第九章藥品氣霧劑包裝技術及設備

概述氣霧劑（Aerosol）系指藥物與適宜的拋射劑(Propellants)封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封容器中而制成的制劑?，F(xiàn)在是1頁\一共有47頁\編輯于星期四1一、氣霧劑的特點氣霧劑的主要優(yōu)點有：①具有速效和定位作用。②能增加藥物的穩(wěn)定性。③可避免胃腸道的破壞和肝臟首過作用。④可以用定量閥門準確控制劑量?，F(xiàn)在是2頁\一共有47頁\編輯于星期四2①生產成本高②多次使用于受傷皮膚上可引起不適與刺激③氟氯烷烴類拋射劑在動物或人體內達一定濃度都可致敏心臟，造成心律失常。④破壞臭氧層氣霧劑也有以下缺點：現(xiàn)在是3頁\一共有47頁\編輯于星期四3二、氣霧劑的分類

按醫(yī)療用途分類1．呼吸道吸入用氣霧劑

2．皮膚和粘膜用氣霧劑3．空間消毒和殺蟲用氣霧劑現(xiàn)在是4頁\一共有47頁\編輯于星期四4按分散系統(tǒng)分類溶液型混懸型（形成煙霧狀）乳劑型按相的組成分類

二相氣霧劑

三相氣霧劑現(xiàn)在是5頁\一共有47頁\編輯于星期四5三、氣霧劑的吸收（一）肺部的吸收氣霧劑主要通過肺部吸收，吸收的速度很快，不亞于靜脈注射，如異丙腎上腺素氣霧劑吸入后1~2min即可起平喘作用。現(xiàn)在是6頁\一共有47頁\編輯于星期四6影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素

呼吸的氣流

1.藥物進入呼吸系統(tǒng)的分布還與呼吸量及呼吸頻率有關。通常粒子的沉積率與呼吸量成正比而與呼吸頻率成反比

現(xiàn)在是7頁\一共有47頁\編輯于星期四7微粒的大小1.較粗的微粒大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢，如果微粒太細，則進入肺泡囊后大部分由呼氣排出，而在肺部的沉積率也很低。2.通常吸入氣霧劑的微粒大小以在0.5~5μm范圍內最適宜。3.《中國藥典》2010年版二部附錄規(guī)定吸入氣霧劑的霧?；蛩幬镂⒘５募毝葢刂圃?0μm以下，大多數(shù)應小于5μm?，F(xiàn)在是8頁\一共有47頁\編輯于星期四8藥物的性質1.吸入的藥物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否則成為異物，對呼吸道產生刺激。2.藥物從肺部吸收是被動擴散，吸收速率與藥物相對分子質量及脂溶性有關。3.脂溶性藥物經脂質雙分子膜擴散吸收，少部分由小孔吸收，故脂/水分配系數(shù)大的藥物，吸收速度也快。4.若藥物吸濕性大，微粒通過濕度很高的呼吸道時會聚集增大，妨礙藥物吸收。

現(xiàn)在是9頁\一共有47頁\編輯于星期四9延長藥物在肺部滯留時間的

制劑學方法延長藥物在肺部滯留時間的研究包括新的化合物的尋找。增加藥物的脂溶性可增加藥物在肺部的沉積，或緩從肺部組織的釋放，增加肺部作用效果。在制劑學方法上。如采用脂質體、復合物、微球等制劑學方法來延長藥物在肺部的滯留時間，可縮短研究周期，減少經費投入，是目前國外大制藥公司熱衷的研究課題。

現(xiàn)在是10頁\一共有47頁\編輯于星期四10二、氣霧劑的組成氣霧劑是由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)組成的。拋射劑與藥物一同封裝在耐壓容器中，器內產生壓力（拋射劑氣化），若打開閥門，則藥物、拋射劑一起噴出而形成霧滴。離開噴嘴后拋射劑和藥物的霧滴進一步氣化，霧滴變得更細。現(xiàn)在是11頁\一共有47頁\編輯于星期四11拋射劑

