靶向化療精準(zhǔn)制導(dǎo)ADC藥物迎來(lái)蓬勃發(fā)展期

主要內(nèi)容2022年創(chuàng)新藥市場(chǎng)回顧ADC市場(chǎng)概況ADC熱門靶點(diǎn)分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)ADC企業(yè)介紹投資分析意見(jiàn)31.1

支付端：醫(yī)保基金結(jié)余充裕，創(chuàng)新藥醫(yī)保談判降價(jià)溫和年份君實(shí) 信達(dá)降幅 醫(yī)保納入適應(yīng)癥 降幅 醫(yī)保納入適應(yīng)癥2019年 -64.00% 霍奇金淋巴瘤2020年-71%黑色素瘤2021年-9%鼻咽癌和尿路上皮癌-62%NSCLC、肝癌2022年0%食管鱗癌、胃癌年份百濟(jì)恒瑞降幅醫(yī)保納入適應(yīng)癥降幅醫(yī)保納入適應(yīng)癥2020年-79.60%霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌-85%霍奇金淋巴瘤、非鱗NSCLC、肝癌、食管癌2L2021年-33%NSCLC

1L、肝癌非鱗NSCLC

1L；MSI-

食管鱗癌；一線鼻咽癌 2022年 -5% H/dMMR實(shí)體瘤；二線

-12.4%鼻咽癌、食管癌1L、鱗狀NSCLC醫(yī)?；鸾Y(jié)余充裕。2018年國(guó)家醫(yī)保局組建以來(lái)，國(guó)家組織集采7批294種藥品平均降價(jià)超50%，3批4類耗材平均降價(jià)超80%，疊加地方聯(lián)盟集采，累計(jì)降低藥耗費(fèi)用4000億。集采促使醫(yī)保資金結(jié)余充足，從而支持醫(yī)保資金覆蓋創(chuàng)新藥，2016年開(kāi)始，國(guó)家醫(yī)保局順利開(kāi)展了7次創(chuàng)新藥醫(yī)保談判工作，因而加速了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的放量。2022年醫(yī)保談判降價(jià)趨向溫和，國(guó)家出臺(tái)多舉措鼓勵(lì)談判藥品醫(yī)保支付落地。2022年醫(yī)保談判藥品于3月1號(hào)正式開(kāi)始執(zhí)行，此次醫(yī)保談判引入新的續(xù)約談判規(guī)則，我們統(tǒng)計(jì)了4款國(guó)產(chǎn)PD-1的降價(jià)信息，降價(jià)較為溫和，反應(yīng)政策層面從過(guò)去的唯低價(jià)論轉(zhuǎn)為綜合考慮產(chǎn)業(yè)發(fā)展、研發(fā)投入和產(chǎn)品臨床價(jià)值等因素。另外國(guó)家也出臺(tái)包括雙通道、談判藥品不納入藥占比等多舉措來(lái)推進(jìn)醫(yī)保目錄藥品支付落地。圖1.

歷年來(lái)國(guó)家醫(yī)?；鸾Y(jié)存/支出情況 表1.

2022年國(guó)產(chǎn)PD-1醫(yī)保續(xù)約談判降價(jià)情況資料來(lái)源：國(guó)家醫(yī)保局，申萬(wàn)宏源研究資料來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)、國(guó)家醫(yī)保局，申萬(wàn)宏源研究

41.2

供給端——審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)提升&投融資收緊倒逼行業(yè)格局優(yōu)化資料來(lái)源：動(dòng)脈橙，申萬(wàn)宏源研究insight

5政策端審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)提升。2021年7月，CDE發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)稿，2022年6月，CDE發(fā)布《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》的征求意見(jiàn)稿。內(nèi)容上監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥物研發(fā)企業(yè)提出了更高的研發(fā)要求和審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。投融資收緊，倒逼行業(yè)格局優(yōu)化。鑒于過(guò)去行業(yè)內(nèi)卷嚴(yán)重，投資同質(zhì)化嚴(yán)重的項(xiàng)目無(wú)法給予投資人回報(bào)，2022年開(kāi)始國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域投融資收緊，倒逼行業(yè)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)升級(jí)和調(diào)整研發(fā)策略，一方面精簡(jiǎn)后期項(xiàng)目，加速推進(jìn)企業(yè)核心項(xiàng)目，從而加速提升自身造血能力，另一方面加快差異化的早期項(xiàng)目布局。圖2.2018-2022年國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域投融資總體表現(xiàn) 圖3.

國(guó)內(nèi)藥企1類化藥與生物制品臨床開(kāi)展以及上市情況1.3

百花齊放，眾多新領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)研發(fā)突破圖4.

2020年以來(lái)不同技術(shù)平臺(tái)的臨床布局時(shí)間 領(lǐng)域 進(jìn)展2022/3/23 核藥諾華靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的放射性藥物Pluvicto獲FDA批準(zhǔn)治療前列腺癌，標(biāo)志著核藥領(lǐng)域的又一個(gè)重大進(jìn)展。2022年6月 ADCASCO會(huì)議上，第一三共HER2

ADC藥物DS-8201的

HER2低表達(dá)三期臨床DESTINY-Breast04

結(jié)果表明，DS-8201

可以提高總?cè)巳浩骄嫫?/p>

7

個(gè)月，正式宣告

HER2

低表達(dá)乳腺癌治療進(jìn)入一個(gè)全新的時(shí)代。2022/6/29國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)康方生物卡度尼利單抗上市申請(qǐng)，用于治療既往雙抗

接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，這是全球首個(gè)PD-1/CTLA-4雙抗禮來(lái)宣布了

Donanemab

治療阿爾茨海默癥

3

期臨床2022/11/30

阿爾茲

TRAILBLAZER-ALZ4的最新數(shù)據(jù)，與已經(jīng)獲批的Aducanumab海默癥

相比，Donanemab在組織學(xué)改善和腦部amyloid斑塊方面，均2022/12/13苗顯著優(yōu)于Aducanumab莫德納和默沙東公布了mRNA疫苗聯(lián)合PD-1單抗keytruda的2b腫瘤疫

期聯(lián)用數(shù)據(jù)，在對(duì)III/IV期黑色素瘤患者的完全切除術(shù)后輔助治療中，與PD-1單抗單藥療法相比，mRNA疫苗聯(lián)合PD-1單抗的輔助治療使疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低44%，證實(shí)了mRNA治療黑色素瘤的潛力2022/12/19

NASHMadrigal

Pharmaceuticals

宣布

Resmetirom

治療NASH的

3期臨床試驗(yàn)

MAESTRO-NASH

達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)域2022年諾華減重藥物Wegovy

首個(gè)完整銷售年的銷售額達(dá)到減重領(lǐng)

8.77

億美元，顯示了該領(lǐng)域的強(qiáng)大市場(chǎng)前景，禮來(lái)披露了其減重2022年 創(chuàng)新藥替爾泊肽全球III期臨床試驗(yàn)SURMOUNT-1

的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，72周可使受試者減少48公斤，顯示強(qiáng)大減重療效，國(guó)內(nèi)也掀起了

減重研發(fā)熱潮 國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)技術(shù)革新實(shí)現(xiàn)突破。2021年和2022年，基于ADC、細(xì)胞治療和雙抗技術(shù)平臺(tái)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)首次上市。海外創(chuàng)新百花齊放。NASH、阿爾茲海默癥、減肥、ADC、核藥、雙抗等研發(fā)方向?qū)崿F(xiàn)突破，為未來(lái)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的增長(zhǎng)提供動(dòng)力。表3.

