抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用的共識(shí)UCB武漢精講

抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用的共識(shí)UCB武漢精講第1頁/共58頁發(fā)布機(jī)構(gòu)蘇格蘭臨床指導(dǎo)協(xié)作組(SIGN)2003英國臨床優(yōu)化研究所（NICE）2004癲癇治療的專家共識(shí)—USA2001，2005對(duì)新診斷的癲癇病人均強(qiáng)調(diào)了單藥治療的重要性—即第一次選擇單藥，第二次仍為單藥引言第2頁/共58頁不同策略癲癇無發(fā)作的比率KwanP,BrodieMJ.NEnglJMed.2000;342:314-319.第一種抗癲癇藥單藥控制無發(fā)作47%所有策略仍無法控制36%多藥控制無發(fā)作3%第三種抗癲癇藥單藥控制無發(fā)作1%第二種抗癲癇藥單藥控制無發(fā)作13%初治癲癇患者(n=470)第3頁/共58頁780例新診斷癲癇單藥治療的有效率AEDs

有效例數(shù)及百分比（％）

首次AED393(50.4%)

改換第2種AED57(7.3%)

改換第3種AED8(1.0%)

再換其他AED4(0.5%)

有效率462(59.2%)

MoharrajR.EurJNeurol2006;13:277-82第4頁/共58頁Seizurecontrolin50%~60%ofpatientsLesssideeffectsAvoidanceofadverseAEDinteractionsEasiermanagementLowercost單藥抗癲癇治療的理由引言第5頁/共58頁單藥治療的挑戰(zhàn)癲癇治療的目標(biāo)：抗癲癇藥物（AED）首要治療目標(biāo)是達(dá)到完全無發(fā)作，并且最好無不良事件；降低發(fā)病或者致死率，以及提高病人生活質(zhì)量。癲癇病情不加以控制，可以導(dǎo)致很高的死亡率以及認(rèn)知和行為功能的損傷，同時(shí)影響到病人的社會(huì)活動(dòng)、教育等方面的能力。*長期治療結(jié)果研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，第一個(gè)單藥AED治療的病人中，癲癇完全無發(fā)作的比例只有50%左右。PeruccaEetal.EpilepsyRes2000;41:107-39;MattsonR.H.etal.NEJM1992;327:765-771.LeestmaJ.E.etal.Epilepsia1997;38:47-55.;SillanpaaM.etal.NEJM1998;338:1715-1722.第6頁/共58頁單藥治療的挑戰(zhàn)新觀點(diǎn)：1,然而，近十年來隨著不同作用機(jī)理和更良好耐受性的新型AED涌現(xiàn)，使得單藥治療癲癇無效的病人有可能獲得更有效更安全的聯(lián)合用藥治療。2,在總給藥劑量相當(dāng)?shù)那闆r下，除了明顯的特異質(zhì)反應(yīng)或長期并發(fā)癥以外，單藥治療和聯(lián)合用藥的劑量相關(guān)性毒副作用是相似的。3,單藥治療失敗時(shí)，再以一種藥物添加治療，而非替換治療，是一種可行合理的方案。尤其是當(dāng)?shù)谝环N藥物使得癲癇控制有所改善但控制又不滿意，并且此時(shí)第一種藥物又具有良好的耐受性時(shí)。KwanPetal.Seizure2000;9:464-468JosemirWetal.Epilepsia2004;45s6:28-34第7頁/共58頁單藥治療的挑戰(zhàn)新觀點(diǎn)：4.第一種藥物治療失敗后立即進(jìn)行添加給藥，要比等到使用第二種單藥治療再次失敗后再進(jìn)行添加給藥更有效果5.

