zhì)合成的藥物其他類型的藥物第6頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五臨床藥理學(xué)分類細胞毒類藥物作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物烷化劑鉑類化合物絲裂霉素蒽環(huán)類影響核酸合成的藥物二氫葉酸還原酶抑制劑胸腺核苷合成酶抑制劑嘌呤核苷合成酶抑制劑核苷酸還原酶抑制劑DNA多聚酶抑制劑作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物放線菌素D、光輝霉素作用于拓撲異構(gòu)酶的抑制藥物作用于有絲分裂期，干擾微管蛋白合成的藥物其他細胞毒藥物激素類抗雌激素芳香化酶抑制劑孕激素性激素抗雄激素黃體生成素釋放激素激動劑/拮抗劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑單克隆抗體其他：細胞分化誘導(dǎo)劑細胞凋亡誘導(dǎo)劑新生血管生成抑制劑表皮生長因子受體抑制劑基因治療瘤苗輔助藥升血藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、抑制破骨細胞藥物第7頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五不同抗腫瘤藥物作用機制第8頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝脲類和塞替派鉑類化合物：順鉑、卡鉑、草酸鉑絲裂霉素蒽環(huán)類：多柔比星、表柔比星等（一）細胞毒類抗腫瘤藥第9頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物本類藥物可使細胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤基等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能、使細胞的分裂增殖受到抑制或引起細胞死亡。分裂增殖快的腫瘤細胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用。骨髓細胞和腸道上皮細胞增殖亦快對腫瘤細胞和正常細胞的選擇性低，毒性大。細胞周期非特異性藥物第10頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五烷化劑代表藥物----環(huán)磷酰胺（CTX）作用特點：需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用，抑制DNA合成，干擾DNA和RNA功能。臨床應(yīng)用：用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。亦用于妊娠滋養(yǎng)細胞病、腦、乳腺、頸、子宮內(nèi)膜、肺、前列腺和卵巢等部位的惡性腫瘤以及兒童的一些惡性腫瘤。不良反應(yīng)：骨髓抑制、膀胱炎。第11頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五亞硝基脲類卡莫司汀特點：能通過血腦屏障。臨床作用：對腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膜白血病有效，對惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，與其他藥物合用對惡性黑色素瘤有效。不良反應(yīng)：主要為延遲性骨髓抑制劑，骨髓抑制經(jīng)常發(fā)生在用藥后4～6周，白細胞最低值見于5～6周。第12頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五破壞DNA的抗生素絲裂霉素（MMC）作用特點：抑制DNA合成，可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂；對細菌有抗菌作用，是一種細胞周期非特異性的藥物。臨床應(yīng)用：治療各種實體瘤，與5-FU、多柔比星聯(lián)合應(yīng)用能有效地緩解胃腺癌和肺癌，與環(huán)磷酰胺、塞替哌合用，可提高治療惡性淋巴瘤療效。不良反應(yīng)：主要為毒性持久的骨髓抑制，最危險的毒性表現(xiàn)為溶血性尿毒綜合癥，當(dāng)總劑量高于70mg/m2時，腎衰的發(fā)生率高達28%。第13頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五破壞DNA的抗生素博來霉素（BLM）作用特點：抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成。為細胞周期非特異性藥物。臨床應(yīng)用：對鱗狀上皮細胞癌、睪丸癌、惡性淋巴癌有較好療效。治療睪丸癌時與長春堿、順鉑合用可使部分患者獲完全緩解。不良反應(yīng)：對骨髓抑制很輕，肺間質(zhì)纖維化是本品的最嚴重的毒性。第14頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五與DNA共價結(jié)合的金屬化合物順鉑（DDP）作用特點：在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化分子與鳥嘌呤的7位上的N結(jié)合，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和誤碼，抑制細胞有絲分裂，作用較強而持久?？拱┳V較廣，為細胞周期性非特異性藥物。臨床應(yīng)用：廣譜。不良反應(yīng)：常見嚴重的毒性是由于直接對腎小管的毒性作用而引起的腎功能損害；骨髓抑制多發(fā)生在劑量超過100mg/（m2.d）的病人。第15頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五與DNA共價結(jié)合的金屬化合物卡鉑（碳鉑，順二氨環(huán)丁烷鉑）為第二代鉑類化合物，作用機制、適應(yīng)癥與順鉑相同。