2022年全球創(chuàng)新突破梳理表2.

首個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC、細(xì)胞治療和雙抗藥物獲批情況資料來(lái)源：申萬(wàn)宏源研究整理

6insight藥品名稱 公司 技術(shù)路線首次獲批上市時(shí)間適應(yīng)癥維迪西妥單抗

榮昌生物 ADC 2021年6月 胃癌、尿路上皮癌2021年9月復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤、瑞基奧侖賽 藥明巨諾

細(xì)胞治療卡度尼利單抗

康方生物 雙抗復(fù)發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤2022年6月 宮頸癌資料來(lái)源：國(guó)家藥監(jiān)局，申萬(wàn)宏源研究1.4

積極參與全球創(chuàng)新，Lincense

out模式加速創(chuàng)新藥出海?

積極參與全球創(chuàng)新。創(chuàng)新藥價(jià)值最大化要求參與全球化，尤其是進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，小的Biotech可以通過(guò)lincense

out的方式加快進(jìn)入全球市場(chǎng)，2020年開(kāi)始，國(guó)內(nèi)企業(yè)lincense

out交易呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，2022年，中國(guó)前10大Lincense

out交易總額高達(dá)145億美金，高于2021年全部交易總額（30起，133億美金），其中排名第一的是ADC項(xiàng)目交易，排名第二的是雙抗項(xiàng)目的交易，由此可見(jiàn)，繼免疫藥物之后，ADC和雙抗平臺(tái)有望成為下一個(gè)爆款領(lǐng)域。圖5.

國(guó)內(nèi)藥企

license-out

項(xiàng)目情況insight資料來(lái)源：動(dòng)脈橙，申萬(wàn)宏源研究

7表4.

2022年中國(guó)前10大交易項(xiàng)目情況序號(hào)

授權(quán)方

受讓方產(chǎn)品名

藥物類稱 型靶點(diǎn) 適應(yīng)癥 階段 權(quán)益范圍 交易金額1科倫藥業(yè)未披露腫瘤全球范圍內(nèi)或臨床

在中國(guó)大陸、

1.75億美元首付款前

香港和澳門以

+93億美元里程碑外地區(qū)2康方生物MSD 未披露

ADCSummitTherapeu

AK112tics雙抗

PD1/VEGF

NSCLC

Ⅱ期美國(guó)、加拿大

5億美元首付款+總歐洲和日本 金額50億美元3科倫藥業(yè)MSDSKB264

ADC局部晚期或 4700萬(wàn)美元首付款Trop

2 轉(zhuǎn)移性三陰

Ⅱ期

大中華區(qū)以外

+13.63億美元的里乳腺癌 程碑付款4團(tuán)Oncology.lnc石藥集

ElevationSYSA1801ADC

CLDN18.22700萬(wàn)美元首付款胃癌、胰腺

Ⅰ期

大中華區(qū)以外

+1.48億美元研發(fā)里癌

程碑+10.2億美元銷售里程碑5禮新醫(yī)藥PointTurningLM-302

ADCCLDN18.2

晚期實(shí)體瘤

Ⅰ期大中華區(qū)與韓國(guó)以外2500萬(wàn)美元首付款+10億美元里程碑6科倫藥業(yè)MSDSKB315ADCCLDN18.2晚期實(shí)體瘤臨床前全球3500萬(wàn)美元首付款+9.01億美元里程碑7可信)濟(jì)煜醫(yī)

Genetech

JMKX0

小分子藥(濟(jì)民

(Roche)

02992降解劑雌激素受體(AR)前列腺癌臨床前全球6000萬(wàn)美元首付款+5.9億美元里程碑霖8 復(fù)宏漢

OrganonHLX11

單抗

HER2

乳腺癌已上市HLX14

單抗 RANKL 骨質(zhì)疏松

Ⅰ期9先聲藥

Almirall

SIM027

融合蛋業(yè) 8 白IL-2自身免疫疾

臨床病 前7000萬(wàn)美元預(yù)付款除中國(guó)以外

+1.03億美元研發(fā)里全球

程碑+3.65億美元銷售里程碑1500萬(wàn)美元首付款大中華區(qū)以外

+4.92億美元開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑10 和鉑醫(yī)ModernaHCAb

基因療 / / / 全球600萬(wàn)美元預(yù)付款

藥 法 +5億美元里程碑

主要內(nèi)容2022年創(chuàng)新藥市場(chǎng)回顧ADC市場(chǎng)概況ADC熱門靶點(diǎn)分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)ADC企業(yè)介紹投資分析意見(jiàn)892.1

ADC藥物的定義及發(fā)展歷史ADC藥物定義：抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是指將高選擇性的抗體

(Antibody)和強(qiáng)力細(xì)胞毒藥物（Payload）通過(guò)連接鏈（linker）共價(jià)偶聯(lián)而得的新型生物藥。ADCs結(jié)合了單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性和細(xì)胞毒藥物的強(qiáng)大腫瘤殺傷能力，同時(shí)克服了單抗的細(xì)胞毒性弱和強(qiáng)效細(xì)胞毒藥物系統(tǒng)毒性大的問(wèn)題，具有巨大治療優(yōu)勢(shì)。ADC藥物發(fā)展歷史：五十余年的基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究，ADC藥物密集獲批助推領(lǐng)域邁入爆發(fā)期。ADC概念首次提出于1967年，經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的探索研究和Mylotarg撤市風(fēng)波，2019年三款A(yù)DC藥物的相繼獲批正式標(biāo)志著該研發(fā)領(lǐng)域邁入爆發(fā)期。圖6.