使用兩種單藥AED治療均失敗后，再使用第三種AED單藥治療的成功率就更小了。使用第一種單藥治療后有47%的病人能達(dá)到并保持癲癇無發(fā)作。使用第二種單藥治療后，這個(gè)比例僅有13%，而在使用第三種單藥治療后比例僅有1%

美國的癲癇專業(yè)醫(yī)生中，只有不到一半的人在此時(shí)還會(huì)選擇其他的單藥治療。KwanPetal.Seizure2000;9:464-468JosemirWetal.Epilepsia2004;45s6:28-34.KwanPetal.Drugs2006;66(14):1817-1829第8頁/共58頁KwanPetal.Seizure2000;9:464-468JosemirWetal.Epilepsia2004;45s6:28-34添加治療比替代治療具有更好的療效和安全性添加給藥n=42替代給藥n=35對(duì)第一藥物治療耐受性良好但未能完全控制癲癇發(fā)作的病人采取第二種藥物添加給藥或替代給藥后效果比較首次藥物治療失敗后的病人26%12%57%62%17%26%0%20%40%60%80%100%不能耐受的不良反應(yīng)未能完全控制發(fā)作無發(fā)作病人%第9頁/共58頁不同國家第一次單藥治療失敗后

轉(zhuǎn)為聯(lián)合用藥的患者比例Baldy-Moulinieretal.,Seizure1998;7:513–520Karceskietal.EpilepsyBehav2005;7(suppl1):S1-64

23%29%31%36%37%41%42%48%67%美國法國西班牙以色列突尼斯

意大利阿爾及

土耳其希臘敘利亞

利亞1%第10頁/共58頁聯(lián)合治療的觀點(diǎn)最早由Reynolds和Shorvon1981年提出由于可選擇的抗癲癇藥物非常有限，聯(lián)合治療未得到發(fā)展近20年，13個(gè)新藥上市，更有新的化合物在早期研發(fā)階段，使得臨床在聯(lián)合治療獲得了前所未有的選擇1993Felbamate-Felbatol1993Gabapetin-Neurontin1994Lamotrigine-Lamictal1996Fosphenytoin-Prodilantin1996Topiramate-Topamax1997Tiagabine-Gabatril1999Levetiracetam-Keppra2000Zonisamide-Zonegran2000Oxcarazepine-Trileptal2005Pregabalin-Lyrica2008Lacosamide-Vimpat抗癲癇藥物的迅速發(fā)展與臨床面臨的選擇第11頁/共58頁聯(lián)合用藥指證

耐藥性癲癇試用多種單藥方案無效有多種發(fā)作類型某些特殊的綜合癥，如Lennox-Gastaut綜合癥等第12頁/共58頁P(yáng)atternsofRefractoryEpilepsy(One-thirdpatientswithRE)23456789101112

Time(years)SeizurecontrolNonSeizurecontrol

耐藥性在發(fā)作前或開始用抗癲癇藥前已存在,如L-GS,嬰兒SME,局灶皮質(zhì)發(fā)育不良RasmussenS

早期發(fā)作控制較好,以后轉(zhuǎn)為難治性,如TLE

前期對(duì)傳統(tǒng)抗癲癇藥產(chǎn)生耐藥性,添加新型抗癲癇藥后達(dá)到發(fā)作控制SchmidtD&LoscherW.Epilepsia2005;46(6):858.BergAT,etal.Neurology2003;60:186.聯(lián)合用藥時(shí)機(jī)第13頁/共58頁聯(lián)合用藥的選擇1藥物作用機(jī)制的考慮

2藥代動(dòng)力學(xué)的考慮

3副作用的考慮（安全性/耐受性）

4生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮第14頁/共58頁聯(lián)合用藥時(shí)合理選藥的共識(shí)盡量將不同作用機(jī)制的藥物配伍使用很少或沒有藥物間相互作用很少不良反應(yīng)盡可能簡化藥物劑量滴定過程和服藥次數(shù),快速起效,提高服藥依從性治療保留率高第15頁/共58頁聯(lián)合用藥的選擇1藥物作用機(jī)制的考慮

2藥代動(dòng)力學(xué)的考慮

3副作用的考慮（安全性/耐受性）

4生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮第16頁/共58頁AMechanisticAssessmentofPharmacodynamicAEDInteractionsinAnimalModelsAEDsCombinedAdaptedfromCzuczwarS,VIIEilatConference,May9-13,2004andLuszczkietal,Epilepsia47:10-20,2006OutcomeNa+blocker