耳毒性和神經(jīng)毒性。骨髓抑制比順鉑強，腎毒性和致吐性低于順鉑。第16頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五不良反應(yīng)順鉑卡鉑奧沙利鉑適應(yīng)癥廣泛應(yīng)用于多種實體瘤及淋巴瘤抗瘤譜與順鉑基本一致胃，結(jié)、直腸癌腎毒性+++±±耳毒性+++±±外周神經(jīng)毒性+±+++白細胞減少+++++血小板減少±+++±消化道毒性++++++劑量限制性腎毒性骨髓抑制外周神經(jīng)毒性第17頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五影響核酸合成的藥物二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤胸腺核苷合成酶抑制劑：氟尿嘧啶、氟脲苷、替加氟、卡培他濱嘌呤核苷合成酶抑制劑：巰嘌呤、硫鳥嘌呤等核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷第18頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié)博萊霉素靠產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春堿類等酶等微管抗嘌呤藥：巰嘌呤、硫鳥嘌呤抗葉酸藥：二氫葉酸還原酶抑制劑，甲氨蝶呤嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物，如放線菌素類、柔紅霉素、多柔比星等甾體激素藥：雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素抗嘧啶藥：氟尿嘧啶核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲。DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脫氧核苷酸DNA蛋白質(zhì)RNA第19頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（MTX）作用特點：與二氫葉酸還原酶（DHFR）有高親和力，可競爭性地與DHFR結(jié)合，阻止FH2還原成FH4，DNA和RNA的合成中斷，產(chǎn)生細胞毒作用。臨床應(yīng)用：兒童急性淋巴性白血病，若與長春新堿、強的松、6-巰基嘌呤合用，90%可完全緩解；與5-FU、更生霉素合用可使部分患者長期緩解。不良反應(yīng)：骨髓和胃腸道上皮毒性。骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)第20頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五嘧啶核苷酸合成抑制劑氟尿嘧啶（5-FU）作用特點：在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。5-FU是一種不典型的細胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對其他期的細胞亦有作用。5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式摻入到RNA和DNA中，影響細胞功能，產(chǎn)生細胞毒性。臨床應(yīng)用：主要應(yīng)用于胃腸道腫瘤、乳腺癌治療。不良反應(yīng)：主要骨髓和胃腸道毒性。

第21頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱肝羧酸酯酶將卡培他濱水解為5'-脫氧-5-氟胞苷（5'-DFCR）第22頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱適應(yīng)證：1250mg/m2，一日兩次ADR：腹瀉、手足綜合征禁忌癥：二氫嘧啶脫氫酶缺陷患者禁用。CLCr低于30mL/min，永久停用DDI:卡培他濱抑制CYP2C9同工酶，與CYP2C9底物華法林聯(lián)用，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測INR；與苯妥英合用，常規(guī)監(jiān)測苯妥英的血漿濃度。索夫立定及其同型物給藥后，開始卡培他濱治療至少4周的等待期。注意事項卡培他濱與食物一同服用。注意腹瀉和手足綜合癥的處理第23頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物放線菌素D、阿克拉霉素、光輝霉素第24頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五作用于拓撲異構(gòu)酶的抑制藥物：伊立替康托泊替康羥喜樹堿依托泊苷替尼泊苷第25頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五伊立替康第26頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五依托泊苷（VP-16）：S期和G2期的細胞對其最為敏感?？拱┳V較廣。對小細胞肺癌有效率達40%。替尼泊苷：作用和作用機制與依托泊苷相似，S期和G2期細胞周期特異性的細胞毒藥物。能通過血腦屏障，對治療惡性腦瘤極為有利，與洛莫司丁又協(xié)同作用。適用于惡性淋巴瘤，霍奇金病，急性白血病，顱內(nèi)惡性腫瘤，膀胱癌，神經(jīng)母細胞瘤和兒童的其他瘤體。第27頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五作用于有絲分裂期，干擾微管蛋白合成的藥物紫杉類長春堿類高三尖杉酯堿第28頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五紫杉醇（紫素，泰素）作用特點：與細胞中微管蛋白結(jié)合，抑制微管多聚化而使之穩(wěn)定，從而阻斷細胞的有絲分裂，使之停止于G2晚期和M期。