藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理確認(rèn)與驗(yàn)證檢查要點(diǎn)指南

、概述確認(rèn)與驗(yàn)證是GMP的重要組成部分。確認(rèn)是證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證和確認(rèn)本質(zhì)上是相同的概念，確認(rèn)通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備，而驗(yàn)證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)。在此意義上，確認(rèn)是驗(yàn)證的一部分。企業(yè)應(yīng)建立和維護(hù)驗(yàn)證總計(jì)劃，明確驗(yàn)證職責(zé)，確定技術(shù)要求，以保證驗(yàn)證方法的一致性和合理性。企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)的工藝要求、復(fù)雜性、技術(shù)實(shí)現(xiàn)性等因素選擇系統(tǒng)、合理的確認(rèn)和驗(yàn)證方法對(duì)設(shè)施、設(shè)備、工藝、清潔和滅菌方法、檢驗(yàn)方法、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)實(shí)施確認(rèn)與驗(yàn)證，并應(yīng)保存驗(yàn)證的相關(guān)文件。通過產(chǎn)品/系統(tǒng)回顧、生產(chǎn)過程控制、變更控制、再驗(yàn)證管理等方式界定工藝和設(shè)備，保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。相比的主要變化有：提出驗(yàn)證的目的，明確驗(yàn)證范圍和程度的確定原則，提出驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)的理念。按照驗(yàn)證生命周期的劃分，規(guī)定驗(yàn)證的內(nèi)容包括設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、工藝驗(yàn)證等五個(gè)階段。對(duì)驗(yàn)證的時(shí)機(jī)進(jìn)行了原則性的規(guī)定。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的控制進(jìn)行了規(guī)定。二、檢查要點(diǎn)第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。一企業(yè)應(yīng)在驗(yàn)證文件中規(guī)定了應(yīng)確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍。一提出驗(yàn)證的目的是證明有關(guān)操作的關(guān)健要素能得到有效控制?！_認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。?檢查時(shí)需注意:一企業(yè)是否采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的各種工具、方法如：失效模式和影響分析、工藝流程圖、關(guān)健性分析、危害性分析等對(duì)工藝范圍或系統(tǒng)運(yùn)行中的關(guān)健控制要素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)高低的評(píng)估，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)高低來確定確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度。一以下情況應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證：采用新的工藝、設(shè)備、公用設(shè)施和系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝以及規(guī)程；間隔一定周期；發(fā)生主要變更時(shí)。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。一確認(rèn)的對(duì)象應(yīng)包括廠房、空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)、包裝、清潔，滅菌所用的設(shè)備以及用于質(zhì)量控制(包括用于中間過程控制)的檢測(cè)設(shè)備、分析儀器等。驗(yàn)證的對(duì)象應(yīng)包括生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗(yàn)方法和清潔方法等；一該條款提出了驗(yàn)證狀態(tài)保持的新理念，驗(yàn)證狀態(tài)保持的主要手段有：預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)(設(shè)備)。校驗(yàn)(設(shè)備)。變更控制(質(zhì)量保證)。生產(chǎn)過程控制(物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量檢驗(yàn))。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析(質(zhì)量保證〕。再驗(yàn)證管理(質(zhì)量保證、驗(yàn)證管理)。?檢查時(shí)需注意：一廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC)。查廠房驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告;查生產(chǎn)區(qū)溫、濕度要求;潔凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設(shè)計(jì)與實(shí)測(cè)結(jié)果；查驗(yàn)證后是否建立潔凈廠房環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃；平面布置圖是否顯示壓差表位置、氣流方向。按HVAC驗(yàn)證計(jì)劃?rùn)z查設(shè)計(jì)(DQ)、安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)記錄.查壓差表校準(zhǔn)記錄。抽查高效過器檢漏試驗(yàn)原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測(cè)試結(jié)果，查看結(jié)果超標(biāo)時(shí)的處理措施是否合理。查空氣凈化系統(tǒng)的送、回風(fēng)系統(tǒng)管道圖，并抽查驗(yàn)證或測(cè)試的結(jié)果。產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施，檢查是否有捕塵處理設(shè)施，以避免交叉污染的發(fā)生；操作室是否保持相對(duì)負(fù)壓；其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風(fēng)，在回風(fēng)處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗(yàn)證數(shù)據(jù)和材料;不利用回風(fēng)的直排式，是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施?；仫L(fēng)不宜直接與新風(fēng)管相接，以防止室外空氣直接進(jìn)入潔凈區(qū)，從而造成污染。—工藝用水系統(tǒng)。飲用水、純化水、注射用水系統(tǒng)。