ADC

藥物發(fā)展歷史nature2.2

ADC全球獲批情況公司藥物名稱靶點(diǎn)payloadlinkerDAR適應(yīng)癥輝瑞/惠氏MylotargCD33卡奇霉素可裂解2-3急性髓系白血病武田和Seattle

GeneticsAdcrtrisCD30MMAE可裂解4霍奇金淋巴瘤、PTCL羅氏KadcylaHER2DM1不裂解3.5HER2+乳腺癌輝瑞/惠氏BesponsaCD22卡奇霉素可裂解5-7復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞系急性成人淋巴細(xì)胞性白血病阿斯利康LumoxitiCD22PE38可裂解/包細(xì)胞白血病羅氏PolivyCD79bMMAE可裂解3.5彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤Seattle

Genetics/安斯泰來(lái)PadcevNectin-

4MMAE可裂解4尿路上皮癌第一三共/阿斯利康EuhertuHER2Dxd可裂解8HER2+乳腺癌、Her2陽(yáng)性胃癌ImmunomedicsTrodelvyTROP2SN38可裂解8三陰乳腺癌GSKBlenrepBCMAMMAF可裂解4多發(fā)性骨髓瘤FDA獲批時(shí)間 NMPA獲批時(shí)間2020年5月 /2011/8/19 2020/5/122013/2/22 2020/1/212017/8/17 2021/12/222018/9/13 /2019/6/10 /2019/12/19 /2019/12/20 /2020/4/22 /2020/8/6 /Rekuten

MdicalAkaluxEGFRIRDye700Dx 不裂解/頭頸癌2020/9/25日本PMDA/ADC

TherapeuticsZynlontaCD19PBD可裂解2.3彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤2021/4/23/榮昌生物愛(ài)地希HER2MMAE可裂解3.5HER2+胃癌/2021/6/9Genmab/SeagenTivdakTFMMAE可裂解4宮頸癌2021/8/20/ImmunoGenElahereFRαDM4不裂解3.4FRα陽(yáng)性卵巢癌2022/11/14/?

截止到2023年1月13日，全球共有15款A(yù)DC藥物獲監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市，其中13款為傳統(tǒng)小分子payload

linker。在這13款產(chǎn)品中，毒素方面，MMAE/MMAF類有6款，喜樹(shù)堿類、卡奇霉素類、Maytansine類各有2款，PBD類1款；linker方面，采用可裂解linker的有10款，不可裂解linker的3款；偶聯(lián)位點(diǎn)方面，通過(guò)抗體半胱氨酸偶聯(lián)的有9款，賴氨酸偶聯(lián)的4款。表5.

全球已獲批上市ADC藥物，

截至2023年2月資料來(lái)源：醫(yī)藥魔方，申萬(wàn)宏源研究

102.3

ADC五大要素元素 功能 特征向特異性：靶抗原應(yīng)僅在或主要在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，正常組織中不表達(dá)或表達(dá)很少，以減少脫靶毒性為

ADC

識(shí)別腫瘤

非分泌性：分泌的抗原會(huì)結(jié)合血液循環(huán)中的

ADC，這樣會(huì)減少與病灶部位腫瘤結(jié)合的ADC，從而導(dǎo)致對(duì)腫瘤靶向靶抗原 細(xì)胞提供了導(dǎo)航方

性降低并增加安全性問(wèn)題?？捎行?nèi)化：應(yīng)為腫瘤細(xì)胞表面抗原而非細(xì)胞內(nèi)抗原，以便被

ADC

所識(shí)別，ADC

藥物的抗體識(shí)別靶抗原后可達(dá)到有效內(nèi)化，使

ADC-抗原復(fù)合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部接頭關(guān)鍵組分承擔(dān)導(dǎo)航及毒素載

理想的抗體特性包括：對(duì)靶抗原的高結(jié)合親和力（親和力越高，內(nèi)化越快），低免疫原性，較長(zhǎng)的血漿半衰期；人體功能，對(duì)于

ADC源化抗體較早期的鼠源性抗體免疫原性低，從抗體類型來(lái)看，由于IgG天然結(jié)合位點(diǎn)多，對(duì)靶抗原親和力高，血液抗體 藥物的療效、藥代

循環(huán)中半衰期較長(zhǎng)廣泛應(yīng)用于

ADC

的研發(fā)中，IgG

有四種亞型（IgG1、IgG2、IgG3

和IgG4），IgG1

和

IgG3動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特

相比

IgG2

和

IgG4

對(duì)

Fc受體的親和力更高，可介導(dǎo)更強(qiáng)的激活抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)及補(bǔ)體依賴的征有重要影響。

細(xì)胞毒性（CDC）效應(yīng)。IgG3

半衰期短（7天），易被清除，IgG2

則會(huì)形成二聚體誘發(fā)聚集導(dǎo)致

ADC

失效?？汕懈罱宇^：利用體循環(huán)和腫瘤細(xì)胞之間的環(huán)境差異分解并釋放載藥，1）化學(xué)敏感切割接頭：腙鍵和二硫鍵，腙鍵是酸敏感接頭，二硫鍵接頭是還原性谷胱甘肽

(GSH)

敏感的化學(xué)敏感接頭，2）基于肽鍵的酶敏感切割接頭，對(duì)將抗體與細(xì)胞毒性

溶酶體蛋白酶敏感，并已用于許多

ADC，批準(zhǔn)的

ADC

藥物中，14

種藥物中有

9

種使用基于肽的接頭。如溶酶體藥物連接起來(lái)，決

蛋白酶如組織蛋白酶-B、磷酸酶和焦磷酸酶、β

-葡萄糖醛酸酶、β

-半乳糖苷酶、硫酸酯酶等，由于血液中存在蛋定

ADC

藥物臨床

白酶抑制劑，酶依賴性連接子在體循環(huán)中通常是穩(wěn)定的療效和毒副作用的

不可切割接頭：不可切割接頭依賴于蛋白酶對(duì)ADC中抗體成分的酶解，釋放出與抗體降解產(chǎn)物中的氨基酸殘基連接的有效載荷“復(fù)合物“，只有耐受化學(xué)修飾的小分子（例如，當(dāng)藥效團(tuán)遠(yuǎn)離綴合位點(diǎn)時(shí)）才適用于基于硫醚的接頭。不可切割接頭對(duì)體內(nèi)常見(jiàn)的化學(xué)和酶促環(huán)境呈惰性，因此脫靶毒性低，但這種切割方式常導(dǎo)致載藥上的帶電氨基酸保留從而影響其細(xì)胞通透性，阻止載藥擴(kuò)散到周圍細(xì)胞，因而不會(huì)產(chǎn)生“旁殺者效應(yīng)”。常見(jiàn)的不可裂解連接子如載藥的化學(xué)分子硫醚連接子、酰胺類連接子等ADC