此外，紫杉醇尚可激活巨噬細胞起殺滅腫瘤的作用。當(dāng)其對干擾素合用時，對激活巨噬細胞溶解腫瘤有增強作用。臨床應(yīng)用：為治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物，黑色素瘤、結(jié)腸癌亦有效。不良反應(yīng)：骨髓抑制，神經(jīng)毒性和心臟毒性。第29頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、白蛋白結(jié)合型紫杉醇區(qū)別之處？紫杉醇助溶劑聚氧乙基代蓖麻油，容器和輸液器不含聚氯乙烯（PVC），延長輸液時間紫杉醇脂質(zhì)體：主要成份為紫杉醇，輔料為：卵磷脂、膽固醇、蘇氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇，預(yù)處理同紫杉醇，只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀釋，專用振蕩器，輸液器無特殊要求白蛋白結(jié)合型紫杉醇：推薦劑量增加，無需預(yù)處理，神經(jīng)毒性較低

第30頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五第31頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五不良反應(yīng)多西他賽：骨髓抑制、過敏反應(yīng)、液體潴留并發(fā)水腫反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心血管副作用、脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨酶升高等；使用多西他賽的早期，大約50％的患者在3～4個周期后，出現(xiàn)體液潴留癥狀，如踝骨水腫、胸腔積液和腹水等。紫杉醇：骨髓抑制、過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心血管副作用、脫發(fā)、肝臟毒性、輸注藥物的靜脈和藥物外滲局部的炎癥。第32頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五紫杉醇注射劑是由50％乙醇與50％聚氧乙烯蓖麻油衍生物配制而成；急性超敏反應(yīng)：氧乙聚烯蓖麻油引起。預(yù)處理：常用的藥物組合是地塞米松+苯海拉明+組胺H2受體拮抗劑多西他賽是由乙醇和吐溫-80配制而成3天地塞米松預(yù)處理，預(yù)防體液潴留及血管水腫第33頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五干擾微管蛋白形成的藥物長春新堿（VCR）作用特點：通過與微管蛋白結(jié)合，阻止微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細胞分裂停止于M期，是M期細胞周期特異性藥物。臨床應(yīng)用：長春新堿主要用于治療急性淋巴性白血病、霍奇金病和惡性淋巴瘤。單獨使用對兒童急性淋巴性白血病的完全緩解率達50%，與潑尼松合用可達90%。不良反應(yīng)：神經(jīng)毒性為限制劑量毒性。長春地辛：作用機制與長春新堿相同，其作用強度為長春新堿的3—10倍，適用于急性淋巴性白血病、慢性粒細胞白血病的突發(fā)危象。第34頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五其他細胞毒藥物L(fēng)-門冬酰胺酶、達卡巴嗪第35頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五阻止原料供應(yīng)的藥物門冬酰胺酶（左旋門冬酰胺酶）作用特點：能催化門冬酰胺分解，使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，從而干擾蛋白質(zhì)合成，抑制細胞生長。臨床應(yīng)用：對急性淋巴細胞白血病的緩解率可達50%以上，用于腫瘤治療時，應(yīng)該與其他抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)：過敏性休克、蕁麻疹、低蛋白血癥、外圍組織水腫、高血糖、精神癥狀和胃腸道反應(yīng)。第36頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五（二）激素類抗雌激素芳香化酶抑制劑孕激素性激素抗雄激素黃體生成素釋放激素激動劑/拮抗劑第37頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和甲狀腺癌等都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。因此，用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長，而且無骨髓抑制等不良反應(yīng)。雄激素：對晚期乳癌、絕經(jīng)前后5年以內(nèi)的病人，以及有骨轉(zhuǎn)移者療效較好。雌激素：主要用于前列腺癌，也用于晚期乳腺癌。孕激素：可使部分子宮內(nèi)膜癌癥狀改善，腫瘤縮小，生存期延長。腎上腺皮質(zhì)激素：有抑制淋巴組織的作用，對急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴溜的療效較好，作用發(fā)生快，但不持久，應(yīng)合用有效抗癌藥與抗菌藥。第38頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五他莫昔芬（三苯氧胺）作用特點：能與雌二醇竟?fàn)幣c雌激素受體結(jié)合。誘導(dǎo)改變受體的三維空間形狀，阻止受體與DNA上的雌激素反應(yīng)成分相結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄等過程不能進行，從而抑制激素依賴性乳腺腫瘤細胞的生長。臨床應(yīng)用：用于乳腺癌ER（+）的內(nèi)分泌治療首選藥物之一。第39頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五戈舍瑞林：是促黃體生成素釋放激素的一種類似物，長期使用抑制腦垂體促黃體生成素的合成，從而引起男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的下降。人工去勢。絕經(jīng)前女性聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療ER(+)乳腺癌。聯(lián)合比卡魯胺治療未去勢前列腺癌。

