抗結核藥質(zhì)量標準及其監(jiān)測

抗結核藥質(zhì)量標準及其監(jiān)測第1頁/共44頁一、標書文件中有關藥物質(zhì)量條款

2.3組合包裝技術要求2.3.1組合包裝采用鋁塑泡罩包裝(PTP)，鋁塑泡罩包裝必須按規(guī)定的技術規(guī)格進行生產(chǎn)。組合包裝必須保證藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。應特別注意防止乙胺丁醇受潮濕。2.3.2國內(nèi)生產(chǎn)組合包裝所用的“藥品包裝用鋁箔”和“藥用聚氯乙烯(PVC)硬片”必須取得國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)頒發(fā)的生產(chǎn)許可證(批準文號)，并且分別符合GBl2255—99和GB5663國家標準。藥品“鋁塑泡罩包裝”質(zhì)量必須符合ZBC08003—87或最新專業(yè)標準。第2頁/共44頁4．藥品的質(zhì)量控制與檢驗：

4.1藥品檢驗的藥典標準

4.1.1國內(nèi)生產(chǎn)廠生產(chǎn)的藥品按照中國藥典實施。

4.1.2國外生產(chǎn)廠生產(chǎn)的藥品可按照英國藥典(BP)、美國藥典(USP)或國際藥典(1P)實施．

4.2藥品的質(zhì)量控制

4.2.1國內(nèi)生產(chǎn)的藥品

4.2.1.1在藥品運往項目實施地點以前，生產(chǎn)廠商除在自己的檢驗部門對每個生產(chǎn)批號的產(chǎn)品進行檢驗外，必須向當?shù)厮帣z所提出申請，由當?shù)厮帣z所對每個生產(chǎn)批號的產(chǎn)品進行抽檢。

供貨商將檢驗結果報給買方，檢驗所需費用由供貨商承擔。

4.2.1.2在藥品運往項目實施地點以前，賣方必須及時通知買方，買方將委托中國藥品生物制品檢定所(中檢所)對每次交納的藥品隨機對其中一個批號的產(chǎn)品進行抽樣檢查。抽樣數(shù)量由檢驗部門決定(不包含在供貨合同數(shù)量內(nèi))。若檢驗結果不合格，則委托中檢所對這次交貨的每批產(chǎn)品均進行抽檢。抽樣、檢驗所需費用由供貨商承擔。藥檢合格后方可正式啟運。

第3頁/共44頁·4.3貨物提交給買方后，買方在藥品有效期內(nèi)有權要求地方或國家藥檢部門對藥品實施檢驗。由于藥品質(zhì)量問題要求回收藥品時的費用及損失由供貨商承擔。若對藥品質(zhì)量出現(xiàn)爭議，則中國藥品生物制品檢定所的檢驗報告具有約束力。

·4.4生產(chǎn)廠必須向買方提供所用各種包裝用藥的產(chǎn)地、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)日期和藥檢部門按照生產(chǎn)批號的檢驗報告。

·4.5生產(chǎn)廠必須向買方提供所用包裝材料的產(chǎn)地、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)日期和質(zhì)量檢驗報告。

·4.6利福平膠囊需要提供利福平膠囊的生物利用度的報告。

·4.7生產(chǎn)利福平膠囊所用“空心膠囊”必須符合藥典規(guī)定，必要時進行抽檢。

·4.8供貨商必須提供全部藥品的生產(chǎn)批號，每個批號的生產(chǎn)量以及發(fā)往地點。

第4頁/共44頁·5．藥品的質(zhì)量保證：

·5．1包裝生產(chǎn)后的藥品有效期至少為2年，藥品運送到各項目實施地點時的有效期應在1年9個月以上。

·5．2供貨商應在藥品的有效期內(nèi)保證抗結核藥品的質(zhì)量，并實施藥品召回制度。供貨商一旦發(fā)現(xiàn)供應的藥品存在產(chǎn)品質(zhì)量問題時，有義務在一周內(nèi)通知買方，同時召回存在質(zhì)量問題同一批號的全部藥品，不能只召回有缺陷和劣變的藥品，并按照被召回批號的生產(chǎn)量在發(fā)出召回函之日起一個月內(nèi)提供全新的符合要求的藥品。供貨商必須承擔在召回過程中所發(fā)生全部費用以及由于召回所產(chǎn)生的其它全部費用（但由于最終用戶的失誤或工作怠慢引起的缺陷和劣變則由用戶負責）。第5頁/共44頁二、有關國家標準