內(nèi)化到腫瘤細(xì)通常靜脈注射給藥只有大約

2%的

ADC

可以到達(dá)腫瘤部位，因此要求載藥的毒性要足夠強(qiáng)（IC50

值在

0.01-胞后發(fā)揮細(xì)胞毒性

0.1nM、足夠的水溶性、血清中的穩(wěn)定性、具有與抗體共價(jià)結(jié)合的功能基團(tuán)、作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)等。常用的載藥主要包括強(qiáng)效微管蛋白抑制劑（auristatin

衍生物中的MMAE、MMAF，美登素衍生物

中的DM1

和

DM4）、DNA

損傷劑（毒性更高，加利車霉素、PBD、SN38、DXd）和免疫調(diào)節(jié)劑（TLR、STING）。偶聯(lián)方式?jīng)Q定了

ADC

的DAR

和均一性隨機(jī)偶聯(lián)：不對(duì)抗體本身進(jìn)行改造，直接利用其表面的賴氨酸殘基（一個(gè)抗體分子中超過(guò)

80

個(gè)）的烷基化或?；饔没蛲ㄟ^(guò)還原二硫鍵（一個(gè)抗體分子中超過(guò)

16個(gè)）釋放半胱氨酸殘基與連接子相連，偶聯(lián)過(guò)程隨機(jī)進(jìn)行，偶聯(lián)位置和載藥數(shù)目不確定，產(chǎn)生的

ADC是

DAR不一的混合物。這些混合物穩(wěn)定性差，易發(fā)生聚集，動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不一導(dǎo)致非治療性毒副作用，治療窗窄。表6.

ADC五大要素定點(diǎn)偶聯(lián)：通過(guò)對(duì)抗體本身進(jìn)行改造實(shí)現(xiàn)在抗體特定位點(diǎn)連接載藥，導(dǎo)致

ADC

的均一性大為提高，從而降低非治

療性毒副作用，拓寬治療窗口，成為

ADC

開(kāi)發(fā)的重要發(fā)展方向 nature 11122.4

ADC藥物經(jīng)歷四代技術(shù)迭代，未來(lái)仍有優(yōu)化空間研發(fā)策略 改進(jìn)點(diǎn) 特點(diǎn) 代表性藥物第一代 鼠源抗體+高活性payload+

屬于早期探索階段，對(duì)payload活性、linker性質(zhì)、

免疫原性高，為不同DAR值組分的混合物，代ADC 不穩(wěn)定linker+隨機(jī)偶聯(lián) payload釋放方式等關(guān)鍵問(wèn)題的認(rèn)識(shí)基本空白。 謝不穩(wěn)定，安全窗窄，成藥挑戰(zhàn)較高M(jìn)ylotarg第二代ADC人源化抗體+高活性payload+穩(wěn)定linker+隨機(jī)偶

解的肽類linker和不可裂解linker；也開(kāi)發(fā)了更多的

高。與第一代ADC相比，二代ADC顯示出良好聯(lián) 偶聯(lián)位點(diǎn)，包括半胱氨酸的巰基和賴氨酸的氨基。 的臨床療效和安全性豐富了linker類型，不僅開(kāi)發(fā)了利用組織蛋白酶B裂

免疫原性低，代謝穩(wěn)定性大幅提高，治療指數(shù)提Kadcyla和AdcetrisDAR值、高活性payload第三代 定點(diǎn)定量偶聯(lián)技術(shù)，采用低影響ADC體內(nèi)藥效和毒性重要因素，高DAR值組分ADC定點(diǎn)偶聯(lián)及低DAR值的策略。吸取了早期ADC的經(jīng)驗(yàn)——不均一性、不穩(wěn)定性是

這一代ADC的payloadlinker采用的是新一代定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，ADC均一度高、穩(wěn)定性好，由于在體內(nèi)穩(wěn)定性差，影響ADC治療窗口，所以采用了

DAR值較低，payload傾向于活性更強(qiáng)的毒素分子（如PBD、Tubulysin等），初步臨床表現(xiàn)喜人，仍待進(jìn)一步驗(yàn)證；ARX788和四川科倫的A166第四代ADCpayload高DAR值（4-8）、中低活性

Payload得到極大的改善（活性高，血漿清除率高，

payload具有較高的旁觀者效應(yīng)，對(duì)腫瘤表面抗 Enhertu、系統(tǒng)毒性低，高滲透性），linker方面也做了極大的

原低表達(dá)和高表達(dá)抗原腫瘤都具有很好的療效，

Trodelvy和四川科更新 療效顯著，未來(lái)?yè)碛芯薮蟮南胂罂臻g 倫的SKB264資料來(lái)源：醫(yī)藥魔方、科倫博泰，申萬(wàn)宏源研究目前ADC技術(shù)已經(jīng)升級(jí)到第四代技術(shù)，以DS8201為代表的第四代ADC技術(shù)取得了巨大的進(jìn)展，但仍有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。1、payload作用機(jī)制相對(duì)單一，以細(xì)胞毒類化合物為主，選擇比較少，且易引起耐藥；2、linker在循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定性不足，易引起系統(tǒng)毒性反應(yīng)。3、ADC分子量大，腫瘤富集速度慢，滲透率低，且傳統(tǒng)技術(shù)要求抗體能夠內(nèi)吞才能起效，非內(nèi)吞抗體無(wú)法用于ADC的開(kāi)發(fā)，使得抗體選擇有限。下一代ADC創(chuàng)新方向：以現(xiàn)有ADC技術(shù)的缺點(diǎn)為切入點(diǎn)，通過(guò)對(duì)payload和linker的進(jìn)一步優(yōu)化，通過(guò)增強(qiáng)ADC穩(wěn)定性、提高毒素“利用率”、拓展新毒素等途徑，增加ADC療效，克服耐藥性。表7.

四代ADC藥物技術(shù)特點(diǎn)132.5

ADC案例——藥效源于設(shè)計(jì)，DS8201完勝T-DM1療效源于設(shè)計(jì)。相較于羅氏TDM-1，第一三共DS8201在毒素和linker兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)均做了較大的優(yōu)化，具體設(shè)計(jì)差異見(jiàn)下表。DESTINY-Breast03

驗(yàn)證了DS8201

分子設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)。2021

年9

月19

日，

DESTINY-Breast03數(shù)據(jù)公布，與TDM-1相比，在既往接受過(guò)曲妥珠單抗+紫杉烷治療的不可切除/

轉(zhuǎn)移性的HER2

陽(yáng)性乳腺癌患者中，

DS-8201

組實(shí)現(xiàn)了兩倍于TDM-1

的ORR（79.7%

vs

34.2%），PFS：28.8

vs

6.8（HR=0.33），DS-8201組的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了72%。DS8201碾壓式的療效很快讓其取代TDM-1，成為HER-2陽(yáng)性乳腺癌二線療法新標(biāo)。2022版的NCCN乳腺癌指南將DS-8201的推薦級(jí)別高于TDM-1。表8.