飲用水應(yīng)符合國(guó)家飲用水標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告。并檢查水質(zhì)定期測(cè)試的結(jié)果。純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)、安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)、性能確認(rèn)(PQ)記錄，特別要檢查驗(yàn)證期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結(jié)果，貯罐呼吸過濾器的完好性。驗(yàn)證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計(jì)劃，應(yīng)有制水工藝流程圖，包括各功能段設(shè)置、使用管路(回路)、取樣點(diǎn)位置及編號(hào)、各段水質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)、警戒限度及糾偏限度、監(jiān)控頻率。純化水系統(tǒng)要查防污染措施，如何對(duì)貯罐及管路進(jìn)行清潔及消毒，采用的方法、頻率和實(shí)際效果。檢查年度總結(jié)報(bào)告(如運(yùn)行超過一年)，看系統(tǒng)運(yùn)行是否穩(wěn)定可靠，看偏差原因及糾正措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時(shí),是否對(duì)受影響的批做過增補(bǔ)試驗(yàn)，并從結(jié)果評(píng)價(jià)偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。關(guān)健設(shè)備(包括重要檢驗(yàn)儀器)驗(yàn)證。供貨商提供的設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)安裝確認(rèn)(IQ)和運(yùn)行確認(rèn)(OQ)方案，可供參考，但需企業(yè)驗(yàn)證主管部門認(rèn)可，按驗(yàn)證管理規(guī)程經(jīng)質(zhì)量保證部門(QA)批準(zhǔn)后實(shí)施。設(shè)備驗(yàn)證的概念是設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)、安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)，因此檢查的范圍應(yīng)是設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)。檢查設(shè)備所帶計(jì)量?jī)x表是否按規(guī)定校準(zhǔn)。檢查設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)安裝確認(rèn)(IQ)和運(yùn)行確認(rèn)(OD)資料，看設(shè)備能力指標(biāo)是否達(dá)到供貨商技術(shù)資料或設(shè)計(jì)單位的標(biāo)準(zhǔn)。使用適當(dāng)替代品或正常原料，進(jìn)行工藝驗(yàn)證。第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn);（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。一突出了驗(yàn)證生命周期的概念與要求，驗(yàn)證生命周期分為以下六個(gè)階段:計(jì)劃和需求階段、設(shè)計(jì)與建造階段、開發(fā)測(cè)試階段、確認(rèn)階段、使用階段和報(bào)廢階段。一強(qiáng)調(diào)了設(shè)計(jì)確認(rèn)階段的重要性，企業(yè)應(yīng)制定用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS）的相關(guān)文件。一強(qiáng)調(diào)每個(gè)階段都由相關(guān)的文件組成，企業(yè)應(yīng)根據(jù)所要驗(yàn)證設(shè)備的復(fù)雜程度、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況在驗(yàn)證方案中確定需要的驗(yàn)證文件。一解釋工藝驗(yàn)證的概念。?檢查時(shí)需注意：—計(jì)劃和需求階段用戶需求標(biāo)準(zhǔn)(URS)中描途的需求應(yīng)該具有“SMART〃特性。S.Specification每個(gè)需求應(yīng)該具有具體的標(biāo)準(zhǔn)。M.Measurable每個(gè)需求都能夠通過測(cè)試或確認(rèn)來證實(shí)該設(shè)備是否滿足用戶需求。A.Achievable每個(gè)需求都應(yīng)該是能夠?qū)崿F(xiàn)的、清楚和明確的。R.Repeat每個(gè)需求的測(cè)試結(jié)果可以重復(fù)測(cè)得。T.Traceability每個(gè)需求都能夠通過設(shè)計(jì)和測(cè)試進(jìn)彳亍追蹤。驗(yàn)證方案:描述設(shè)備的驗(yàn)證流程、需要的驗(yàn)證文件和驗(yàn)證活動(dòng)。系統(tǒng)貓述:對(duì)需要驗(yàn)證的設(shè)備進(jìn)行簡(jiǎn)單的描述，通常該文件包括但不限于以下內(nèi)容：該設(shè)備的用途。使用該設(shè)備的原因。該設(shè)備的使用方法。該設(shè)備的用戶。該設(shè)備同其他設(shè)備和/或共用設(shè)施的關(guān)聯(lián)。4、法規(guī)符合性評(píng)價(jià)，包括但不限于以下內(nèi)容：設(shè)備名稱和唯一的編號(hào)。描述:設(shè)備的用途、設(shè)備的使用部門、設(shè)備同其他設(shè)備或共用設(shè)施的關(guān)聯(lián)、該設(shè)備的主要功能。設(shè)備的描述必須清晰、簡(jiǎn)練、準(zhǔn)確和完整，并使用非技術(shù)性語言以保證未經(jīng)過培訓(xùn)的人員也能理解。結(jié)論:根據(jù)藥品法規(guī)或設(shè)備對(duì)質(zhì)量的影響確定該設(shè)備是否需要驗(yàn)證，如果不需要驗(yàn)證說明其理由。供應(yīng)商審計(jì)/評(píng)估：目的是為了確保從供應(yīng)商購買的設(shè)備符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。但是對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備(商業(yè)化設(shè)備)通常不需要對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)。供應(yīng)商評(píng)估通常需要基于供應(yīng)商的歷史、業(yè)內(nèi)聲譽(yù)和使用該供應(yīng)商歷史情況進(jìn)行。一設(shè)計(jì)階段功能要求(FS):是在不考慮如何滿足用戶需求的前提下對(duì)設(shè)備的功能進(jìn)行記錄.功能要求是對(duì)應(yīng)于用戶需求標(biāo)準(zhǔn)并有助于用戶和供應(yīng)商熟悉設(shè)備功能的文件。功能要求通常由供應(yīng)商來提供，但是用戶需求回顧和批準(zhǔn)該文件。當(dāng)該文件由供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)文件(如說明書)組成時(shí).通常該文件同設(shè)計(jì)確認(rèn)相結(jié)合.設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)(DS):主要目的是用詳細(xì)的技術(shù)語言定義如何開發(fā)設(shè)備才能夠提供需要的功能，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備(商業(yè)化設(shè)備)通常不需要該文件。