拋射劑（Propellents）是噴射藥液的動力，有時兼有藥物溶劑的作用。對拋射劑的要求是：1.在常溫下的蒸氣壓應大于大氣壓。2.應無毒、無致敏性和刺激性。3.惰性，不與藥物等發(fā)生反應。4.不易燃、不易爆。5.無色、無臭、無味；價廉易得。

現(xiàn)在是12頁\一共有47頁\編輯于星期四121．

氟氯烷烴類

又稱氟里昂（Freon），是氣霧劑常用的拋射劑，其特點是沸點低，常溫下蒸氣壓略高于大氣壓，易控制，性質穩(wěn)定，不易燃燒，液化后密度大，無味，基本無臭，毒性較小。不溶于水，可作脂溶性藥物的溶劑，至今仍是醫(yī)用氣霧劑選擇拋射劑的主要對象。常用型號是F-11、F-12、F-14?，F(xiàn)在是13頁\一共有47頁\編輯于星期四13現(xiàn)在是14頁\一共有47頁\編輯于星期四14拋射劑的選用

根據(jù)臨床用藥的途徑和目的的不同，所要求的霧滴粒子大小、干濕及泡沫狀態(tài)亦有所不同，這些主要受拋射劑的用量與拋射劑自身的蒸氣壓的影響。因此，可選擇不同的拋射劑或改變拋射劑的組成來改變其蒸氣壓，從而達到不問要求的霧滴、粒徑等。一般來說，吸入氣霧劑或要求噴出物干、霧滴細微的氣霧劑，拋射劑用量大90％以上；皮膚用氣霧劑，用于表面覆蓋，拋射劑的用量可少，約為6％一10％；腔道給藥，拋射刑用量為30％一45％。為了適應氣霧劑的臨床分散度的要求，單一的拋射劑往往不能滿足。例如，拋射劑本身蒸氣壓低于大氣壓時便不能單獨應用，這時可以應用幾種拋射劑的混合物，系統(tǒng)總的壓力為各組分分壓之和。現(xiàn)在是15頁\一共有47頁\編輯于星期四15現(xiàn)在是16頁\一共有47頁\編輯于星期四162．

碳氫化合物

作為拋射劑的主要品種有丙烷、正丁烷和異丁烷，。此類拋射劑雖然穩(wěn)定，密度低，但毒性大，易燃、易爆，工藝要求高，不宜單獨應用，常與氟氯烷烴類拋射劑合用?，F(xiàn)在是17頁\一共有47頁\編輯于星期四17現(xiàn)在是18頁\一共有47頁\編輯于星期四183．

壓縮氣體類

用作拋射劑的主要有二氧化碳、氮氣和一氧化氮等?，F(xiàn)在是19頁\一共有47頁\編輯于星期四19氣霧劑的附加劑增溶劑：為了增加藥物在拋射劑中的溶解度，常加入增溶劑，如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等固體分散劑：在混懸型氣霧劑中，為了使藥物容易分散在拋射劑中，常加入團體分散劑，如滑石粉、膠體二氧化硅。穩(wěn)定劑：為防止藥物微粒聚集與重結晶，并增加閥門系統(tǒng)的潤滑和封閥性能，常加入表面活性劑作穩(wěn)定劑，如司盤類、油酸、月佳醇。乳化劑：在乳化型氣霧劑中需加入乳化劑，如吐溫類、司盤類等抗氧劑：為了防止藥物氧化，必要時可加入抗氧劑，如抗壞血酸(維生素c)、焦亞硫酸鈉等現(xiàn)在是20頁\一共有47頁\編輯于星期四20耐壓容器

1．玻璃容器2．金屬容器3．塑料容器現(xiàn)在是21頁\一共有47頁\編輯于星期四21閥門系統(tǒng)

現(xiàn)在是22頁\一共有47頁\編輯于星期四22現(xiàn)在是23頁\一共有47頁\編輯于星期四23現(xiàn)在是24頁\一共有47頁\編輯于星期四24氣霧劑的制備