ADC分子設(shè)計(jì)——TDM-1

vs

DS8201TDM-1DS8201TDM-1DS8201首次上市時(shí)間20132019偶聯(lián)位點(diǎn)賴氨酸鏈間半胱氨酸獲批適應(yīng)癥晚期乳腺癌二線治療、早期乳腺

HER2陽(yáng)性乳腺癌二線/三線、癌術(shù)后輔助治療六個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)后

HER2陽(yáng)性胃癌二線、HER2低表的治療 達(dá)乳腺癌、HER2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌二線定點(diǎn)偶聯(lián)否是Target

(antibody)HER2

(trastuzumab)HER2

(trastuzumab)均一性低高Antibody

typeHumanized

IgG1Humanized

IgG1DAR值3.58payloadDM1Dxd

，高透膜性Linker

type不可剪切可剪切payload

作用機(jī)制抑制微管蛋白聚集抑制TOP-1旁觀者效應(yīng)無(wú)有游離payload半衰期3.3-10h0.9hIC50

(ng/mL)11–1126.7–26.8linkerThioetherSMCC

linkerGGFG作用細(xì)胞類型HER2

免疫組化

(IHC)

1+、2+

和3+

細(xì)胞HER2

3+

細(xì)胞資料來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)雜志，申萬(wàn)宏源研究142.5

ADC案例——藥效源于設(shè)計(jì)，DS8201完勝T-DM1資料來(lái)源：第一三共，申萬(wàn)宏源研究DS8201突破HER2

ADC藥物限制，對(duì)HER2低表達(dá)患者展現(xiàn)驚艷療效。此前HER2

ADC僅對(duì)HER2高表達(dá)患者有效，而對(duì)HER2低表達(dá)的患者無(wú)效，該類患者在臨床中的占比高達(dá)55%。2022年ASCO會(huì)議上發(fā)布了DESTINY-Breast04研究的最終數(shù)據(jù)，對(duì)于前期接受過(guò)一線或二線治療的HR+或HR-、HER2低表達(dá)的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）患者，在所有患者（包括HR-和HR+）中，PFS：T-DXd

vs

TPC=9.9

vs

5.1個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低50%，OS：

T-DXd

vs

TPC=23.4

vs

16.8個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低36%。FDA在8月5號(hào)加速批準(zhǔn)了該適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，比預(yù)定的日期提前了4個(gè)月。根據(jù)2021年《Nature

Reviews

Drug

Discovery》發(fā)布的一篇文章預(yù)測(cè)，DS8201

2026年的銷售額約在60億美金，遠(yuǎn)高于TDM-1的20億美金銷售額。圖7.

DS8201乳腺癌布局 圖8.

2026年上市ADC藥物銷售預(yù)測(cè)NatureReviewsDrug

Discovery2.6

國(guó)內(nèi)掀起ADC研發(fā)熱潮?

目前國(guó)內(nèi)共有6款A(yù)DC藥物獲批上市，僅1款國(guó)產(chǎn)ADC藥物上市，國(guó)產(chǎn)ADC尚處于起步階段，從研發(fā)布局和合作交易層面看，近幾年國(guó)內(nèi)企業(yè)在ADC藥物領(lǐng)域有較高的研發(fā)熱情。表9.

國(guó)內(nèi)上市ADC藥物情況商品名藥物名主要企業(yè)國(guó)內(nèi)獲批時(shí)間靶點(diǎn)適應(yīng)癥醫(yī)保情況Kadcyla恩美曲妥珠單抗羅氏2020.1HER2乳腺癌納入2022年醫(yī)保Adcetris維布妥昔單抗Seagen/武田2020.5CD30淋巴瘤納入2022年醫(yī)保愛(ài)地希維迪西妥單抗榮昌生物2021.6HER2胃癌、尿路上皮癌納入2021年醫(yī)保Besponsa奧加伊妥珠單抗輝瑞/惠氏2021.12CD22白血病尚未納入醫(yī)保Trodelvy戈沙妥珠單抗吉利德2022.6TROP2三陰性乳腺癌尚未納入醫(yī)保優(yōu)赫得德曲妥珠單抗第一三共/阿斯利康2023.2HER2乳腺癌尚未納入醫(yī)保表10.

近年部分國(guó)內(nèi)ADC

合作及交易項(xiàng)目時(shí)

間交

易

/合

作

簡(jiǎn)

介 交易金

額2018百力司康引進(jìn)

Morphotek的專利

ADC技術(shù)用于開(kāi)發(fā)

BB-1701 -2018百濟(jì)神州引進(jìn)Zymerworks的

HER2

雙抗

ZW25及HER2

雙抗ADCZW49 首付款

6

千萬(wàn)美元，里程碑付款

10.9

億美元2019Ambrx

向浙江醫(yī)藥授予

HER2

ADC藥物ARX305 -2019君實(shí)生物引進(jìn)多禧生物的

Trop2

ADCDAC-002 首付款

3

千萬(wàn)元人民幣，里程碑付款

2.7億元人民幣2020華東醫(yī)藥引進(jìn)

Immunogen

FRα

ADC藥物

MirvetuximabSoravtansine 首付款

4

千萬(wàn)美元，里程碑付款

2.65

億美元2020基石藥業(yè)引進(jìn)LegoChem公司的

ROR1

ADC藥物ABL202 首付款

1

千萬(wàn)美元，里程碑付款

3.5

億美元2020領(lǐng)路藥業(yè)與ADC

Therapeutics組建合資公司，引進(jìn)后者的四款A(yù)DC藥物 出資5000萬(wàn)美元，占合資公司51%股份2021榮昌生物向Seagen授權(quán)維迪西妥單抗 首付款

2

億美元，里程碑付款

24

億美元2022Turning

Point引進(jìn)禮新醫(yī)藥的

CLDN18.2ADC 首付款0.25億美金，最高10億美元里程碑付款2022石藥將Claudin18.2

ADC藥物SYSA1801在大中華地區(qū)以外地區(qū)獨(dú)家授權(quán)給Elevation 2700萬(wàn)美元的首付款，合同總金額11.95億美金Oncology2022科倫博泰向MSD授權(quán)9個(gè)大分子腫瘤藥物 共2.57億美元首付款，里程碑付款115.64億美元2022多禧生物授權(quán)強(qiáng)生ADC技術(shù)，

用于開(kāi)發(fā)5

個(gè)ADC藥物 -2023康諾亞/樂(lè)普將claudin18.2

ADC全球獨(dú)家權(quán)益 6300萬(wàn)美元的預(yù)付款，11.25億美元的研發(fā)和銷售里程碑付款，以及高達(dá)低雙位數(shù)的分層特許權(quán)使用費(fèi)2023石藥將Nectin-4

ADC海外權(quán)益授權(quán)給Coherus 750萬(wàn)美金預(yù)付款，合同總金額6.925億美元insight，米內(nèi)、國(guó)家藥監(jiān)局，申萬(wàn)宏源研究 15162.6

國(guó)內(nèi)掀起ADC研發(fā)熱潮圖9.