第40頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五選擇性芳香化酶抑制劑：來曲唑、阿那曲唑、依西美坦，絕境后ER(+)乳腺癌非甾體類抗雄激素藥物：比卡魯胺，與雄激素受體結(jié)合而不激活基因表達，從而抑制了雄激素的刺激，導(dǎo)致前列腺腫瘤的萎縮。與促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療。

第41頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五（三）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑干擾素白介素-2胸腺肽類第42頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五（四）單克隆抗體利妥昔單抗西妥昔單抗第43頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五（六）其他細胞分化誘導(dǎo)劑維A酸亞砷酸細胞誘導(dǎo)凋亡劑新生血管生成抑制劑表皮生長因子受體抑制劑基因治療瘤苗第44頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五（七）輔助藥生血藥G-CSFGM-CSF白介素-11EPO止嘔藥鎮(zhèn)痛藥抑制破骨細胞藥物第45頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五抗腫瘤藥物藥理學(xué)基礎(chǔ)抗腫瘤藥物分類藥效學(xué)特點藥代學(xué)特點毒副作用與防治原則耐藥性與對策第46頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點對癌細胞的殺傷遵循一級動力學(xué)規(guī)律藥物增加一個算術(shù)級細胞存活率下降一個

對數(shù)級第47頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點劑量-存活率曲線簡單指數(shù)型：周期非特異性藥物閾值指數(shù)型：小劑量時為亞致死性損傷雙相指數(shù)型指數(shù)坪值藥物濃度（ug/mL）存活率%閾值指數(shù)型1000第48頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點雙相指數(shù)型存在藥物敏感性不同的細胞群指數(shù)坪型存在對藥物不敏感的細胞群大多數(shù)抗代謝藥：S期細胞存活率%存活率%藥物濃度（ug/mL）藥物濃度（ug/mL）10001000第49頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點對細胞增值速率的選擇性與時相特異性對細胞增值速率的選擇性：藥物對慢增值率細胞和快增值率細胞達到相同的殺滅水平的劑量之比細胞周期不同時相的腫瘤細胞對藥物敏感性不同第50頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五腫瘤細胞的增殖動力學(xué)SDNA合成期G2分裂前期M分裂期無增殖力細胞G0靜止期G1合成前期第51頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點抗腫瘤藥物對細胞周期進程的阻滯作用長春新堿和長春堿阻滯細胞于M期博來霉素組織細胞于G2期羥基脲選擇性殺滅S期細胞，阻滯細胞于G1期甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷作用于S期第52頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五周期非特異性藥物：對增殖細胞群的各期，甚至G0期細胞都有殺傷作用，主要包括：烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、卡莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀?？股仡悾悍啪€菌素D、蒽環(huán)類、絲裂霉素、平陽霉素、博萊霉素等。其他：鉑類等。第53頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五二、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)特點抗腫瘤藥物對細胞殺傷的強度與效能IC50體外藥物試驗的局限性機體可耐受的最大劑量周期非特異藥物效能較高，毒性也較大，適合間歇給藥周期特異性藥物效能較低，適合持續(xù)給藥，維持一定的有效濃度氟尿嘧啶、卡培他濱第54頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五化學(xué)治療的局限性殺滅固定比例的細胞誘導(dǎo)緩解緩解后的鞏固與強化治療機體免疫功能第55頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五三、抗腫瘤藥物的藥代動力學(xué)吸收：環(huán)磷酰胺、苯丙酸氮芥、甲氨蝶呤、巰嘌呤、羥基脲第56頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