處方設計：溶液型氣霧劑：一般使用拋射劑或潛溶劑為溶劑?；鞈倚蜌忪F劑：一般藥物微分化小于5μm；拋射劑對藥物的溶解度越小越好；水分小于0.03%；適當調節(jié)拋射劑溶液的密度等。乳劑型氣霧劑：拋射劑可為內相或外相?，F(xiàn)在是25頁\一共有47頁\編輯于星期四251．

壓灌法

先將配好的藥液在室溫下灌入容器內，再將閥門裝上并軋緊，然后通過壓裝機壓入定量的拋射劑（最好先將容器內空氣抽去）。2．

冷灌法

藥液借助冷灌裝置中熱交換器冷卻至-20℃左右，拋射劑冷卻至沸點以下至少5℃。先將冷卻的藥液灌入容器中，隨后加入已冷卻的拋射劑（也可兩者同時進入）。制備工藝現(xiàn)在是26頁\一共有47頁\編輯于星期四26氣霧劑的質量評價

氣霧劑藥典指導原則一、每瓶總撳次二、泄漏率取供試品12瓶，去除外包裝，用乙醇將表面清洗干凈，室溫垂直（直立）放置24小時，分別精密稱定重量（w1），再在室溫放置72小時（精確至30分鐘），再分別精密稱定重量（w2），置4~20℃冷卻后，迅速在閥上面鉆一小孔，放置至室溫，待拋射劑完全氣化揮盡后，將瓶與閥分離，用乙醇洗凈，在室溫下干燥，分別精密稱定重量（w3），按下式計算每瓶年泄漏率。平均年泄漏率應小于3.5%，并不得有1瓶大于5%?，F(xiàn)在是27頁\一共有47頁\編輯于星期四27噴霧劑噴霧劑:是不含拋射劑,借助于手動泵的壓力將內容物以霧狀的形態(tài)給出的制劑。噴霧劑無需拋射劑作動力，無大氣污染，生產處方與工藝簡單，產品成本較低，可作為非吸入用氣霧劑的替代形式，具有很好的應用前景。噴霧裝置：

主要結構為噴射用閥門系統(tǒng)(手動泵)，該系統(tǒng)是采用手壓觸動器產生壓力，使噴霧器內含藥液以所需形式釋放的裝置，使用方便，僅需很小的觸動力即可達到全噴量，適宜范圍廣。

該裝置中各組成部件均應采用無毒、無刺激性、性質穩(wěn)定、與藥物不起作用的材料制造。目前采用的材料多為聚丙烯、聚乙烯、不銹鋼彈簧及鋼珠?，F(xiàn)在是28頁\一共有47頁\編輯于星期四28三、噴霧劑的質量評價

