固有免疫應答課件

固有免疫應答Theinnateimmuneresponse學習目標掌握:固有免疫系統(tǒng)的組成，單核吞噬細胞及NK細胞的特性和生物學功能；固有免疫應答的特點及其與適應性免疫應答的關系熟悉：單核吞噬細胞及NK細胞的表面受體及其與功能的關系；固有免疫應答的作用時相。了解：γδT細胞、NKT細胞、B1細胞的特性和功能

固有免疫（innateimmunity）：是指機體在種系發(fā)生和進化過程中逐漸形成的一種天然的防御機制，構成機體抵抗病原生物入侵的第一道防線。

（一）皮膚和黏膜屏障1.物理屏障皮膚上皮，呼吸道黏膜上皮纖毛，黏膜表面分泌液沖刷作用。2.化學屏障皮膚和黏膜分泌多種具有抑菌或殺菌作用的化學物質(zhì)。3.微生物屏障分布于皮膚和黏膜表面的正常菌群，通過與病原體競爭受體、營養(yǎng)物質(zhì)或通過分泌殺菌或抑菌物質(zhì)等方式發(fā)揮微生物屏障作用。（二）體內(nèi)屏障1.血腦屏障2.胎盤屏障3.其他屏障一、組織屏障血腦屏障

bloodbrainbarrier由介于血循環(huán)與腦實質(zhì)間的軟腦膜、脈絡叢腦毛細血管壁和包于壁外的膠質(zhì)膜組成-阻擋病原生物和其他大分子物質(zhì)由血循環(huán)進入腦組織和腦室胎盤屏障placentalbarrier

-由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成。-避免母體免疫細胞與胎兒組織接觸，防止胎兒被母體排斥和病原體由母體進入胎兒體內(nèi)。一、吞噬細胞（phagocyte）吞噬細胞單核-巨噬細胞

中性粒細胞-來源于骨髓，產(chǎn)生快-短壽-含量最多，60%~70%血液白細胞-表面IgGFcR、C3bR-胞內(nèi)兩種顆粒初級顆粒較大/溶酶體顆粒次級顆粒較小-吞噬功能很強-趨化-調(diào)理（一）中性粒細胞在普通光學顯微鏡下觀察Giemsa染色血涂片，中性粒細胞呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細胞顆粒。透射電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。單核-巨噬細胞左,普通光鏡-單核細胞體積較大，蹄狀核中,透射電鏡-高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯右,掃描電鏡-腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面單核-巨噬細胞模式識別受體1.甘露糖受體能與廣泛表達于病原體（如分枝桿菌、克雷伯菌、卡氏肺孢菌和酵母菌等）細胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基結合，介導吞噬或胞吞作用；2.清道夫受體可識別乙?；兔芏戎鞍?、G陰性菌脂多糖、G陽性菌磷壁酸及磷脂酰絲氨酸，從而參與某些病原體、衰老細胞和凋亡細胞的清除；

3.Toll樣受體表達于細胞膜上的TLR，主要識別病原微生物表面的某些特定的分子結構；表達于胞內(nèi)器官如吞噬溶酶體上的TLR，主要是識別胞質(zhì)中病毒雙/單鏈RNA和胞質(zhì)中細菌或病毒非甲基化CpGDNA.模式識別受體及其相應病原相關模式分子（舉例）模式識別受體（PRR）病原相關分子模式（PAMP）膜型PRRTLR2與TLR6/TLR1G+菌肽聚糖（PGN）、磷壁酸（LTA），細菌和支原體的脂蛋白、脂肽，酵母菌的酵母多糖CD14與TLR4(MD-2輔助)G菌脂多糖（LPS）、熱休克蛋白（HSP）TLR3（胞內(nèi)器室膜上）病毒雙股RNA（dsRNA）TLR5G細菌的鞭毛蛋白TLR7/TLR8（胞內(nèi)器室膜上）病毒或非病毒性單股RNA（ssRNA）TLR9（胞內(nèi)器室膜上）細菌或病毒非甲基化CpGDNA甘露糖受體（MR）細菌甘露糖、巖藻糖清道夫受體（SR）G+菌磷壁酸、G-菌脂多糖（LPS）分泌型PRR甘露聚糖結合凝集素（MBL）病原體表面的甘露糖、巖藻糖和N-乙酰葡萄糖胺殘基C-反應蛋白（CRP）細菌細胞壁磷酰膽堿脂多糖結合蛋白（LBP）G菌脂多糖（LPS）1.巨噬細胞表面受體及其識別的配體（3）調(diào)理性受體

IgGFc受體補體受體（4）細胞因子受體IFN-γ，M-CSF，G-CSF等受體2.巨噬細胞的主要生物學功能一、清除、殺傷病原體二、參與和促進炎癥反應三、殺傷靶細胞四、加工提呈抗原五、免疫調(diào)節(jié)作用分泌

IL-1IL-6IL-12TNF-aIL-8GM-CSF細胞因子酶低分子量炎癥介質(zhì)