該文件通常由供應(yīng)商來提供并且供應(yīng)商擁有該文件的所有權(quán)和保密權(quán)，用戶需要回顧和批準(zhǔn)該文件。設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)需要詳細(xì)和準(zhǔn)確，能夠指導(dǎo)設(shè)備的正確安裝、測(cè)試和維護(hù)。通常設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)由以下內(nèi)容組成但不限于：P&ID(PipingandInstrumentationDiagram.管線儀表圖)和PFD(Praoce-ssFlowdrawing，工藝流程圖)。數(shù)據(jù)清單(3)計(jì)算單。技術(shù)手冊(cè)。設(shè)備和電路圖紙，(7)結(jié)構(gòu)和平面圖。當(dāng)該文件由供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)文件(如說明書)組成時(shí)，通過該文件同設(shè)計(jì)確認(rèn)相結(jié)合。設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ):設(shè)計(jì)確認(rèn)是確認(rèn)廠房、輔助設(shè)施、公用設(shè)施、設(shè)備以及生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)符合GMP要求的有文件及記錄證據(jù)的相關(guān)活動(dòng)。設(shè)計(jì)確認(rèn)是書面確認(rèn)該設(shè)備的設(shè)計(jì)能夠滿足用戶要求。質(zhì)量管理人員需要批準(zhǔn)設(shè)計(jì)確認(rèn)報(bào)告，報(bào)告批準(zhǔn)后，對(duì)設(shè)計(jì)的任何變化，要提出正式的變更申請(qǐng)。一開發(fā)測(cè)試階段開發(fā)測(cè)試通常在設(shè)計(jì)確認(rèn)完成后進(jìn)行，開發(fā)測(cè)試需要在事先批準(zhǔn)的測(cè)試計(jì)劃所規(guī)定的測(cè)試環(huán)境下進(jìn)行，需要對(duì)測(cè)試的結(jié)果進(jìn)行書面記錄以證明設(shè)備能夠按照設(shè)計(jì)的要求運(yùn)行。開發(fā)測(cè)試通常以企業(yè)接收測(cè)試(FAT)的形式在供應(yīng)商的工廠進(jìn)行，企業(yè)接收測(cè)試應(yīng)該由供應(yīng)商設(shè)計(jì)并執(zhí)行。如果可能，購買方人員需要現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)以證實(shí)企業(yè)接收測(cè)試。任何開發(fā)測(cè)試階段出現(xiàn)的偏差都需要制定整改方案，整改后是否需要重新進(jìn)行企業(yè)接收測(cè)試，要詳細(xì)說明，并可以在客戶現(xiàn)場(chǎng)安裝時(shí)進(jìn)行測(cè)試?！_認(rèn)階段安裝確認(rèn)(IQ):安裝確認(rèn)是為保證生產(chǎn)工藝所用的各種裝置(如機(jī)器、測(cè)量設(shè)施、公用系統(tǒng)和生產(chǎn)區(qū))按既定標(biāo)準(zhǔn)適當(dāng)選擇、正確安裝并能運(yùn)行而完成的各種檢查和測(cè)試。安裝確認(rèn)方案應(yīng)確認(rèn)設(shè)計(jì)與實(shí)際安裝相一致，安裝確認(rèn)方案必須在進(jìn)行安裝確認(rèn)前批準(zhǔn)，并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員執(zhí)行安裝確認(rèn)。安裝確認(rèn)的具體工作通常也包括但不限于以下內(nèi)容：技術(shù)資料檢查歸檔：即資料檔案化工作。通常由經(jīng)過培訓(xùn)的人員檢查審核供應(yīng)商提供的圖紙、設(shè)備清單、各類證書、說明書或手冊(cè)(包括維護(hù)、操作及排除故障等)；檢查是否有證書、證書是否準(zhǔn)確;檢測(cè)流量、壓力、溫度、重量等關(guān)健儀器及其材質(zhì)、壓力容器、閥門的清潔、鈍化、質(zhì)量等是否有合格證明。仔細(xì)檢查校驗(yàn)證書的內(nèi)容，如有效期、范圍、結(jié)果和校驗(yàn)證書編號(hào)。圖紙的核對(duì)：由經(jīng)過培訓(xùn)的人員按照批準(zhǔn)的圖紙檢查固定的管路上是否已明確地標(biāo)明介質(zhì)的流向和介質(zhì)名稱、設(shè)備是否貼有唯一的編號(hào)、關(guān)健儀表是否貼有校驗(yàn)標(biāo)簽、與公用系統(tǒng)(如壓縮空氣)的連接是否符合圖紙要求、主要部件是否按照?qǐng)D紙進(jìn)行安裝，所有由供應(yīng)商提供的圖紙必須精確地根據(jù)版本號(hào)控制和核實(shí)，所有圖紙必須反映設(shè)備的裝置情況。潤(rùn)滑劑:確認(rèn)所有對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的潤(rùn)滑劑符合用戶要求。預(yù)防維護(hù):應(yīng)將該設(shè)備的預(yù)防維護(hù)加入到企業(yè)預(yù)防維護(hù)管理系統(tǒng)中，并確認(rèn)預(yù)防維護(hù)管理系統(tǒng)中輸入的設(shè)備信息正確無誤(如型號(hào)和規(guī)格)。校驗(yàn):應(yīng)將該設(shè)備的校驗(yàn)加入到企業(yè)校驗(yàn)管理系統(tǒng)中，并確認(rèn)校驗(yàn)管理系統(tǒng)中輸入的設(shè)備信息正確無誤(如型號(hào)和規(guī)格)。電氣：由專業(yè)技術(shù)人員按照電氣安裝圖紙確認(rèn)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際的電氣安裝是否符合圖紙要求，常見的做法是對(duì)關(guān)健設(shè)備電路抽驗(yàn)10%，如果發(fā)現(xiàn)不一致，應(yīng)在不一致的圖紙上做上醒目的紅色標(biāo)記。簽字并注明日期，直接記錄井按照偏差程序進(jìn)行調(diào)查。清潔：在正式安裝前的安裝確認(rèn)階段，應(yīng)考慮如何除去設(shè)備在制造過程中用到的添加劑并除去所有設(shè)備上的異物。環(huán)保與安全檢查:必須由專業(yè)的安全和環(huán)保人員對(duì)設(shè)備的安全和環(huán)保狀況進(jìn)行檢查，并且簽字確認(rèn)。安裝確認(rèn)報(bào)告中至少包括以下內(nèi)容：根據(jù)方案中定義的接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)確認(rèn)結(jié)果進(jìn)行回顧。提供符合/不符合接受標(biāo)準(zhǔn)的清晰描述。詳細(xì)闡述安裝確認(rèn)過程中所有的偏差和必要的補(bǔ)救措施。某些情況下供應(yīng)商可代替用戶進(jìn)行安裝確認(rèn)，在此情況下用戶必須：審批所有的測(cè)試方案(包括相關(guān)技術(shù)人員和質(zhì)量理人員的批準(zhǔn))。確保所有方案符合本企業(yè)的要求。確保從事測(cè)試的第三方人員具有相應(yīng)資格/接受過培訓(xùn)。在測(cè)試結(jié)束后獲釋的所有結(jié)果應(yīng)在項(xiàng)目文件中歸檔。在所有安裝確認(rèn)完成后，應(yīng)由質(zhì)量管理人員批準(zhǔn)安裝確認(rèn)報(bào)告。運(yùn)行確認(rèn)(OQ):是確認(rèn)所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)備在各個(gè)方面都在預(yù)期的范圍之內(nèi)運(yùn)行。