Na+blocker

AEDwithmultipleactionsNa+blockerAEDwithmultipleactionsAEDwithmultipleactionsAdditiveefficacyorantagonism相加或拮抗AnyotherAEDGabapentin++++VariableandUnpredictable不定Synergisticefficacy增效Synergisticefficacy增效Levetiracetam+OtherAEDsAdditiveorsynergisticefficacy第17頁/共58頁Clinicalreportsof“synergistic”AEDcombinationsCombination Seizuretype ReferenceVPA+ETS Absence Rowanetal,1983VPA+CBZ Partial GuptaandJeavons,1985 Panayotopoulosetal,1993VPA+LTG Various Pisanietal,1999 Brodieetal,1997LTG+TGB Partial Schapeletal,1996VGB+TGB Partial LeachandBrodie,1994TPM+LTG Partial Stephensetal,1996第18頁/共58頁左乙拉西坦全新作用機(jī)制全新作用機(jī)制，添加治療更合理中樞選擇性，避免不必要的副作用開浦蘭突觸小泡蛋白SV2A(SynapticVesicle2A)突觸小泡超同步化神經(jīng)元異常放電傳導(dǎo)第19頁/共58頁

左乙拉西坦和傳統(tǒng)抗癲癇藥物聯(lián)合使用，能夠增強(qiáng)傳統(tǒng)抗癲癇藥物特別是丙戊酸鈉的抗癲癇保護(hù)作用左乙拉西坦添加用藥時(shí)的療效研究KaminskiRM,etal.Eepilepsia,2008,**(*):1–11劑量(mg/kg)劑量(mg/kg)劑量(mg/kg)劑量(mg/kg)第20頁/共58頁左乙拉西坦添加用藥時(shí)的安全性研究藥物治療指數(shù)指藥物的半數(shù)中毒濃度/劑量與半數(shù)有效濃度之比值。越高藥物越安全。

左乙拉西坦和傳統(tǒng)抗癲癇藥物聯(lián)合使用，傳統(tǒng)抗癲癇藥的治療指數(shù)增高(聯(lián)合用藥時(shí)ED50降低)，這表明聯(lián)合用藥可靠的安全性。KaminskiRM,etal.Eepilepsia,2008,**(*):1–11治療指數(shù)(TD50/ED50

）第21頁/共58頁聯(lián)合用藥的選擇

1藥物作用機(jī)制的考慮

2藥代動(dòng)力學(xué)的考慮

3副作用的考慮（安全性/耐受性）

4生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮第22頁/共58頁理想抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征口服吸收迅速而完全生物利用度完全且穩(wěn)定半衰期較長,足以每日服1次或2次線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，即劑量與血藥濃度成比例變化蛋白結(jié)合率很低或不結(jié)合無肝酶誘導(dǎo)或抑制作用無活性代謝產(chǎn)物最好以原形排除藥動(dòng)學(xué)在個(gè)體之間的易變性很低第23頁/共58頁抗癲癇藥對(duì)肝酶的作用傳統(tǒng)抗癲癇藥酶誘導(dǎo)劑