五三、抗腫瘤藥物的藥代動力學(xué)分布：血腦屏障、血瘤屏障：簡單擴散：藥物特性：含較少氫鍵供體、含較少正電荷、親脂性高、極性表面少、柔韌性強、分子量小于400亞硝脲類：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀，在腦脊液濃度達到血漿濃度30-50%替尼泊苷：可通過血瘤屏障，腦轉(zhuǎn)移瘤高于腦膠質(zhì)瘤替莫唑胺：腦脊液濃度達到血漿濃度33%喜樹堿、托泊替康高滲透開放血腦屏障、血管活性物質(zhì)的應(yīng)用抗腫瘤靶向制劑：第57頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五代謝半衰期差異大放線菌素D、絲裂霉素、博來霉素、長春新堿、氟尿嘧啶，代謝迅速CTX、MTX、巰嘌呤、羥喜樹堿、三尖杉酯堿幾小時藥物代謝酶基因多態(tài)性，個體差異大卡培他濱禁用于二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者。CPT11：具有UGT1A1*28等位基因純合子（又被稱為UGT1A17/7基因型）觀察到較高的血漿SN-38濃度。巰嘌呤巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）G238C/g469a/a719gCYP2D6弱代謝(CYP2D6PM)患者他莫昔芬的療效降低。而CYP2D6*2A與他莫昔芬療效增強有關(guān)。潮紅在攜帶CYP2D6*4/4患者中最低。

第58頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五排泄腎臟甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶膽道排泄放線菌素D、長春堿、長春新堿、羥喜樹堿注意腎臟功能、肝臟功能對化療的影響，劑量調(diào)整第59頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五全身反應(yīng)血液系統(tǒng)毒性消化系統(tǒng)毒性心臟毒性泌尿系統(tǒng)毒性神經(jīng)毒性皮膚毒性肝臟毒性肺毒性四、毒副作用與防治原則立即反應(yīng)近期反應(yīng)遠期反應(yīng)第60頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五四、毒副作用與防治原則骨髓抑制粒細胞血小板紅細胞壽命1-2天7～14天120天發(fā)生率經(jīng)常較少較晚第61頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五抗腫瘤藥物對中性粒細胞的抑制藥物抑制程度最大抑制（日）恢復(fù)時間（日）氟達拉濱重度7-1414-21馬利蘭重度11-1330-60卡莫司汀重度28-4235-90苯丁酸氮芥重度7-1414-28環(huán)磷酰胺重度7-1421-28左旋苯丙氨酸氮芥重度7-1414-28甲氨蝶呤重度7-1414-21柔紅霉素重度10-1421-28第62頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五常見化療藥物的骨髓抑制特點藥物抑制強度抑制最強點(天)恢復(fù)(天)抑制類別環(huán)磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-15(白)，10-15(巨)17-28白、巨、紅異環(huán)磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-1014-21白、巨、紅洛莫司?、?Ⅲ28(白)，42(巨)35-56白、巨、紅卡鉑Ⅲ14-2835-42白、巨、紅順鉑Ⅰ-Ⅱ18-2313-62白、巨、紅第63頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五常見化療藥物的骨髓抑制特點藥物抑制強度抑制最強點(天)恢復(fù)(天)抑制類別表柔比星Ⅲ10-14(白、巨)21(白、巨)白、巨、紅米托蒽醌Ⅱ10-1421白、巨絲裂霉素Ⅱ42(白)，28-42(巨)42-56白、巨博來霉素0-Ⅰ1217白、巨第64頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五常見化療藥物的骨髓抑制特點藥物抑制強度抑制最強點(天)恢復(fù)(天)抑制類別阿糖胞苷Ⅲ7-24(白)，12-15(巨)30白、巨、紅吉西他濱Ⅰ-Ⅱ8-1514-17巨氟尿嘧啶Ⅰ-Ⅱ9-14(白)，7-17(巨)30白、巨、紅希羅達Ⅰ-Ⅱ3-25(白)37白、巨紫杉醇Ⅲ10-1421白47%、巨5%多西他賽Ⅲ7-814白、巨、紅第65頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五常見化療藥物的骨髓抑制特點藥物抑制強度抑制最強點(天)恢復(fù)(天)抑制類別長春瑞濱Ⅲ7-1014-28白、巨、紅伊立替康Ⅲ14-2121-36白、巨、紅依托泊苷Ⅱ7-14(白)，9-16(巨)21(白、巨)白、巨、紅長春地辛Ⅰ-Ⅱ3-6(白)21白、巨長春新堿Ⅰ-Ⅱ1021白、巨、紅66第66頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五胃腸道反應(yīng)惡心嘔吐：直接刺激胃腸道，5-HT3介導(dǎo)口腔炎、黏膜炎：MTX、放線菌素D、5-Fu腹瀉：阿糖胞苷、放線菌素D、5-Fu、MTX、亞硝脲類便秘、麻痹性腸梗阻：長春新堿處理：對癥為主第67頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五2004年意大利佩魯賈會議達成共識