在進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)前，下面的工作必須完成：發(fā)生在安裝確認(rèn)過程中，影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差已經(jīng)關(guān)閉，運(yùn)行確認(rèn)方案已經(jīng)批準(zhǔn)；運(yùn)行確認(rèn)過程中使用的設(shè)備或儀表必須經(jīng)過校正，并在校正期內(nèi)。所有質(zhì)量關(guān)鍵部件必須根據(jù)預(yù)先審批的測(cè)試方案進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試的方法和范圍將根據(jù)設(shè)備的類型和復(fù)雜程度以及設(shè)備的關(guān)鍵程度而定。運(yùn)行確認(rèn)的具體工作通常包括但不限于以下內(nèi)容：設(shè)備的功能測(cè)試:設(shè)備的功能測(cè)試必須關(guān)注決定產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)，測(cè)試應(yīng)證實(shí)設(shè)備的功能滿足預(yù)定的運(yùn)行范圍。功能測(cè)試可以分成局部測(cè)試或整體測(cè)試。局部測(cè)試:指對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生關(guān)健影響的單個(gè)設(shè)備單元功能的測(cè)試。例如，對(duì)攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速和旋轉(zhuǎn)方向的測(cè)試，以保證充分地混合。整體測(cè)試:指多個(gè)單元組成一個(gè)整體進(jìn)行的功能測(cè)試，以證實(shí)可獨(dú)立運(yùn)行的單元能夠作為一個(gè)整體正常運(yùn)行。操作規(guī)程及培訓(xùn)：主要設(shè)備應(yīng)制訂相應(yīng)的操作、清潔和維修等規(guī)程，這些規(guī)程一般由設(shè)備的使用部門或者所屬部門負(fù)責(zé)制定，并由質(zhì)量管理人員在運(yùn)行確認(rèn)完成前批準(zhǔn)。運(yùn)行確認(rèn)報(bào)告至少包括以下內(nèi)容：依據(jù)運(yùn)行確認(rèn)方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)整個(gè)設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)進(jìn)行總結(jié)。提供符合/不符合接受標(biāo)準(zhǔn)的清晰陳述。詳細(xì)描述任何偏差及采取的相關(guān)補(bǔ)救措施，同時(shí)確認(rèn)該措施已成功完成，所有S0P已經(jīng)生效。某些情況下供應(yīng)商可代替用戶進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)，在此情況下用戶必須：審批所有的測(cè)試方案（相關(guān)技術(shù)人員和質(zhì)量管理人員）。確保所有方案符合本企業(yè)的要求；確保從事測(cè)試的第三方人員具有相應(yīng)資格/接受過培訓(xùn);若沒有測(cè)試完成的證據(jù)(如打印結(jié)果或報(bào)告)，則應(yīng)有復(fù)核人證實(shí)所有測(cè)試均依照運(yùn)行確認(rèn)方案完成并在相應(yīng)的測(cè)試位置簽名；在測(cè)試結(jié)束后獲得的所有給果應(yīng)在項(xiàng)目文件中歸檔。在所有運(yùn)行確認(rèn)完成后，應(yīng)由質(zhì)量管理人員批準(zhǔn)運(yùn)行確認(rèn)報(bào)告。系統(tǒng)放行(SRN):對(duì)于計(jì)劃進(jìn)行性能確認(rèn)的設(shè)備，應(yīng)該制定一份中期的驗(yàn)證報(bào)告。在臨時(shí)驗(yàn)證報(bào)告中，要總結(jié)在驗(yàn)證過程中發(fā)生的所有偏差，并對(duì)該設(shè)備是否可以進(jìn)行性能確認(rèn)給出結(jié)論。如果存在關(guān)健的未解決問題，那么該設(shè)備不能進(jìn)行性能確認(rèn)。需要質(zhì)量管理人員批準(zhǔn)該放行報(bào)告。一性能確認(rèn)(PQ)性能確認(rèn)是確認(rèn)所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)施、公用工程和設(shè)備的各個(gè)方面都滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。性能確認(rèn)應(yīng)確保整合了操作規(guī)程、人員、設(shè)備和物料，通過性能確認(rèn)證明公用工程、環(huán)境、設(shè)備或支持系統(tǒng)都滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。就生產(chǎn)設(shè)備而言，性能確認(rèn)系指通過設(shè)備整體運(yùn)行的方法，考察工藝設(shè)備運(yùn)行的可行性、主要運(yùn)行參數(shù)的穩(wěn)定性和運(yùn)行結(jié)果重現(xiàn)性的一系列活動(dòng)。故其實(shí)際意義即指模似生產(chǎn)或工藝驗(yàn)證，通常模擬生產(chǎn)或工藝驗(yàn)證至少應(yīng)重復(fù)3次。對(duì)于比較簡(jiǎn)單、運(yùn)行較為穩(wěn)定、人員已有一定同類設(shè)備實(shí)際運(yùn)行經(jīng)驗(yàn)或基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)不大的生產(chǎn)線，通常跳過模擬生產(chǎn)直接進(jìn)行工藝驗(yàn)證。性能確認(rèn)中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：流量、壓力和溫度等監(jiān)測(cè)儀器必須經(jīng)過校驗(yàn)并在校驗(yàn)期內(nèi)。制訂詳細(xì)的取樣計(jì)劃、化驗(yàn)方法并得到相關(guān)部門的批準(zhǔn)。性能確認(rèn)時(shí)至少應(yīng)制定好空白批記錄方案，按照方案的要求操作設(shè)備，觀察、調(diào)試和取樣并記錄運(yùn)行參數(shù)。將驗(yàn)證數(shù)據(jù)和結(jié)果直接填入性能確認(rèn)方案的空白記錄部分，或作為其附件。人工記錄和計(jì)算機(jī)打印的數(shù)據(jù)作為原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)資料必須注明日期和簽名。在完成性能確認(rèn)后，需要準(zhǔn)備性能確認(rèn)報(bào)告。對(duì)使用新設(shè)備制造的產(chǎn)品必須進(jìn)行嚴(yán)格控制直到整個(gè)驗(yàn)證結(jié)束。質(zhì)量管理人員必須批準(zhǔn)性能確認(rèn)方案和性能確認(rèn)報(bào)告。驗(yàn)證報(bào)告(VR):所有的驗(yàn)證活動(dòng)完成后需要撰寫驗(yàn)證報(bào)告，該文件是一個(gè)對(duì)所有在驗(yàn)證方案內(nèi)提到的與驗(yàn)證活動(dòng)相關(guān)的驗(yàn)證工作的詳細(xì)總結(jié)。驗(yàn)證報(bào)告必須對(duì)所有的驗(yàn)證活動(dòng)進(jìn)行總結(jié)，以便于對(duì)驗(yàn)證的完成和結(jié)論有清晰的理解。驗(yàn)證報(bào)告未批準(zhǔn)前不能認(rèn)為驗(yàn)證工作已經(jīng)完成。