1．藥品包裝材料及包裝

·⑴藥用聚氯乙烯(PVC)硬片GB5663·⑵藥品包裝用鋁箔GBl2255—99·⑶鋁塑泡罩包裝ZBC08003—87

部分標準要點：第6頁/共44頁①尺寸及其偏差（mm）

項目基本尺寸允許偏差泡罩最薄處厚度

≥0.05板長

±0.50板寬

±0.50泡罩之間最小距離≥2.50泡罩邊緣至板邊最小距離≥2.50第7頁/共44頁②外觀質(zhì)量項目要求PVC與鋁箔復合處

嚴密、平整、網(wǎng)紋清晰、不得起皺網(wǎng)紋壓穿現(xiàn)象不允許邊角處PVC與鋁箔分離不允許塑料泡罩

完整、光潔、挺括缺片、碎片、污片（粒）不允許第8頁/共44頁

③密封性能試驗：專用密封罐。真空度保持在80±13Kpa持續(xù)30秒鐘后，注入著色水，水面高出試樣，恢復常壓，應無液體滲入泡罩。

④

濕熱試驗：放置于溫度為40±20C，相對濕度為70%～75%RH的試驗容器內(nèi)，經(jīng)14日后取出，對藥品進行檢驗，應符號標準要求。

第9頁/共44頁２．藥品標準：

藥典：(Pharmacopoeia)，是一個國家的藥品標準的法典，由政府選請有關專業(yè)人員，成立專門委員會（藥典委員會）進行編纂，經(jīng)討論審定后由政府頒布實施，定期修訂出新版。藥典中選載了在治療、預防和診斷上確有功效的常用藥品和敷料，并規(guī)定其質(zhì)量標準、檢驗方法等。

中華人民共和國藥典2000年版

其他標準

第10頁/共44頁三、有關制劑概述

1．片劑：口服普通片，部分規(guī)定：⑴片劑外觀應完整光潔，色澤均勻。片劑應具有適宜的硬度，對于非包衣片，應符合片劑脆碎度檢查法的要求，防止包裝貯運過程中發(fā)生磨損或碎片。⑵片劑的重量差異、崩解時限、溶出度或釋放度、含量均勻度答應符合規(guī)定。⑶片劑應注意貯藏環(huán)境的溫度和濕度，除另有規(guī)定外，片劑應密封貯藏，在貯藏期間應防止潮解、發(fā)霉、變質(zhì)或失效，并應符合微生物限度檢查的要求。⑷為隔離空氣、防濕避光、增加藥物穩(wěn)定性、掩蓋藥物不良臭味、改善片劑外觀等，可對片劑進行包衣，如糖衣、薄膜衣。第11頁/共44頁片劑重量差異限度

平均重量

重量差異限度0.30g以下

0.30g或.30g以上土7.5％土5%檢查法：取藥片20片精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定各片的重量。每片重量與平均片重相比較(凡無含量測定的片劑，每片重量應與標示片重比較)，超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有l(wèi)片超出限度1倍。第12頁/共44頁薄膜衣片應在包薄膜衣后檢查重量差異并符合規(guī)定。糖衣片的片芯應檢查重量差異并符合規(guī)定，包糖衣后不再檢查重量差異。

凡規(guī)定檢查含量均勻度的片劑，可不進行重量差異的檢查。

【崩解時限】按崩解時限檢查法檢查，除另有規(guī)定外，均應符合規(guī)定。

凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時限的片劑，可不進行崩解時限檢查。

第13頁/共44頁２．膠囊（硬膠囊）：要求：

⑴膠囊劑應整潔，不得有粘結、變形或破裂現(xiàn)象，并應無異臭。

⑵除另有規(guī)定外，膠囊劑應密封貯存，其存放環(huán)境溫度不高于30℃，防止發(fā)霉、變質(zhì)，并應符合微生物限度檢查要求。

【裝量差異】膠囊劑的裝量差異限度，應符合下列規(guī)定。

平均裝量

裝量差異限度0．30g以下

0．30g或0.30g以上

±10%

±7.5%

第14頁/共44頁裝量差異檢查法除另有規(guī)定外，取供試品20粒，分別精密稱定重量后，傾出內(nèi)容物(不得損失囊殼)；硬膠囊用小刷或其他適宜用具拭凈，軟膠囊用乙醚等易揮發(fā)性溶劑洗凈，置通風處使溶劑自然揮盡；再分別精密稱定囊殼重量，求出每粒內(nèi)容物的裝置與平均裝置。每粒的裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的膠囊不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