國(guó)內(nèi)ADC藥物進(jìn)入不同臨床階段情況insight公開(kāi)實(shí)質(zhì)審查授權(quán)第一三共182204291恒瑞863515多禧生物587690榮昌生物263329Armbx172462邁威13110科倫81316石藥558啟德醫(yī)藥3910資料來(lái)源：智慧芽，申萬(wàn)宏源研究圖10.

國(guó)內(nèi)ADC申報(bào)者TOP20表11.

國(guó)內(nèi)部分布局ADC企業(yè)專利申請(qǐng)情況insight圖11.

國(guó)內(nèi)ADC靶點(diǎn)布局TOP20insight主要內(nèi)容2022年創(chuàng)新藥市場(chǎng)回顧ADC市場(chǎng)概況ADC熱門靶點(diǎn)分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)ADC企業(yè)介紹投資分析意見(jiàn)17183.1

ADC熱門靶點(diǎn)之——HER2

ADCHER2異常表達(dá)是多種癌癥發(fā)生發(fā)展的主要原因。HER2為一種細(xì)胞表皮受體，在各種正常組織中的表達(dá)低，但可透過(guò)腫瘤細(xì)胞的過(guò)度表達(dá)得到異常激活，促進(jìn)異常生長(zhǎng)和存活，故導(dǎo)致BC及GI腫瘤，如GC、CRC及食道癌等各種癌癥的發(fā)展。針對(duì)HER2開(kāi)發(fā)的抗癌路徑較多，如單抗藥物、小分子抑制劑和ADC藥物，經(jīng)過(guò)多年的臨床驗(yàn)證，ADC對(duì)于單抗和小分子藥物治療后進(jìn)展的腫瘤仍舊能夠發(fā)揮較好的治療效果，甚至對(duì)于單抗和小分子藥物治療無(wú)效的HER2

低表達(dá)的腫瘤仍舊能夠有較好的療效。國(guó)內(nèi)HER2

ADC藥物市場(chǎng)處于起步階段，未來(lái)將呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)，市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2022年的3億元增長(zhǎng)到2030年的84億元。圖12.

中國(guó)HER2

ADC的市場(chǎng)規(guī)模，2020年至2030年（預(yù)測(cè)）表12.

HER2過(guò)表達(dá)主要癌種適應(yīng)癥過(guò)度表達(dá)BC15-30%GC10-30%CRC3-5%OC20-30%食道癌7-22%EC18-80%

NSCLC 13-20% 資料來(lái)源：科倫博泰招股說(shuō)明書，弗若斯特沙利文，申萬(wàn)宏源研究193.1

ADC熱門靶點(diǎn)之——HER2

ADC國(guó)內(nèi)HER2

ADC研發(fā)熱度較高，榮昌生物、樂(lè)普醫(yī)療、恒瑞醫(yī)藥、浙江醫(yī)藥臨床試驗(yàn)布局?jǐn)?shù)量較多；根據(jù)目前各家披露的早期數(shù)據(jù)來(lái)看，HER2

ADC可用于乳腺癌、肺癌、胃癌和尿路上皮癌等多個(gè)瘤種，從早期披露的數(shù)據(jù)來(lái)看，乳腺癌和胃癌領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)HER2

ADC尚未出現(xiàn)與DS8201療效相似的產(chǎn)品，尿路上皮癌方面，榮昌和樂(lè)普的數(shù)據(jù)較為亮眼。另外HER2

ADC+PD-1/PD-L1的組合數(shù)據(jù)較為亮眼，是一個(gè)較有前景的研發(fā)策略。圖13.

國(guó)內(nèi)HER2

ADC不同臨床階段布局情況圖14.

國(guó)內(nèi)HER2

ADC申辦者TOP20insightinsight203.1

ADC熱門靶點(diǎn)之——HER2

ADCSABCS，ASCO，CSCO，NEJM表13.

HER2

ADC臨床數(shù)據(jù)概覽適應(yīng)癥 藥品名企業(yè)分期人數(shù)(N)試驗(yàn)方案劑量ORRmPFS/月mOS/月乳腺癌HER2低表達(dá)，2L+ DS8201第一三共Ⅲ557單藥

vs

化療5.4mg/kg52.3%vs

16.3%9.9vs

5.123.4vs

16.8乳腺癌HER2低表達(dá) MRG002樂(lè)普生物II49單藥，單臂34.70%乳腺癌HER2低表達(dá)(IHC

2+/FISH-,

或IHC RC-48榮昌生物I48單臂，單藥39.60%5.7晚期/轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC），1L DS8201第一三共Ⅰb/ⅡS8201+度伐利尤單抗，單臂56.90%中位治療線數(shù)為5II7單臂，單藥轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌，中位治療線數(shù)為4Ⅰ69單臂，單藥1.5mg/kgHER2+乳腺癌，5L+ARX788FS-1502浙江醫(yī)藥/新碼生物復(fù)星醫(yī)藥Ⅰa6單臂，單藥2.3

mg/kg66% 17.0266.7% 13.9HER2高表達(dá)乳腺癌，5L+ A166 科倫博泰 Ⅰ 23單臂，單藥4.8

mg/kg73.9%12.335單臂，單藥單臂，單藥6.0

mg/kg1.5mg/kg69%22%9.44HER2陽(yáng)性RC-48榮昌生物I70單臂，單藥2.0mg/kg42.90%5.7單臂，單藥2.5mg/kg40.00%6.3HER2陽(yáng)性乳腺癌，7L+TAA013東曜藥業(yè)Ⅰ22單臂，單藥3.6mg/kg10%＞5肺癌在既往接受過(guò)治療的

HER2

突變轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC，2L+既往接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性HER2

過(guò)度表達(dá)NSCLCDS8201第一三共II52單臂，單藥5.4

mg/kg57.70%28單臂，單藥6.4

mg/kg42.90%41單臂，單藥5.4

mg/kg34.10%6.711.249單臂，單藥6.4

mg/kg26.50%5.712.4胃癌3L+，HER2高表達(dá)DS8201第一三共II187單藥

vs化療51.3%vs

14.3%12.5vs

8.43L+，HER2高表達(dá)HER2陽(yáng)性，90%接受過(guò)赫賽汀治療維迪西妥單抗ARX788榮昌生物浙江醫(yī)藥/新碼生物ⅡIb12727單臂，單藥單臂，單藥2.5mg/kg24%44%4.14.17.910.7晚期HER2+