通常驗(yàn)證報(bào)告有質(zhì)量管理人員批準(zhǔn)并且包括但不限于以下內(nèi)容：起草人、回顧人和批準(zhǔn)人。簡(jiǎn)介:簡(jiǎn)介部分包括驗(yàn)證項(xiàng)目的簡(jiǎn)要介紹和定義報(bào)告的范圍。設(shè)計(jì)確認(rèn)總結(jié):該部分用于描述設(shè)計(jì)確認(rèn)的主要結(jié)論，記錄其相對(duì)于驗(yàn)證方案的變化(如果有)。安裝確認(rèn)總結(jié):該部分用于描述安裝確認(rèn)的主要結(jié)論，記錄其相對(duì)于驗(yàn)證方案的變化（如果有）。安裝確認(rèn)回顧可以和運(yùn)行確認(rèn)回顧給合在一起。運(yùn)行確認(rèn)總結(jié):該部分用于描述運(yùn)行確認(rèn)的主要結(jié)論，記錄其相對(duì)于驗(yàn)證方案的變化（如果有）。運(yùn)行確認(rèn)回顧可以和安裝確認(rèn)回顧結(jié)合在一起。性能確認(rèn)總結(jié):該部分用于描述性能確認(rèn)的主要結(jié)論，記錄其相對(duì)于驗(yàn)證方案的變化（如果有）。驗(yàn)證批次的放行（如涉及）必須遵守在性能確認(rèn)中定義的放行方法，驗(yàn)證批次在性能確認(rèn)報(bào)告批準(zhǔn)后才能放行。未完成的工作:本部分需要列出在驗(yàn)證方案里規(guī)定但沒有完成的工作。這些工作必須是有微小的或沒有GMP相關(guān)性，同時(shí)應(yīng)將這些工作添加到未完成的工作列表里并由質(zhì)量管理人員批準(zhǔn)該列表。該列表應(yīng)列出完成所有未完成工作的計(jì)劃和這些未完成的工作對(duì)目前驗(yàn)證結(jié)論沒有影響的理由。偏差/變更:本部分需要列出在執(zhí)行驗(yàn)證方案時(shí)發(fā)生的所有偏差和變更情況，并且總結(jié)這些偏差和變更是否已關(guān)閉。結(jié)論:該部分必須清晰地描述按驗(yàn)證方案的要求完成驗(yàn)證的情況。一使用階段驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù):在設(shè)備的使用階段，必須對(duì)設(shè)備的驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行維護(hù)。通常通過變更管理和定期驗(yàn)證回顧來維護(hù)設(shè)備的驗(yàn)證狀態(tài)。偏差管理:在設(shè)備的使用階段，設(shè)備所發(fā)生的任何偏差需要記錄并按偏差處理管理規(guī)程進(jìn)行管理?！獔?bào)廢階段報(bào)廢的目的是確保設(shè)備以計(jì)劃和控制的方式，證明設(shè)備報(bào)廢前設(shè)備持續(xù)地被維持在一個(gè)受控的和驗(yàn)證的狀態(tài)。證明備份數(shù)據(jù)是安全的且設(shè)備報(bào)廢后這些備份的數(shù)據(jù)仍然能夠被讀取。報(bào)廢方案(DEP):對(duì)于復(fù)雜的設(shè)備，建議制訂報(bào)廢方案來指導(dǎo)設(shè)備報(bào)廢所需要的所有驗(yàn)證活動(dòng)，簡(jiǎn)單的設(shè)備可以使用變更控制單來指導(dǎo)設(shè)備報(bào)廢所需要的驗(yàn)證活動(dòng)。報(bào)廢設(shè)備所需要的驗(yàn)證活動(dòng)依靠著系統(tǒng)的復(fù)雜性而改變，對(duì)于復(fù)雜的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)該關(guān)注電子數(shù)據(jù)的保留。報(bào)廢方案需要要質(zhì)量管理人員批準(zhǔn)。通常報(bào)廢方案包括但不限于以下內(nèi)容：校驗(yàn)一確認(rèn)所有的關(guān)鍵部件都在允差范圍內(nèi)。并且所有部件的校正均按照預(yù)防維修計(jì)劃和計(jì)量器具檢定/校正的管理規(guī)程進(jìn)行維護(hù)。關(guān)鍵功能一確認(rèn)所有的關(guān)鍵功能滿足設(shè)計(jì)要求。如對(duì)于高壓滅菌鍋而言系指泄漏測(cè)試、過濾器的完整性測(cè)試、熱分布和生物挑戰(zhàn)性測(cè)試。PLC版本號(hào)的確認(rèn)一確認(rèn)目前設(shè)備上PLC的版本號(hào)同驗(yàn)證時(shí)的版本號(hào)一樣。取消該設(shè)備的預(yù)防維護(hù)。該設(shè)備相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的作廢和歸檔。更新企業(yè)設(shè)備清單。如果報(bào)廢過程中發(fā)現(xiàn)設(shè)備的操作功能不能夠滿足設(shè)計(jì)要求時(shí)，報(bào)廢人員需要立即通知質(zhì)量部來判定該功能的缺陷是否影響放行的產(chǎn)品。報(bào)廢報(bào)告(DER):設(shè)備報(bào)廢后應(yīng)該撰寫報(bào)廢報(bào)告來總結(jié)報(bào)廢話動(dòng)，該報(bào)告需要總結(jié)所有的測(cè)試結(jié)果和該設(shè)備的報(bào)廢是否完全滿足報(bào)廢方案中預(yù)定的接受標(biāo)準(zhǔn)。報(bào)廢報(bào)告須由質(zhì)量管理人員批準(zhǔn)。—工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，符合設(shè)定要求。在工藝驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)關(guān)健工藝參數(shù)進(jìn)行測(cè)試并以正式記錄形式收集在驗(yàn)證文件中。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，如為將能量消耗或所用設(shè)備減到最少而控制的變量，無需包括在工藝驗(yàn)證中。查三批產(chǎn)品(有代表性)驗(yàn)證的完整記錄，看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。工藝驗(yàn)證產(chǎn)品的批次是否為至少連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品，不應(yīng)采用時(shí)間間隔較長(zhǎng)或者跳躍式的不連續(xù)生產(chǎn)的批次來完成工藝驗(yàn)證工作;檢查企業(yè)制定的工藝驗(yàn)證的周期是否合理，該周期內(nèi)設(shè)備、系統(tǒng)、物料及管理操作等是否能保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。檢查三批驗(yàn)證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差。無菌產(chǎn)品驗(yàn)驗(yàn)證應(yīng)檢查驗(yàn)證試驗(yàn)產(chǎn)品滅菌的所有文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗(yàn)結(jié)果。如系無菌原料藥，還應(yīng)注意檢查以下驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果：器具、設(shè)備(灌裝器具、接受容器)滅菌程序驗(yàn)證的驗(yàn)證報(bào)告。容器干熱滅菌驗(yàn)證數(shù)據(jù)。生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄。無菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)。原料供貨商可作為物料的項(xiàng)目來看待，主要供貨商變更時(shí)，應(yīng)按照變更管理規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證或必要的試驗(yàn)。