(1A2,2C,3A,UGTs)CBZPHTPRMPB酶抑制劑VPA(2C9,UGT,EH)新型抗癲癇藥

沒有作用:LEVGBP輕微誘導(dǎo)OXCTPMLTG抑制劑OXC(2C19)Carbatrol[prescribinginformation].Newport,KY:ShireUS,Inc;2003;Neurontin[prescribinginformation].NewYork,NY:Parke-Davis;2004.Lamictal[prescribinginformation].ResearchTrianglePark,NC:GlaxoSmithKline;2004.Keppra[prescribinginformation].Smyrna,GA:UCBPharma,Inc;2004.Trileptal[prescribinginformation].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorporation;2005.Dilantin-125[prescribinginformation].MorrisPlains,NJ:Parke-Davis;2003;Topamax[prescribinginformation].Raritan,NJ:Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc;2004.DepakoteER[prescribinginformation].NorthChicago,IL:AbbottLaboratories;2004.EH=epoxidehydrolase（環(huán)氧化酶）;UGT=UDP-glucuronyltransferase(葡糖醛酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)移酶).第24頁/共58頁傳統(tǒng)抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征生物利用度（％）一級(jí)動(dòng)力學(xué)蛋白結(jié)合率（％）半衰期（h）血漿達(dá)峰濃度時(shí)間（h）活性代謝產(chǎn)物對(duì)肝酶的作用卡馬西平75－85是65－8525-34(初用藥)8－20(幾周后)4－8有誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)氯硝西泮>80是8520－601－4有苯巴比妥80－90是45－5040－901－6無誘導(dǎo)苯妥英鈉95否9012-223-9無誘導(dǎo)撲米酮80~100是20-3010-122-4有間接誘導(dǎo)丙戊酸鈉70-100否90-958-151-4有抑制第25頁/共58頁新型抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征生物利用度（％）一級(jí)動(dòng)力學(xué)蛋白結(jié)合率（％）半衰期（h）血漿達(dá)峰濃度時(shí)間（h）活性代謝產(chǎn)物對(duì)肝酶的作用非氨脂≧80是3014-251-4有抑制加巴噴丁～60否05-72-3無無拉莫三嗪98是5515-302-3無無左乙拉西坦～100是<10%6-80.6-1.3無無奧卡西平～95是408-254.5-8有弱誘導(dǎo)替加賓≧90是964-130.5-1.5無無托吡脂≧80是1320-302-4無抑制氨己烯酸≧60是05-81-3無無唑尼沙胺≧50否5050-702-6無無第26頁/共58頁AdaptedfromPatsalosPN,2000&PatsalosPN2003

口服后吸收快近100％吸收0.6－1.3小時(shí)可達(dá)最高血漿濃度不與食物產(chǎn)生作用良好的生物利用度，很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度近100％生物利用度，48小時(shí)濃度可達(dá)穩(wěn)定線性動(dòng)力學(xué)500－5000mg之間的劑量下都是線性的血漿蛋白結(jié)合率≤10％蛋白結(jié)合半衰期6－8小時(shí)，腦脊液中的半衰期比血漿半衰期長約2.5倍雖然半衰期短，臨床上顯示一天兩次就有療效沒有藥物相互作用體外試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)任何藥物相互作用；臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用不經(jīng)由肝臟代謝主要的代謝在血液中通過水解方式完成；主要代謝產(chǎn)物無活性左乙拉西坦：理想藥代動(dòng)力學(xué)，無臨床藥物交互作用第27頁/共58頁56111133PHT61111233CBZ67121233VPA67211233LTG72113332TPM8633321-2394332333LEV理想得分%影響其他AEDs受其他AEDs影響新陳代謝藥代動(dòng)力學(xué)給藥次數(shù)口服吸收藥物相互作用3分=理想2分=滿意1分=較弱新型抗癲癇藥：接近理想的藥代學(xué)特征Patsalos,Pharmacology&Therapeutics2000;85:77-85GBP第28頁/共58頁抗癲癇藥相互作用--1.Physician'sDeskReference.Montvale,NJ:MedicalEconomicsCo.,1999.2.Dataonfile,ElanPharmaceuticals,Inc.抗癲癇藥改變以下藥物血液濃度受以下藥物影響Carbamazepine(CBZ)PHT,VPA,PRM,ESMPB,PHT,VPA,FBM,PRMEthosuximide(ESM)NoknownappreciableeffectCBZ,PHT,PB,PRMFelbamate(FBM)CBZ,PHT,PB,VPACBZ,PHT,PBGabapentin(GBP)NoknownappreciableeffectNoknownappreciableeffectLamotrigine(LMT)VPACBZ,PHT,VPA,PBLevetiracetam(LVT)NoknownappreciableeffectNoknownappreciableeffectOxcarbazepine(OXC)PHT,PBCBZ,PHT,PB,VPAPhenobarbital(PB)CBZ,PHTCBZ,PHT,VPA,FBMPhenytoin(PHT)CBZ,PB,VPACBZ,PB,VPA,ESMPrimidone(PRM)CBZ,PHT,VPA,TGBCBZ,PHT,VPATiagabine(TGB)NoknownappreciableeffectCBZ,PHT,PB,PRMTopiramate(TPM)VPA,PHTCBZ,PHT,VPAValproate(VPA)CBZ,PHT,PB,PRM,LMT,ESMCBZ,PHT,PB,PRM,FBMZonisamide(ZNS)NoknownappreciableeffectCBZ,PHT,PB,VPA第29頁/共58頁聯(lián)合用藥的選擇