前列腺素白三烯補體成分血小板活化因子溶菌酶酸性水解酶賴氨酸酶酯酶膠原蛋白酶彈性纖維蛋白酶（二）參與和促進炎癥反應（五）免疫調(diào)節(jié)巨噬細胞分型（新進展）形態(tài)——體積較大、胞漿豐富、含有較大的顆粒

表面標志—TCRˉ、mIgˉ

、CD56+、CD16+

。二、自然殺傷細胞及其作用（NatureKillerCell，NK）功能—類似Th和Tc雜交細胞。1.ADCC類似于CTL殺傷穿孔素/顆粒酶Fas與FasLTNF與TNFR-1（一）NK細胞殺傷作用的機制ADCCNK細胞殺傷機制（1）穿孔素/顆粒酶途徑：穿孔素是儲存于胞質(zhì)顆粒內(nèi)的細胞毒性物質(zhì)，在鈣離子存在的條件下，可在靶細胞的細胞膜上形成多聚穿孔素孔洞，使水和電解質(zhì)迅速進入細胞內(nèi)，導致靶細胞崩解死亡；顆粒酶可通過孔洞進入，通過激活凋亡相關酶系統(tǒng)導致靶細胞凋亡。（2）Fas/FasL途徑：活化后NK細胞表達的FasL與靶細胞表達的Fas結合后，使其胞漿內(nèi)的死亡結構域相聚成簇，后者與Fas相關死亡結構域蛋白結合，并募集和激活caspase8，通過級聯(lián)反應導致靶細胞凋亡。（3）TNF-α/TNFR-I途徑：TNF-α與靶細胞表面的I型TNF受體結合后，使其胞漿內(nèi)的死亡結構域相聚成簇，募集死亡結構域蛋白，激活caspase8，導致靶細胞凋亡。NK細胞在腫瘤細胞上穿破一個洞，腫瘤細胞將在很短的時間內(nèi)死亡。圖上兩旁為腫瘤細胞，中間為自然殺傷細胞自然殺傷細胞腫瘤細胞自然殺傷細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞死亡后成為纖維，而自然殺傷細胞則恢復原狀1.抗腫瘤和抗感染作用NK細胞可殺傷MHCI類分子發(fā)生變異或丟失的早期突變的腫瘤細胞或病原體感染的細胞。2.免疫調(diào)節(jié)作用NK細胞活化后通過分泌IFN-γ，TNF-β和IL-2抑制體液免疫應答，維持Th1優(yōu)勢狀態(tài)，增強細胞介導的免疫應答；NK細胞分泌的IFN-γ，TNF-α可以進一步活化吞噬細胞，擴大和增強機體抗感染免疫能力。（二）NK細胞的生物學功能三、固有免疫分子1、補體系統(tǒng)2、細胞因子3、抗菌肽及酶類物質(zhì)防御素溶菌酶乙型溶素第二節(jié)固有免疫應答及其與適應性免疫應答的關系

一、固有免疫應答的作用時相1.瞬時固有免疫應答階段2.早期固有免疫應答階段3.適應性免疫應答誘導階段感染0-4h

內(nèi)感染4-96h內(nèi)感染96h后1.瞬時固有免疫應答階段1)屏障：阻擋、即刻防御2)巨噬細胞：吞噬殺傷病原體3)補體：溶解、調(diào)理、炎癥反應4)中性粒細胞：抗菌5)促炎細胞因子：0-4h大多感染終止于此相2.早期固有免疫應答階段

1)Mφ被募集、被活化

2)活化Mφ：

3)B1細胞：48h內(nèi)IgM

4)NK、NKT、γδT等：病毒感染等細胞4-96ｈ某些細菌共有成分LPS感染部位細胞分泌的炎性細胞因子3.適應性免疫應答誘導階段APC加工處理抗原，提呈抗原肽啟動適應性免疫應答96ｈ后二、固有免疫應答的特點1.固有免疫應答識別的特點

PRRandPAMPPRRandDAMP2.固有免疫應答的應答特點快，先天固有，可穩(wěn)定遺傳，作用廣泛無：擴增、記憶和耐受固有免疫應答和適應性免疫應答的比較固有免疫應答適應性免疫應答主要參與的細胞黏膜上皮細胞、吞噬細胞、樹突狀細胞、NK細胞、NKT細胞、

T細胞、B-1細胞等T細胞、B-2細胞等主要參與的分子補體、細胞因子、抗菌蛋白、酶類物質(zhì)等特異性抗體、細胞因子等作用時相即刻~96小時96小時后啟動識別受體模式識別受體，較少多樣性特異性抗原識別受體識別特點直接識別病原體某些共有高度保守的分子結構，具有多反應性識別APC提呈的抗原肽-MHC分子復合物或B細胞表位，具有高度特異性作用特點未經(jīng)克隆擴增和分化，迅速產(chǎn)生免疫作用，沒有免疫記憶功能經(jīng)克隆擴增和分化，成為效應細胞后發(fā)揮免疫作用，有免疫記憶功能維持時間維持時間較短維持時間較長三、固有免疫應答與適應性應答關系啟動適應性免疫應答調(diào)控適應性免