必要時(shí)檢查進(jìn)貨驗(yàn)收記錄。抽查工藝規(guī)程，看工藝改變時(shí)，有無變更的驗(yàn)證依據(jù)和記錄。第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。—新增條款。一強(qiáng)調(diào)前驗(yàn)證的發(fā)起的時(shí)機(jī):采用新的產(chǎn)品處方；采用新生產(chǎn)工藝。一提出工藝驗(yàn)證的目標(biāo):生產(chǎn)的適用性。?檢查時(shí)需注意：—驗(yàn)證管理文件中是否描述了前驗(yàn)證發(fā)起時(shí)機(jī)?！绻麤]有充分的理由，任何工藝、過程、設(shè)備或物料必須進(jìn)行前驗(yàn)證，新品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)采用前驗(yàn)證的方式，不管新品屬于哪一類劑型。前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件，它是一個(gè)新品開發(fā)計(jì)劃的終點(diǎn)，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。前驗(yàn)證的目標(biāo)主要是考察并確認(rèn)工藝的重現(xiàn)性及可靠性，而不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處方。前驗(yàn)證前必須有比較充分和完善的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。從現(xiàn)有資料的審查中應(yīng)確信：配方的設(shè)計(jì)、篩選及優(yōu)選確已完成。中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應(yīng)參數(shù)的控制限已經(jīng)摸清。已有生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料，包括有文件記載的產(chǎn)品穩(wěn)定性考察資料。即使是比較簡(jiǎn)單的工藝，也必須至少完成了一個(gè)批號(hào)的試生產(chǎn)。第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境(或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。—依據(jù)維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)的管理原則，完善當(dāng)發(fā)生變更時(shí)需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的要求；一提出必要時(shí)經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的要求。?檢查時(shí)需注意：一再驗(yàn)證包括:變更性再驗(yàn)證和強(qiáng)制/周期性再驗(yàn)證；一企業(yè)的驗(yàn)證計(jì)劃中是否明確規(guī)定了哪些變更需要再驗(yàn)證：一藥品生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對(duì)設(shè)備、系統(tǒng)、材料及管理或操作規(guī)程作某種變更。有些情況下，變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成重要的影響，因此，需要進(jìn)行驗(yàn)證。這類驗(yàn)證稱為改變性再驗(yàn)證。這類變更包括：（1）起始物料的變更（包括物理性質(zhì)，如密度、黏度，或可能影響工藝或產(chǎn)品的粒徑分布）。（2）起始原料生產(chǎn)商的變更。⑶生產(chǎn)場(chǎng)所轉(zhuǎn)移（包括廠房的變更和影響工藝的安裝）。內(nèi)包裝材料的變更(如用塑料替代玻璃)。生產(chǎn)工藝的變更(如混合時(shí)間或干燥溫度)。設(shè)備變更(如增加自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)、安裝新設(shè)備、機(jī)器或裝置有較大的改動(dòng)以及故障)。生產(chǎn)區(qū)和配套文件系統(tǒng)的變更(如區(qū)域重新布局，或采用新的水處理方法)。出現(xiàn)不良的質(zhì)量趨勢(shì)。基于新知識(shí)而出現(xiàn)的新情況，如新技術(shù).改變配套文件系統(tǒng)。上述條件下，應(yīng)根據(jù)運(yùn)行和變更情況以及對(duì)質(zhì)量影響的大小確定再驗(yàn)證對(duì)象，并對(duì)原來的驗(yàn)證方案進(jìn)行回顧和修訂，以確定再驗(yàn)證的范圍、項(xiàng)目及合格標(biāo)準(zhǔn)等。重大變更條件下的再驗(yàn)證如前驗(yàn)證，不同之處是前者有現(xiàn)成的驗(yàn)證資料可供參考。第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。一對(duì)清潔程序提出明確的驗(yàn)證要求。一詳細(xì)規(guī)定了清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)和技術(shù)要求。?檢查時(shí)需注意：一清潔驗(yàn)證要達(dá)到的目的：驗(yàn)證設(shè)備清潔后的殘留物濃度小于可接受標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)設(shè)備：生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間(也稱待清潔設(shè)備保留時(shí)間)。已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長(zhǎng)存放時(shí)間(也稱潔凈保留時(shí)間)。(3)連續(xù)生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間。一清潔方法的制訂清潔方式通?？煞譃槭止で鍧嵎绞胶妥詣?dòng)清潔方式，或兩者的結(jié)合。不管采取何種清潔方式，都必須制定一份詳細(xì)的書面規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清洗程序，從而保證每個(gè)操作人員都能以相同的方式實(shí)施清洗，并獲得相同的清潔效果。從保證清潔重現(xiàn)性及驗(yàn)證結(jié)果的可靠性出發(fā)，清潔規(guī)程至少應(yīng)對(duì)以下方面作出規(guī)定。清潔開始前對(duì)設(shè)備必要的拆卸和清潔完成后的裝配要求。所用清潔劑的名稱、成分和規(guī)格。清潔溶液的濃度和數(shù)量。清潔溶液的配制方法。清潔溶液接觸設(shè)備表面的時(shí)間、溫度、流速等關(guān)健參數(shù)。淋洗要求。生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間。(8)連續(xù)生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間。(9)已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長(zhǎng)存放時(shí)間?！鍧嶒?yàn)證方案設(shè)備的評(píng)估(1)設(shè)備的分類:按照設(shè)備接觸產(chǎn)品的情況，設(shè)備可分為三類。直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，如溶液罐、儲(chǔ)存桶和原輔料罐。