凡規(guī)定檢查含量均勻度的膠囊劑可不進行裝量差異的檢查。

【崩解時限】按崩解時限檢查法檢查，除另有規(guī)定外，均應符合規(guī)定。凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的膠囊劑，不再進行崩解時限的檢查。

第15頁/共44頁空心膠囊

本品系由膠囊用明膠加輔料制成。

【性狀】本品呈圓筒狀，系由帽和體兩節(jié)套合的質(zhì)硬且具有彈性的空囊。囊體應光潔、色澤均勻、切口平整、無變形、無異臭。本品分透明、半透明、不透明三種。

【鑒別】（略）

【檢查】

松緊度取本品10粒，用拇指和食指輕捏膠囊兩端，旋轉(zhuǎn)拔開，不得有粘結、變形或破裂，然后裝滿滑石粉，將帽、體套合，逐粒在1m的高度處直墜于厚度為2cm的木板上，應不漏粉；如有少量漏粉，不得超過2粒，如超過，應另取10粒復試，均應符合規(guī)定。

第16頁/共44頁脆碎度取本品50粒，置表面皿中，移人盛有硝酸鎂飽和溶液的干燥器內(nèi)，置25℃土1℃恒溫24小時，取出，立即分別逐粒放人直立在木板(厚度2cm)上的玻璃管(內(nèi)徑為24mm，長為200mm)內(nèi)，將圓柱形砝碼(材質(zhì)為聚四氟乙烯，直徑為22mm，重20g土0．1g)從玻璃管口處自由落下，視膠囊是否破裂，如有破裂，不得超過15粒。

崩解時限取本品6粒，裝滿滑石粉，照崩解時限檢查法（膠囊劑）檢查，各粒均應在10分鐘內(nèi)全部溶化或崩解。如有1粒不能全部溶化或崩解，應另取6粒復試，均應符合規(guī)定。

其它

亞硫酸鹽、氯乙醇、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬、黏度。

第17頁/共44頁1．注射劑：其中：注射用無菌粉末

【注射用無菌粉末的裝量差異】除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末的裝置差異限度應符合下列規(guī)定

平均裝量裝量差異限度0．05g以下至0．05g土15％0．05g以上至0．15g土10％0．15g以上至0．50g土7％0．50g以上

土5％第18頁/共44頁檢查法取供試品5瓶(支)，除去標簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇洗凈，干燥，開啟時注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容物，容器可用水、乙醇洗凈，在適宜條件下干燥后，再分別精密稱定每一容器的重量，求出每1瓶(支)的裝置與平均裝置。每l瓶(支)中的裝置與平均裝置相比較，應符合表中的規(guī)定，如有1(支)不符合，應另取10瓶(支)復試，均將合規(guī)定

【澄明度】除另有規(guī)定外，照《澄明度檢查細則和判斷標準》的規(guī)定檢查，應符合規(guī)定。

【無菌】照無菌檢查法方法檢查，應符合規(guī)定。第19頁/共44頁四、微生物限度標準(單位:個／g或個／m1)