1藥物作用機(jī)制的考慮

2藥代動(dòng)力學(xué)的考慮

3副作用的考慮（安全性/耐受性）

4生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮第30頁/共58頁經(jīng)典和新型抗癲癇藥物耐受性比較B.J.Steinhoff.ActaNeurolScand,2003(107):87-95急性副作用少少見特異質(zhì)反應(yīng)少見嚴(yán)重慢性副作用

治療指數(shù)高

不致畸經(jīng)典藥物卡馬西平+––––丙戊酸鈉+––+–苯妥英鈉+––––苯巴比妥–––––乙琥胺+++_–苯二氮卓–+

_–+新型藥物非氨酯+–++?加巴噴丁++++?拉莫三嗪+–++?奧卡西平+––+?塞加賓+/-++–?托吡酯+/-+_+?氨己烯酸+––+?唑尼沙胺+––+-左乙拉西坦++++?第31頁/共58頁X(減輕)XX唑尼沙坦XXX可能的藥物間相互作用X(減輕)X普加巴林X左乙拉西坦XXX嚴(yán)重的過敏反應(yīng)XXX(減輕)XXXXX(增加)XX拉莫三嗪托吡酯卡馬西平X(減輕)X加巴噴丁XX(增加)XX丙戊酸XXX苯妥英體重增加或減輕抑郁,情緒和人格改變鎮(zhèn)靜,認(rèn)知方面的副反應(yīng)抗癇藥物可能出現(xiàn)的副反應(yīng)第32頁/共58頁新一代抗癇藥物相關(guān)的不良事件抗癇藥物嚴(yán)重不良事件非嚴(yán)重不良事件左乙拉西坦無易激惹/行為變化奧卡西平低鈉血癥(在老年人中更為常見),皮疹無托吡酯腎結(jié)石，開角型青光眼，少汗癥(大部分發(fā)生在兒童)代謝性酸中毒，體重下降，語言功能障礙唑尼沙胺皮疹，腎結(jié)石，少汗癥(大部分發(fā)生在兒童)易激惹，體重減輕，光過敏加巴噴丁無體重增加，水腫，行為變化*拉莫三嗪皮疹，包括StevensJohnson和中毒性表皮壞死溶解癥（在兒童中風(fēng)險(xiǎn)更高，與丙戊酸鹽聯(lián)用時(shí)更常見，緩慢加量，風(fēng)險(xiǎn)降低）過敏反應(yīng)，包括肝臟、腎臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，DIC,關(guān)節(jié)炎局部抽動(dòng)癥*和失眠ReportoftheTTAandQSSSubcommitteesoftheAAN&AESNeurology2004;62:1252第33頁/共58頁左乙拉西坦具有良好的安全性14123789

嗜睡乏力頭昏不良事件發(fā)生率（%）安慰劑（n=351）左乙拉西坦

1000-4000mg/日（n=672）3項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究

1023例患者(14-70歲)部分性發(fā)作患者的添加治療，常見不良事件為嗜睡、乏力和頭暈，常為輕、中度；長期治療不影響肝、腎功能及血液生化等異常1Shorvonetal.,Epilepsia2000;41(9):1179-1186；2Cereghinoetal.,Neurology2000;55:236-242；3Ben-Menachemetal.,Epilepsia2000;41(10):1276-1283；4Bettsetal.,Seizure2000;9:80-87；HardenC.Epilepsia.2001;42Suppl4:36-9上市臨床顯示：左乙拉西坦不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似第34頁/共58頁中國注冊(cè)臨床研究結(jié)果