對(duì)于直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備的無效清潔可能會(huì)造成產(chǎn)品可能的交叉污染。非接觸產(chǎn)品的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中涉及，但沒有和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，如封閉設(shè)備的外表面。對(duì)于非直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備的無效清潔一般不會(huì)造成產(chǎn)品間的交叉污染。非直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備在生產(chǎn)工藝中涉及，但沒有和產(chǎn)品直接接觸但有可能污染產(chǎn)品的設(shè)備，如冷凍干燥儀或盤式干燥儀的內(nèi)表面、機(jī)械監(jiān)護(hù)裝置的內(nèi)部，還有某些情況下地面、墻面和天花板。對(duì)于非直按產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔有可能造成產(chǎn)品間的交叉污染。通常清潔驗(yàn)證包括產(chǎn)品接觸的設(shè)備，不包括非產(chǎn)品接觸的設(shè)備，非直接產(chǎn)品接觸的設(shè)備是否包括在內(nèi)依實(shí)際情況而定。一次性使用的部件(如硅膠管)可不包括在清潔驗(yàn)證中。設(shè)備表面積的確定應(yīng)測(cè)定每個(gè)設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積，以計(jì)算殘留限度的接受標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品接觸面積測(cè)定的準(zhǔn)確度應(yīng)具有實(shí)際意義，不必絕對(duì)地精確。可將復(fù)雜設(shè)備轉(zhuǎn)化成基本幾何圖形以便于計(jì)算和測(cè)量。測(cè)量的原始記錄和計(jì)算應(yīng)作為原始數(shù)據(jù)進(jìn)行保存。清潔參照物的選擇和殘留限度的計(jì)算清潔參照物的選擇物料的毒性以及溶解度。物料是否會(huì)妨礙清潔過程。如油性物料會(huì)阻礙的潤(rùn)濕。芳香劑和色料等特殊物料.物料的特性，如有些物料對(duì)設(shè)備材質(zhì)有一定的附著力。殘留限度的確定：目前普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)基于以下原則測(cè)定；殘留物濃度限度:10X10-6生物學(xué)活性的限度一最低日治療劑量的1/1000。目視潔凈。a?擦拭法:用白布或黑布擦拭清潔過的表面，然后檢查布上的殘留物。b.熒光法:對(duì)于在紫外線照射下可發(fā)出熒光的物質(zhì)，還可以采用紫外線輔助檢測(cè)其殘留物。對(duì)于產(chǎn)品專用設(shè)備和非產(chǎn)品接觸的設(shè)備和表面建議采用目視潔凈。微生物污染控制標(biāo)準(zhǔn):微生物污染水平的制定應(yīng)滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。如果設(shè)備清潔后立即投入下批生產(chǎn)，則設(shè)備中的微生物污染水平必須足夠低，以免產(chǎn)品配制完成后微生物項(xiàng)目超標(biāo)。微生物的特點(diǎn)是在一定環(huán)境條件下會(huì)迅速繁殖，數(shù)量急劇增加。而且空氣中存在的微生物通過各種途徑污染已清潔的設(shè)備。設(shè)備清洗后存放的時(shí)間超長(zhǎng)。被微生物污染的幾率越大。因此企業(yè)應(yīng)綜合考慮其生產(chǎn)實(shí)際情況和需求，自行制定微生物污染水平應(yīng)控制的限度及清洗后到下次生產(chǎn)的最長(zhǎng)貯存期限。清潔分析方法驗(yàn)證清潔分析方法驗(yàn)證通常包括取樣方法驗(yàn)證和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證。取樣方法通常采用最終淋洗水取樣與擦拭法取祥。最終淋洗水取樣:對(duì)淋洗水樣一般檢查殘留物濃度和微生物污染水平。如生產(chǎn)有澄明度與不溶性微粒要求的制劑，通常要求淋洗水符合相關(guān)劑型不溶性微粒和澄明度的標(biāo)準(zhǔn)。擦拭取樣擦拭工具的選取原則。能被擦拭溶劑良好地潤(rùn)濕。有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，足以對(duì)設(shè)備表面施加一定的壓力和摩擦力，并不易脫落纖維。能同擦拭和萃取溶劑相兼容，不對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生干擾。擦拭溶劑的選取原則：溶劑不得在設(shè)備上遺留有毒物質(zhì)。應(yīng)使擦拭取樣有較高的回收率。不得對(duì)隨后的檢測(cè)產(chǎn)生干擾。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證:方法驗(yàn)證還包括檢測(cè)限度，精密度，線性范圍，回收率試驗(yàn)。對(duì)用于清潔驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法的定量要求不必像成品檢驗(yàn)?zāi)菢訃?yán)格。一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留限度的50%?150%。代表精密度的RSD小于10%即可。方法的回收率可與取樣的回收率結(jié)合進(jìn)行。取樣方法驗(yàn)證:取樣方法需經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行。例如、一般要求總回收率不低于70%，企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際情況確定。取樣過程的驗(yàn)證實(shí)際上是對(duì)取樣標(biāo)簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出(萃取)過程的全面考察。取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)清潔驗(yàn)證中如何確定合適取樣方法和取樣點(diǎn)是驗(yàn)證方案的關(guān)健內(nèi)容之一，必須由合適的理由來確認(rèn)取樣點(diǎn)，此取樣點(diǎn)應(yīng)能夠代表設(shè)備的“最差點(diǎn)”。(1)取樣方法:通常設(shè)備的取樣方法分為棉簽直接表面擦拭和淋洗液沖洗。擦拭取樣適用于直接接觸設(shè)備表面的取樣；淋洗取樣適用于取樣面積大，不便拆卸的設(shè)備。必須由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行取樣，并且必須按照批準(zhǔn)的測(cè)試方案進(jìn)行。執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不能為同一人。(2)取樣點(diǎn):通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點(diǎn)。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對(duì)清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，如料斗的底部或閥門周圍。如果進(jìn)行微生物取樣，取樣計(jì)劃應(yīng)包括微生物數(shù)目的可能最差區(qū)域，如較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進(jìn)行，測(cè)試方案中應(yīng)包括設(shè)備及其取樣點(diǎn)的描述或圖表。