GCA166科倫博泰Ib16單臂，單藥4.8

mg/kg31%4.6癌 2L+，HER2高表達(dá)，PD-1/PD-L1治療失敗患者2L+，HER2高表達(dá)Ⅱ43單臂，單藥2.2mg/kg55%5.8HER2高表達(dá)（IHC2+/3+）DS8201第一三共1b期DS8201聯(lián)合納武利尤

單抗 36.70%6.911乳腺癌1+)HER2+乳腺癌，2LDS8201第一三共III524DS8201

vsTDM-1 5.4

mg/kgHER2+乳腺癌TDM-1羅氏Ⅲ991他濱單藥

vs拉帕替尼+卡培

3.6mg/kgHER2+乳腺癌，此前接受過(guò)TDM-1治療，12個(gè)月OS率：79.7%vs34.2%25.1vs7.294.1%

vs85.9%43.6%vs30.8%9.6vs6.430.9vs

25.171.40%尿路上皮2L+，HER2高表達(dá)維迪西妥單抗榮昌生物Ⅱ43單臂，單藥2.0mg/kg51%6.913.92L+，HER2高表達(dá)Ⅱ64單臂，單藥2.0mg/kg50%5.314.2常規(guī)化療失敗后HER2陰性晚期UC患者II19單臂，單藥26%5.516.4HER2高表達(dá)Ib/II39 單臂、聯(lián)合君實(shí)PD-183%9.2一年OS率為85.9%MRG002美雅珂生物II單臂，單藥2.0mg/kg63%6.4213.2

ADC熱門靶點(diǎn)之——Trop2

ADCTROP2在多種癌種中過(guò)表達(dá)。TROP2是一種具有臨床價(jià)值的ADC靶點(diǎn)，因?yàn)槠湓诙喾N高發(fā)或難治癌癥（包括可作用靶點(diǎn)有限的晚期腫瘤）中過(guò)度表達(dá)，異質(zhì)性低。TROP2

ADC具有與其他治療方式（如化療、靶向治療和免疫治療）組成聯(lián)合療法的潛力，在各種臨床前及臨床研究中顯示出協(xié)同抗腫瘤活性。國(guó)內(nèi)TROP2

ADC藥物市場(chǎng)處于起步階段，未來(lái)將呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)，市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2022年的4億元增長(zhǎng)到2030年的253億元。表14.

TROP2過(guò)表達(dá)的主要癌種適應(yīng)癥過(guò)度表達(dá)BC80%NSCLC64-75%GC56%OC59%CRC68%UC83%PC55%CC89%CRPC89%HNSCC43%

EC 84% 圖15.中國(guó)TROP2ADC的市場(chǎng)規(guī)模，2022年（預(yù)測(cè)）至2030年（預(yù)測(cè)）資料來(lái)源：科倫博泰招股說(shuō)明書，弗若斯特沙利文，申萬(wàn)宏源研究223.2

ADC熱門靶點(diǎn)之——Trop2

ADC圖16.

國(guó)內(nèi)TROP2

ADC申辦者TOP20?

國(guó)內(nèi)TROP2

ADC布局格局目前較好，適應(yīng)癥布局上聚焦在乳腺癌、肺癌和尿路上皮癌領(lǐng)域。國(guó)產(chǎn)企業(yè)中，科倫較快，已經(jīng)推進(jìn)到III期臨床，且在早期的臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了best

in

class潛力。ESMO，SABCS、ASCO

、JCO表15.

TROP2

ADC的臨床數(shù)據(jù)概覽insight領(lǐng)域適應(yīng)癥藥品名企業(yè)分期人數(shù)(N)試驗(yàn)方案ORR

mPFS/月mOS/月TNBC，3L+IMMU-132,

SGImmunomedicsⅢ108單藥，單臂33.30%5.513TNBC，5L+DS-1062第一三共/阿斯利康Ⅰ44單藥，單臂32%4.413.5TNBC，4L+SKB264科倫博泰Ⅱ55（擬）單藥，單臂43.6%5.714.6TNBC，4L+，TROP2高表達(dá)SKB264科倫博泰Ⅱ29單藥，單臂55.2%乳腺癌TNBC，1LDS-1062第一三共/阿斯利康Ib/II61與Imfinzi聯(lián)合使用74%TNBC，1LSKB264科倫博泰7聯(lián)合A16786%HR+/HER2-

BC，3L+IMMU-132,

SGImmunomedics單藥，單臂21.00%HR+/HER2-

BCDS-1062第一三共/阿斯利康單藥，單臂27%HR+/HER2-

BC SKB264 科倫博泰 28單藥，單臂43%晚期NSCLCIMMU-132,

SGImmunomedicsII47單藥，單臂19%5.29.513雙聯(lián)（+K藥)62%20三聯(lián)（+K藥+化療）

50%NSCLC經(jīng)TKI治療失敗后線治療DS-1062第一三共和阿斯利康Ⅰb34單藥，單臂35%25雙聯(lián)（+K藥)24%晚期無(wú)AGA

NSCLC，一線肺癌晚期無(wú)AGA

NSCLC，2L+17癌尿路上皮

既往含鉑方案及免疫治療失敗后的晚期UCIMMU-132,

SGImmunomedicsII三聯(lián)（+K藥+化療）

29%單藥，單臂 27%10.9既往鉑類治療失敗后的晚期UC41 聯(lián)合K藥，單臂 34%233.3

ADC熱門靶點(diǎn)之——Claudin18.2

ADC?

Claudin18.2是一種細(xì)胞連接蛋白，其表達(dá)嚴(yán)格限于胃黏膜或胃壁的最內(nèi)層，在正常情況下，很大程度上無(wú)法與靶向抗體接觸。然而，在癌癥發(fā)展過(guò)程中細(xì)胞連接被破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2

表位暴露出來(lái)，

成為特定的靶點(diǎn)。目前全球尚無(wú)claudin18.2

ADC獲批上市，從初步的數(shù)據(jù)看，與單抗和cart相比，ADC技術(shù)路徑具有安全性更好和價(jià)格更便宜的優(yōu)勢(shì)。表16.

Claudin18.2經(jīng)常過(guò)度表達(dá)的主要癌癥適應(yīng)癥過(guò)度表達(dá)PC60-90%GC42-86%食道腺癌30%粘液性卵巢囊腺癌91%圖17.