左乙拉西坦組和安慰劑組不良事件發(fā)生率相似

左乙拉西坦安慰劑

(N=103,%)(N=103,%)嗜睡 18(17.5)18(17.5)血小板減少10(9.7)10(9.7)頭暈8(7.8)14(13.6)無力8(7.8)4(3.9)腹瀉5(4.9)2(1.9)洪震等,中華神經(jīng)科雜志,2007年3月第40卷第3期第35頁/共58頁新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較SteibornB,etal.7th

AsianandOceanianEpilepsyCongres第36頁/共58頁和傳統(tǒng)抗癲癇藥相比，服用新型抗癲癇藥的患者中，有明顯少的患者出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)(全身、神經(jīng)系統(tǒng)等)(OR0.43;P=0.035);和單藥治療相比，聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)(全身、神經(jīng)系統(tǒng)等)的比例更少(OR0.66;P=0.299)和出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng)(全身、神經(jīng)系統(tǒng)等)相比,不出現(xiàn)者前1年在GP處就診的頻率明顯低(OR34.87;P<0.001)新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較SteibornB,etal.7th

AsianandOceanianEpilepsyCongres我們可以看出出現(xiàn)≥1種不良反應(yīng)的患者Logistic回歸結(jié)果P值第37頁/共58頁

我們可以看出改變處方者,報(bào)告AE者明顯多于無AE者(OR3.82;P=0.038)無發(fā)作>=1年者明顯少于<1年者(OR0.40;P=0.022)新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較SteibornB,etal.7th

AsianandOceanianEpilepsyCongres改變處方的患者Logistic回歸結(jié)果優(yōu)勢比(95%CI)新藥(N=65)vs老藥(N=190)治療手段比較多藥(N=89)vs老藥(N=166)存在≥1種不良反應(yīng)vs不存在)無發(fā)作時(shí)間≥1年vs<1年全身性發(fā)作vs非全身性發(fā)作第38頁/共58頁LEV單藥療效和傳統(tǒng)AED療效相似,安全性更好隨機(jī)雙盲研究576位新發(fā)病的成年癲癇患者(PS或SGTCS)卡馬西平-CR(400-1200mg/d)vs左乙拉西坦(1000-3000mg/d)因不良事件減量/停藥者CBZ-CR23%,LEV16%(p<.05)對(duì)于新診斷的PS或SGTCS來說，左乙拉西坦是一線有效藥物p=0.00020102030405060卡馬西平-CR(n=235)左乙拉西坦(n=237)百分比(%)72.873.070p=0.00020102030405060卡馬西平-CR(n=235)左乙拉西坦(n=237)百分比(%)58.556.6706個(gè)月無發(fā)作率12個(gè)月無發(fā)作率BrodieMJetal;Neurology2007:68:402-408第39頁/共58頁新型抗癲癇藥物療效和安全性平衡關(guān)系1Marsonetal.,Epilepsia1997;38(8):859-8802Castilloetal.,CochraneDatabaseSystRev2000;(3):CD0020283Chaisewikuletal.,CochraneDatabaseSystRev2001;(1):CD001901

4Chadwicketal.,CochraneDatabaseSystRev2002;(2):CD00141600.511.522.533.544.501234撤藥優(yōu)勢比

(與安慰劑比較)反應(yīng)優(yōu)勢比

(與安慰劑比較)TPM1VGB1OCBZ2TGB1ZNS4GBP1LTG1LEV3第40頁/共58頁新型AED添加治療長期療效的比較

——薈萃分析薈萃分析顯示，LEV的6個(gè)月無發(fā)作率更高,“組間95%CI無重疊，不同藥物間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義…”ZaccaraG.ActaNeurolScand2006;114:157-686個(gè)月無發(fā)作患者比例第41頁/共58頁新型AED添加治療長期安全性的比較