劑型

細菌數(shù)霉菌、酵母菌數(shù)大腸桿菌

片劑

1000

100－

膠囊劑

1000

100－第20頁/共44頁五、抗結核藥的質(zhì)量標準

１．異煙肼

⑴異煙肼Isoniazid（原料藥）

C6H7N3O137.14第21頁/共44頁

本品為4—吡啶甲酰肼。按干燥品計算，含C6H7N3O不得少于99.0％。

【性狀】本品為無色結晶，或白色至類白色的結晶性粉末；無臭，味微甜后苦；遇光漸變質(zhì)。

本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中極微溶解。

熔點本品的熔點為170—1730C。

【鑒別】

【檢查】

酸堿度取本品0.50g，加水10m1溶解后，依法測定，pH值應為6．0—8．0。

溶液的澄清度與顏色

游離肼

干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過0．5％。

熾灼殘渣取本品1．0g，依法檢查，遺留殘渣不得過0．1％。

重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查,含重金屬不得過百萬分之十。

無菌取本品0．10g，加滅茵水5m1，依法檢查，應符合規(guī)定(供注射用)。

【含量測定】經(jīng)測定,含C6H7N3O不得少于99.0％。

【類別】抗結核藥。

【貯藏】遮光，嚴封保存。

【制劑】(1)異煙肼片(2)注射用異煙肼

第22頁/共44頁藥品溶解度的表示極易溶解：溶質(zhì)1g(ml)能溶在溶劑不到1ml中溶解。易溶：溶質(zhì)1g(ml)能溶在溶劑1～不到10ml中溶解。溶解：溶質(zhì)1g(ml)能溶在溶劑10～不到30ml中溶解。略溶：溶質(zhì)1g(ml)能溶在溶劑30～不到100ml中溶解。微溶：溶質(zhì)1g(ml)能溶在溶劑100～不到1000ml中溶解。極微溶：溶質(zhì)1g(ml)能溶在溶劑1000～不到10000ml中溶解。幾乎不溶或不溶：溶質(zhì)1g(ml)能溶在溶劑10000ml中不能完全溶解。第23頁/共44頁對于藥品貯藏的名詞解釋遮光：系指用不透明的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的物色透明、半透明容器。密閉：系指將容器密閉，以防止塵土及異物進入。密封：系指將容器密閉以防止風化、吸潮、揮發(fā)或異物進入。熔封或嚴封：系指將容器熔封或用適宜的材料嚴封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染。陰涼處：系指不超過200C。涼暗處：系指避光并不超過200C。冷處：系指2～100C。第24頁/共44頁⑵異煙肼片IsoniazidTablets

本品含異煙肼（C6H7N3O）應為表示量的95.5%～105.0%。

【性狀】本品為白色片。

【鑒別】

【檢查】溶出度:限度為表示量的60%，應符合規(guī)定。

其他應符合片劑項下有關的各項規(guī)定。

【含量測定】經(jīng)測定,含異煙肼（C6H7N3O）應為表示量的95.5%～105.0%。

【類別】同異煙肼。

【規(guī)格】⑴50mg⑵100mg⑶300mg

【貯藏】遮光，密封，在干燥處保存。第25頁/共44頁２．吡嗪酰胺

⑴吡嗪酰胺Pyrazinamide（原料藥）

C5H5N3O123.12

第26頁/共44頁

本品為吡嗪甲酰胺。按干燥品計算，含C5H5N3O不得少于99.0％。

【性狀】本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭或幾乎無臭，味微苦。

本品在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚中極微溶解。

熔點本品的熔點為188—192℃。

【鑒別】

【檢查】硫酸鹽。

有關物質(zhì)

干燥失重取本品，置五氮化二磷干燥器中減壓干燥至恒重，減失重量不得過0．5%。

羧酸類化合物

熾灼殘渣不得過0．1％。

重金屬含重金屬不得過百萬分之二十。

【含量測定】經(jīng)測定,含C5H5N3O不得少于99．0％。

【類別】抗結核藥。

【貯藏】遮光，密封保存。

【制劑】(1)吡嗪酰胺片(2)吡嗪酰胺膠囊

第27頁/共44頁⑵吡嗪酰胺片(PyrazinamideTablets)

本品含吡嗪酰胺(C5H5N3O)應為標示量的95.0％～105.0％。

【性狀】本品為白色片。

【鑒別】

【檢查】溶出度限度為標示量的75％，應符合規(guī)定。

其他應符合片劑項下有關的各項規(guī)定。

【含量測定】經(jīng)測定,應為標示量的95.0％～105.0％。

【類別】同吡嗪酰胺。

【規(guī)格】⑴0.25g⑵0.5g

【貯藏】遮光，密封保存。

第28頁/共44頁

３．鹽酸乙胺丁醇

⑴鹽酸乙胺丁醇(EthambtolHydrochloride)(原料藥)