第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。一根據(jù)原規(guī)范再驗(yàn)證的要求進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。一結(jié)合驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)的理念，強(qiáng)調(diào)通過產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析作為工藝再驗(yàn)證的發(fā)起時(shí)機(jī)?！獙?duì)于產(chǎn)品有風(fēng)險(xiǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、工藝應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。?檢查時(shí)需注意：一強(qiáng)制/定期再驗(yàn)證無菌操作的培養(yǎng)基模擬分裝驗(yàn)證，滅菌設(shè)備（干熱、濕熱）。關(guān)健設(shè)備（如無菌生產(chǎn)用的凍干設(shè)備）?？照{(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證。水系統(tǒng)（注射用水、純化水、純蒸汽等）驗(yàn)證。計(jì)量器具的強(qiáng)制檢定，與驗(yàn)證相關(guān)的儀表和儀器，應(yīng)按國(guó)家有關(guān)規(guī)定定期校準(zhǔn)。—對(duì)再驗(yàn)證工作的要求有再驗(yàn)證工作計(jì)劃，并實(shí)施。根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象制定再驗(yàn)證方案。形成驗(yàn)證報(bào)告，對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。與年度回顧審核相結(jié)合，對(duì)常年生產(chǎn)品種進(jìn)行年度審核，根據(jù)審核結(jié)果確定再驗(yàn)證。再驗(yàn)證與首次驗(yàn)證不同，方案不能雷同。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。一新增條款一提出驗(yàn)證總計(jì)劃的概念。總計(jì)劃是驗(yàn)證主計(jì)劃為公司的整個(gè)驗(yàn)證工作的實(shí)施提供政策、導(dǎo)向以及公司生產(chǎn)、設(shè)施、系統(tǒng)和質(zhì)量計(jì)劃的總體情況。其目的包括：保證驗(yàn)證方法的一致性和合理性.界定工藝、設(shè)備，使其處于受控狀態(tài)。是制定驗(yàn)證程序、草案及報(bào)告的基礎(chǔ)。為驗(yàn)證的有效實(shí)施提供保證。作為相關(guān)人負(fù)的培訓(xùn)工具。?檢查時(shí)需注意：驗(yàn)證總計(jì)劃每個(gè)企業(yè)必須有驗(yàn)證總計(jì)劃，該文件是指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行驗(yàn)證的綱領(lǐng)性文件，企業(yè)的最高領(lǐng)導(dǎo)層和質(zhì)量受權(quán)人，要批準(zhǔn)該文件，而且該文件必須定期更新以反映該企業(yè)最新的驗(yàn)證狀況。通常驗(yàn)證總計(jì)劃包括但不限于以下內(nèi)容：驗(yàn)證必須遵循的指導(dǎo)方針與指南。詳細(xì)說明驗(yàn)證活動(dòng)中相關(guān)部門的職責(zé)。驗(yàn)證的范圍：已驗(yàn)證和需驗(yàn)證的廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等的情況。相關(guān)文件:列出項(xiàng)目驗(yàn)證活動(dòng)所涉及的相關(guān)管理及操作規(guī)程的名稱和代號(hào)。項(xiàng)目進(jìn)度計(jì)劃和時(shí)間表。變更控制。附錄:平面布置圖、工藝流程圖，系統(tǒng)圖以及其他各種圖表等。驗(yàn)證總計(jì)劃可分為年度計(jì)劃或項(xiàng)目計(jì)劃。第一百四十六條驗(yàn)證總計(jì)劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。一新增條款一規(guī)定驗(yàn)證總計(jì)劃文件的主要內(nèi)容。驗(yàn)證總計(jì)劃適用于公司內(nèi)所有與生產(chǎn)有關(guān)的公用設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)工藝、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、清潔方法和檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證。?檢查時(shí)需注意：一具體內(nèi)容詳見第一百四十五條解釋。第一百四十七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗(yàn)證的對(duì)象制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。一完善1998年修訂規(guī)范相應(yīng)條款內(nèi)容，在驗(yàn)證前增加審核批準(zhǔn)的要求；—強(qiáng)調(diào)規(guī)定各部門在驗(yàn)證工作中具體的職責(zé)。?檢查時(shí)需注意：一確認(rèn)和驗(yàn)證方案的內(nèi)容應(yīng)包括:作者和批準(zhǔn)人:驗(yàn)證方案遵循“誰用誰起草”的原則，如生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證方案由生產(chǎn)車間起草，公用工程驗(yàn)證方案由工程部人員起草，因此驗(yàn)證文件的作者通常為驗(yàn)證對(duì)象的使用者;批準(zhǔn)人通常包括技術(shù)批準(zhǔn)人和質(zhì)量批準(zhǔn)人，并且最后應(yīng)該由質(zhì)量批準(zhǔn)人進(jìn)行最終批準(zhǔn)。技術(shù)批準(zhǔn)人主要從技術(shù)角度保證驗(yàn)證對(duì)象的可用性，質(zhì)量批準(zhǔn)人需要確保文件的內(nèi)容和驗(yàn)證對(duì)象必須符合法規(guī)和企業(yè)的要求。驗(yàn)證方案只有經(jīng)批準(zhǔn)后才能正式執(zhí)行。方案的任何變更應(yīng)在變更實(shí)施前經(jīng)過批準(zhǔn)，簡(jiǎn)介:簡(jiǎn)介一般包括，對(duì)需要驗(yàn)證對(duì)象的簡(jiǎn)要介紹和起草該文件的目的。驗(yàn)證的范圍:該部分內(nèi)容至關(guān)重要，該部分規(guī)定了驗(yàn)證的范圍，對(duì)于設(shè)備整體性的驗(yàn)證，要詳細(xì)地列出該設(shè)備唯一的編號(hào)和型號(hào)等內(nèi)容，可以參考相關(guān)的圖紙或在圖紙上標(biāo)注出驗(yàn)證的范圍。職責(zé)：要詳細(xì)列出各個(gè)部門的職責(zé)，如工程部、生產(chǎn)部、質(zhì)量部，也可以列出相關(guān)人員的姓名，但是對(duì)于復(fù)雜的設(shè)備建議按照部門進(jìn)行分工，以減少人員變動(dòng)對(duì)該文件的影響。流程/過程/內(nèi)容：該部分是文件的重點(diǎn)，各個(gè)文件根據(jù)文件的性質(zhì)進(jìn)行描述和起草。例如，驗(yàn)證方案，詳細(xì)描述該驗(yàn)證活動(dòng)所需要的驗(yàn)證文件和連循的法規(guī)，運(yùn)行確認(rèn)