——薈萃分析

薈萃分析顯示，LEV的長期治療耐受性更好

“LEV/GBP/LTG較TPM組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義…”ZaccaraG.ActaNeurolScand2006;114:157-68不良反應(yīng)導(dǎo)致的患者停藥比例%第42頁/共58頁新型AED添加治療長期保留率的比較

——薈萃分析

薈萃分析顯示，藥物治療1年保留率間存在差異：

GBP20-25%,TPM/LTG40-60%,LEV60-75%ZaccaraG.ActaNeurolScand2006;114:157-681年后維持用藥的患者比例%注：上述符號(hào)為不同的臨床研究第43頁/共58頁依從性/保留率左乙拉西坦-快速達(dá)到治療目標(biāo)FrenchJetal.Epilepsia2005;46(2):324-326天數(shù)開始治療第44頁/共58頁左乙拉西坦-起始劑量即有效劑量AEDs達(dá)到有效劑量需要時(shí)間左乙拉西坦0~2周苯妥英a4周丙戊酸2周卡馬西平4周拉莫三嗪8周托吡酯

6周唑尼沙胺

4周a:需要監(jiān)測血藥濃度JamesAetal.Epilepsia2001,42(S4);28-30CharlesLPetal.CNSDrugs2003;17(6):405-421第45頁/共58頁美國癲癇專家共識(shí)（2005）Combination/Add-onTherapyforIdiopathicGeneralizedEpilepsy:

MedicationRecommendationsStevenKarceskietal.Epilepsy&Behavior7(2005)S1–S64第46頁/共58頁Combination/Add-onTherapyforSymptomaticLocalizationRelatedEpilepsy:

MedicationRecommendationsStevenKarceskietal.Epilepsy&Behavior7(2005)S1–S64美國癲癇專家共識(shí)（2005）第47頁/共58頁聯(lián)合用藥的選擇

1藥物作用機(jī)制的考慮

2藥代動(dòng)力學(xué)的考慮

3副作用的考慮（安全性/耐受性）

4生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮第48頁/共58頁“治療的目標(biāo)應(yīng)該是完全控制驚厥,沒有或只有輕微的副作用,保持正常生活方式.”FastFacts:EpilepsyHealthPress,2005.p.38MartinBrodie,SteveSchachter,PatrickKwan藥物治療的新目標(biāo)第49頁/共58頁新型AEDs認(rèn)知損害輕微新型抗癲癇藥共濟(jì)失調(diào)視覺損害認(rèn)知損害眩暈嗜睡疲乏頭痛非氨脂++++加巴噴丁+++++拉莫三嗪+++++左乙拉西坦+++奧卡西平+++/-？+++噻加賓++++托吡酯+++氨乙烯酸+++++唑尼沙胺+++++ChapmanDP,etal.SouthMedJ.1997;90:L171-L180.第50頁/共58頁LEV添加治療,改善癲癇患者的認(rèn)知功能a基線期與短期評(píng)估之間的差異;b基線期與長期評(píng)估之間的差異;*p<0.05;**p<0.01;#P值表示基線期與短期評(píng)估之間的評(píng)分差異(p值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)

BoZhou,etal.,

Epilepsy&Behaviorxxx(2007)xxx–xxx神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)左乙拉西坦(n=13)安慰劑(n=11)P值24周a48周b24周a48周b語言流暢0.54.5**0．51.20.92連線測試時(shí)間A型B型-1.3-5.1-13.3**-20.5*-2.8-2.2-5.2*-15.2*0.590.47威斯康星卡片測驗(yàn)正確數(shù)持續(xù)錯(cuò)誤非持續(xù)錯(cuò)誤分類數(shù)執(zhí)行時(shí)間1.3--110.3**8.0*-5.8**-2.21.6**-