噴霧劑應標明每瓶的裝量、主藥含量、總噴次、貯藏條件。

檢查內容與氣霧劑類似，應檢查每瓶總噴次、每撳噴量、每撳主藥含量、裝量、微生物限度、滅菌等，應符合規(guī)定。產品舉例：硝酸益康唑噴霧劑，云南白藥氣霧劑。現(xiàn)在是29頁\一共有47頁\編輯于星期四29粉霧劑吸入粉霧劑：是微粉化藥物或和載體以膠囊、泡囊、多劑量儲庫的形式，采用特殊的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化至肺部的制劑，吸入粉霧劑的藥物微粒大小應控制在10um以下，大部分在5um以下。非吸入粉霧劑：是藥物或和載體以膠囊或泡囊的形式，采用特制的干粉給藥裝置，將霧化藥物噴至腔道粘膜的制劑。如胰島素溶液的鼻粘膜給藥?，F(xiàn)在是30頁\一共有47頁\編輯于星期四30現(xiàn)在是31頁\一共有47頁\編輯于星期四31粉末霧化器可再充填的干粉吸入器現(xiàn)在是32頁\一共有47頁\編輯于星期四32現(xiàn)在是33頁\一共有47頁\編輯于星期四33現(xiàn)在是34頁\一共有47頁\編輯于星期四34現(xiàn)在是35頁\一共有47頁\編輯于星期四35現(xiàn)在是36頁\一共有47頁\編輯于星期四36現(xiàn)在是37頁\一共有47頁\編輯于星期四37膜劑膜劑（films）系指藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工成的薄膜制劑。膜劑可供口服、口含、舌下給藥，也可用于眼結膜囊內或陰道內。外用可作皮膚和粘膜創(chuàng)傷、燒傷或炎癥表面的覆蓋。根據(jù)膜劑的結構類型分類，有單層膜、多層膜（復合）與夾心膜等。膜劑的形狀、大小和厚度等視用藥部位的特點和含藥量而定。一般膜劑的厚度為0.1~0.2μm,面積為1cm2的可供口服,0.5cm2的供眼用?，F(xiàn)在是38頁\一共有47頁\編輯于星期四38膜劑的特點有工藝簡單，生產中沒有粉末飛揚；成膜材料較其它劑型用量?。缓繙蚀_；穩(wěn)定性好；吸收起效快；膜劑體積小，質量輕，應用、攜帶及運輸方便。采用不同的成膜材料可制成不同釋藥速度的膜劑，即可制備速釋膜又可制備緩釋或恒釋膜劑。缺點是載藥量小，只適合于小劑量的藥物，膜劑的重量差異不易控制，收率不高?，F(xiàn)在是39頁\一共有47頁\編輯于星期四39成膜材料

理想的成膜材料應具有下列條件：①生理惰性，無毒、無刺激。②性能穩(wěn)定，不降低主藥藥效，不干擾含量測定，無不適臭味。③成膜、脫膜性能好，成膜后有足夠的強度和柔韌性。④用于口服、腔道、眼用膜劑的成膜材料應具有良好的水溶性，能逐漸降解、吸收或排泄；外用膜劑應能迅速、完全釋放藥物。⑤來源豐富、價格便宜。

現(xiàn)在是40頁\一共有47頁\編輯于星期四40常用的成膜材料有

①天然的或合成的高分子化合物。天然的高分子材料有明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、淀粉、糊精等；此類成膜材料多數(shù)可降解或溶解，但成膜性能較差，故常與其它成膜材料合用?，F(xiàn)在是41頁\一共有47頁\編輯于星期四41②聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）是由聚醋酸乙烯酯經醇解而成的結晶性高分子材料。PVA對眼粘膜和皮膚無毒、無刺激，是一種安全的外用輔料?？诜笤谙乐泻苌傥?，80%的PVA在48小時內隨大便排出。PVA載體內不分解亦無生理活性。現(xiàn)在是42頁\一共有47頁\編輯于星期四42③乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）：是兩種材料的共聚物，EVA的性能和其分子量和醋酸乙烯的含量有密切的關系。在分子量相同的情況下醋酸乙烯比例越大，材料的溶解度、柔韌性和透明度越大。EVA無毒、無刺激性、對人體有較好的組織相容性，不溶于水、成膜性能好膜強度大?，F(xiàn)在是43頁\一共有47頁\編輯于星期四43膜劑的制備工藝

（一）膜劑一般組成主藥0~70%（W/W）膜材料（PVA等）30%~100%

增塑劑（甘油、山梨醉等）0~20%表面活性劑（聚山梨酯80、十二烷基硫酸、豆磷脂等）1%~2%

填充劑（CaCO3、

SiO2、淀粉）0~20%

著色劑（色素，TiO2等）0~2%（W/W）脫膜劑（液體石蠟）適量現(xiàn)在是44頁\一共有47頁\編輯于星期四44制備方法

勻漿制膜法

本法常用于以PVA為載體的膜劑，其工藝過程為：將成膜材料溶解于水，濾過，將主藥加入，充分攪拌溶解。不