確立4個致吐風(fēng)險等級先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐風(fēng)險等級患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險HIGH(高度致吐風(fēng)險)>90%MODERATE(中度致吐風(fēng)險)30-90%LOW(輕度致吐風(fēng)險)10-30%MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險)<10%第68頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五69HIGH(高度致吐風(fēng)險靜脈用藥)MODERATE(中度致吐風(fēng)險靜脈用藥)AC方案(阿霉素/表阿霉素+環(huán)磷酰胺)順鉑≥50mg/m2環(huán)磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2達卡巴嗪異環(huán)磷酰胺≥100g/m2氮芥鏈脲霉素順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2異環(huán)磷酰胺<10g/m2白消安阿糖胞苷>200mg/m2阿扎胞苷氯法拉濱白介素-2>12-15百萬U/m2干擾素α≥10百萬U/m2三氧化二砷苯達莫司汀柔紅霉素伊立替康卡莫司汀≤250mg/m2伊達比星放線菌素D美法侖甲氨蝶呤≥250mg/m2替莫唑胺氨磷汀>300mg/m2第69頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五LOW(輕度致吐風(fēng)險靜脈用藥)MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險靜脈用藥)紫杉醇多西他賽吉西他濱卡巴他塞塞替派托泊替康培美曲塞噴司他丁普拉曲沙VP-165-Fu阿糖胞苷(低劑量)100-200mg/m2甲氨蝶呤>50<250mg/m2絲裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂質(zhì)體米托蒽醌紫杉醇-白蛋白納米粒干擾素α>5<10百萬U/m2白介素-2≤12-15百萬U/m2RomidepsinIxabepilone西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗帕尼單抗阿侖珠單抗貝伐單抗長春堿長春新堿長春瑞濱甲氨蝶呤≤50mg/m2培門冬酶干擾素α≤5百萬U/m2博來霉素阿糖胞苷<100mg/m2右雷佐生奈拉濱氟達拉濱克拉屈濱地西他濱Temsirolimus戊柔比星地尼白介素2聚乙烯乙二醇門冬酰胺酶硼替佐米第70頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五HIGH-MODERATE(高-中度致吐風(fēng)險口服用藥)LOW-MINIMAL(輕-輕微致吐風(fēng)險口服用藥)六甲蜜胺白消安≥4mg/m2雌莫司汀依托泊苷洛莫司?。▎稳眨┍ò碗绿婺虬?gt;75mg/m2/d環(huán)磷酰胺≥100mg/m2/d貝沙羅汀白消安<

4mg/m2卡培他濱苯丁酸氮芥環(huán)磷酰胺<

100mg/m2/d吉非替尼伊馬替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼達沙替尼厄洛替尼依維莫司氟達拉賓美法侖(口服低劑量)羥基脲甲氨蝶呤尼洛替尼帕唑帕尼替莫唑胺≤75mg/m2/d巰嘌呤來那度胺伏立諾他托泊替康沙立度胺硫鳥嘌呤維甲酸第71頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五肺毒性博來霉素白消安卡莫司汀絲裂霉素吉西他濱肺間質(zhì)病變，糖皮質(zhì)激素部分有效，合并放療、年齡超過70歲更易發(fā)生第72頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五心臟毒性充血性心力衰竭、心電圖改變、心律失常、心肌缺血等蒽環(huán)類的劑量限制性毒性：短暫性心電圖改變，充血性心力衰竭多柔比星：550mg/m2表柔比星：900-1000mg/m2吡柔比星：950mg/m2柔紅霉素：550mg/m2

兒童<300mg/m2伊達比星：290mg/m2阿克拉霉素：2000mg/m2米托蒽醌：160mg/m2注意患者其他心臟危險因素：老年人、15歲以下，心臟病史，縱膈放療或左側(cè)乳腺放療參考蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南第73頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五肝臟毒性轉(zhuǎn)氨酶升高L-ASP、大劑量卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷、硫唑嘌呤、巰嘌呤、大劑量MTX、長春新堿脂肪浸潤、膽汁淤積第74頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五腎臟毒性與膀胱炎利尿劑、水化、相應(yīng)保護劑（美司鈉）、明顯腎毒性輕度腎毒性無明顯腎毒性順鉑異環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤亞硝脲類絲裂霉素卡鉑奧沙利鉑吉西他濱氟尿嘧啶紫杉醇伊馬替尼多西他賽多柔比星伊立替康卡培他濱博來霉素第75頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五毛發(fā)脫落抑制生育環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥等致癌作用烷化劑、丙卡巴肼等第76頁，共89頁，2023年，2月20日，星期五五、腫瘤細胞耐藥性及對策耐藥機制細胞對抗癌藥吸收減少或排出增加。靶酶增加或改變靶酶對藥物的親和力，如甲氨蝶呤使藥物的活性減弱，如巰嘌呤和氟尿嘧啶加速藥物的滅活，如阿糖胞苷加快DNA修復(fù)，如烷化劑增加嘌呤和嘧啶生物合成搶救通道，如抗代謝藥