C10H24N2O2·2HCl277．23

第29頁/共44頁本品為乙胺丁醇的鹽酸鹽。按干燥品計算，含C10H24N2O2·2HCl不得少于98．5％。

【性狀】本品為白色結晶性粉末;無臭或幾乎無臭;略有引濕性。

本品在水中較易溶解，在乙醇中略溶，在氯仿中極微溶解，在乙醚中幾乎不溶。

熔點本品的熔點為199－204℃，熔融時同時分解。

比旋度比旋度為十6．00至十7．00。

【鑒別】

【檢查】(＋)2—氨基丁醇

干燥失重取本品,在105℃干燥至恒重，減失重量不得過0.5％。

熾灼殘渣不得過0．1％。

重金屬含重金屬不得過百萬分之十。

【含量測定】經(jīng)測定,含C10H24N2O2·2HCl不得少于98．5％。

【類別】抗結核藥。

【貯藏】遮光，密封保存。

【制劑】(1)鹽酸乙胺丁醇片(2)鹽酸乙胺丁醇膠囊

第30頁/共44頁⑵鹽酸乙胺丁醇片EthambtolHydrochlorideTablets(鹽酸乙胺丁醇薄膜衣片為非藥典標準）

本品含鹽酸乙胺丁醇(C10H24N2O2·2HCl)應為標示量的93．0％～107．0％。

【性狀】本品為白色片。

【鑒別】

【檢查】溶出度限度為標示量的75％,應符合規(guī)定。

其他應符合片劑項下有關的各項規(guī)定。

【含量測定】經(jīng)測定,應為標示量的93.0％～107.0％。

【類別】同鹽酸乙胺丁醇。

【規(guī)格】0．25g

【貯藏】遮光，密封保存。第31頁/共44頁４．利福平

⑴利福平(Rifampicin)原料藥

C43H58N4O12822.95第32頁/共44頁本品為3—[[(4—甲基—1—哌嗪基)亞氨基]甲基]—利福霉素。按干燥品計算，含C43H58N4O12不得少于90．0％。

【性狀】本品為鮮紅色或暗紅色的結晶性粉末；無臭，無味。

本品在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。

【鑒別】

【檢查】結晶性

酸度取本品，加水制成每1m1中含10mg的懸浮液，依法測定，pH值應為4．0—6．5。

【干燥失重】取本品,在105℃干燥至恒重,減失重量不得過1.0%。

【熾灼殘渣】取本品1g，依法檢查，遺留殘渣不得過0.1％。

【重金屬】取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查，含重金屬不得過百萬分之二十。

【異常毒性】

【含量測定】高效液相色譜法,含C43H58N4O12不得少于90.0％。

【類別】抗生素類藥。

【貯藏】密封，在干燥陰暗處保存。

【制劑】(1)利福平片(2)利福平膠囊

第33頁/共44頁⑵利福平膠囊(RifampicinCapsules)

本品含利福平(C43H58N4O12)應為標示量的90.0%－110.0%。

【鑒別】

【檢查】干燥失重取本品的內(nèi)容物，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過2.0％。

溶出度限度為標示量的75％，應符合規(guī)定。

其他應符合膠囊劑項下有關的各項規(guī)定)。

【含量測定】經(jīng)測定,應為標示量的90.0%－110.0%。

【類別】同利福平。

【規(guī)格】(1)0．15g(2)0．3g

【貯藏】密封，在陰暗干燥處保存。第34頁/共44頁５．鏈霉素

⑴硫酸鏈霉素(StreptomycinSulfate)原料藥

(C21H39N7O12)·3H2O1457．40第35頁/共44頁本品為氨基糖甙類抗生素，是鏈霉素的硫酸鹽。按干燥品計算，每1mg的效價不得少于720鏈霉素單位。

【性狀】本品為白色或類白色的粉末；無臭或幾乎無臭，味微苦；有引濕性。本品在水中易溶，在乙醇或氯仿中不溶。

【鑒別】

【檢查】酸度取本品，加水制成每1m1中含20萬單位的溶液，依法測定，pH值應為4.5～7.0。

溶液的澄清度與顏色

干燥失重取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在60℃減壓干燥4小時，減失重量不得過6.0%。

異常毒性

熱原

降壓物質(zhì)

無菌

【含量測定】經(jīng)測定,每1mg的效價不得少于720鏈霉索單位。

【類別】抗生素類藥。

【貯藏】嚴封，在干燥處保存。

【制劑】注射用硫酸鏈霉素

第36頁/共44頁⑵注射用硫酸鏈霉素(StreptomycinSulfateforInjection)

本品為硫酸鏈霉素的無菌粉末。按干燥品計算，每1mg的效價不得少于720鏈霉素單位；按平均裝置計算，含鏈霉素(C21H39N7O12)應為標示量的93.0％-l07.0％。

【性狀】本品為白色或類白色的粉末。

【鑒別】

【檢查】溶液的澄清度與顏色

干燥失重取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在60℃減壓干燥4小時，減失重量不得過7．0％。

【無菌】

酸度、異常毒性與熱原

其他應符合注射劑項下有關的各項規(guī)定。

【含量測定】經(jīng)測定,含鏈霉素應為標示量的93.0％-l07.0％。

【類別】同硫酸鏈霉素。

【規(guī)格】(1)0.75g(75萬單位)(2)1g(100萬單位)

.(3)2g(200萬單位)(4)5g(500萬單位)

【貯藏】密閉，在干燥處保存。

第37頁/共44頁六、藥品貯存及管理《藥品管理法》規(guī)定“醫(yī)療機構必須制定和執(zhí)行藥品保管制度，采取必要的冷藏、防凍、防潮、防蟲、防鼠等措施，保證藥品質(zhì)量。”藥品質(zhì)量是一個動態(tài)管理過程，藥品生產(chǎn)、