中國(guó)Claudin18.2

ADC申辦者TOP20CLDN18.2陽(yáng)性GC/GEJ，此前接受過(guò)至少兩種前線系統(tǒng)治療至少二線治療失敗或不耐受的CLDN18.2陽(yáng)性的晚期GC/GEJCar-tCT041科濟(jì)藥業(yè)I/II14單臂，單藥57.10%5.610.8適應(yīng)癥類別產(chǎn)品名企業(yè) 分期

人數(shù)(N) 試驗(yàn)方案 ORR mPFS/月 mOS/月≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率Claudin

18.2陽(yáng)性、HER2陰性的胃癌一線單抗 IMAB-362

安斯泰來(lái)

ⅢIMAB-362+化565 療

vs

安慰劑+化療60.7%

vs62.1%44.8%

vs43.5%——CLDN18.2表達(dá)比例≥70%——40%≤CLDN18.2≤69%10.61vs8.6718.23vs

15.549vs

5.7 16.5vs

8.94.3

vs

4.1 8.3vs

7.4Claudin18.2陽(yáng)性胃癌╱胃食管結(jié)合部腺癌患者中ADC CMG901康諾亞/樂(lè)普Ⅰa8單臂，單藥75%11.10%CT041 科濟(jì)藥業(yè) I5單臂，單藥60%ASCO資料來(lái)源：科倫博泰招股說(shuō)明書，弗若斯特沙利文，申萬(wàn)宏源研究表17.

Claudin18.2

ADC的臨床數(shù)據(jù)概覽insight243.4

ADC熱門靶點(diǎn)之——Nectin4

ADC適應(yīng)癥藥品名企業(yè)分期人數(shù)試驗(yàn)方案ORRmPFS/月mOS/月接受免疫治療但不能接受順鉑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UCⅢ608Padcev

vs

化療40.6%

vs17.9%5.6vs

3.712.9vs

9先前接受過(guò)PD-(L)1和含鉑化療方案治療的UCPadcev

Astellas/SeII125單藥、單臂44%5.811.7晚期或轉(zhuǎn)移性UC一線1b/276聯(lián)合K藥，單臂65%12.31b/2單藥、單臂45%agenESMO?

Nectin-4

是一種

I

型跨膜糖蛋白，屬于Nectin家族的Ig超家族蛋白分子。作為一類新穎的細(xì)胞黏附蛋白，與鈣粘蛋白一起參與粘附連接的形成和維持，共同作用或者單獨(dú)調(diào)節(jié)細(xì)胞連接，影響細(xì)胞的成型、增殖、異化。作為腫瘤相關(guān)抗原，Nectin-4

在60%的膀胱癌和53%的乳腺癌患者中屬于中重度表達(dá)，在60%的肺癌腦轉(zhuǎn)移和77%的卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者中表達(dá)，而在正常成人組織中幾乎不表達(dá)（人胚胎細(xì)胞中除外），是一種理想的

ADC

藥物靶點(diǎn)。目前全球僅一款Nectin4

ADC獲批上市，主要用于治療尿路上皮癌，國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段的Nectin4

ADC較少，格局較優(yōu)。圖18.

中國(guó)Nectin4

ADC申辦者TOP20insight表18.

Nectin4

ADC的臨床數(shù)據(jù)概覽253.5

ADC熱門靶點(diǎn)之——HER3

ADC圖19.

中國(guó)HER3

ADC申辦者TOP20單藥，單臂42.90%1119.5HER2+乳腺癌 14I 21肺癌無(wú)常見(jiàn)

EGFR

突變（EX19del、L858R、L861Q或G719X）de

NSCLC無(wú)確定驅(qū)動(dòng)基因改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLCUC-1402（

第一三共HER3

ADC）

和阿斯利康I2626.90%耐藥性EGFR突變的NSCLCI5739%8.2EGFR突變NSCLC患者I102單藥，單臂40%6.415.8既往接受過(guò)第三代EGFR

TKI抑制劑和鉑類化療治療I78單藥，單臂41%6.416.2NSCLC，4L+BL-B01D1（I3161.3%NSCLC，4L+，EGFR突變EGFR/HER3

百利天恒雙抗ADC）I16臂87.5%適應(yīng)癥 藥品名 企業(yè) 分期 人數(shù)(N) 試驗(yàn)方案 ORR mPFS/月 mOS/月HER3高表達(dá)/低表達(dá)HR+/HER2-乳腺癌 11.330.10%7.414.6乳腺癌 HER3高表達(dá)TNBC Ⅰ/Ⅱ 5422.60%5.514.628.60%10.8ASCO，公司招股書，申萬(wàn)宏源研究?

HER3是受體酪氨酸激酶EGFR家族成員，與細(xì)胞異常增殖和存活有關(guān)。據(jù)估計(jì)約83%的NSCLC腫瘤表達(dá)HER3蛋白，目前，還沒(méi)有HER3指導(dǎo)藥物被批準(zhǔn)用于癌癥治療。第一三共是全球最早布局HER3ADC的公司，其早期數(shù)據(jù)顯示在乳腺癌和肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，另外國(guó)內(nèi)百利天恒的EGFR/HER3雙抗ADC早期數(shù)據(jù)亮眼，引發(fā)市場(chǎng)對(duì)雙抗ADC的關(guān)注。表19.

HER3

ADC的臨床數(shù)據(jù)概覽insight主要內(nèi)容2022年創(chuàng)新藥市場(chǎng)回顧ADC市場(chǎng)概況ADC熱門靶點(diǎn)分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)ADC企業(yè)介紹投資分析意見(jiàn)26274.1

第一三共——全球ADC龍頭新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑特點(diǎn)高效載荷高藥物抗體比全身半衰期短的有效載荷穩(wěn)定的鏈接器有效載荷腫瘤選擇性可切割接頭旁觀者抗腫瘤作用圖21.

DS8201結(jié)構(gòu)資料來(lái)源：第一三共，申萬(wàn)宏源研究?

第一三共是目前全球公認(rèn)的ADC龍頭，公司擁有獨(dú)特的抗體偶聯(lián)技術(shù)，名為DXdADC的抗體偶聯(lián)技術(shù)，使用新型四肽接頭，將新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑與靶向特定靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)在一起，同時(shí)可以控制偶聯(lián)在一個(gè)抗體蛋白上的細(xì)胞毒素的數(shù)目。使用該技術(shù)開(kāi)發(fā)的HER2

ADC（DS-8201）在治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中表現(xiàn)出了卓越的療效，得到了業(yè)界人士的廣泛關(guān)注。阿斯利康也與第一三共達(dá)成69億美元的研發(fā)協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)這一創(chuàng)新ADC?；诠綝xd

ADC技術(shù)，公司現(xiàn)有三款核心資產(chǎn)，分別針對(duì)HER2、Trop2和HER3靶點(diǎn)，聚焦乳腺癌和肺癌適應(yīng)癥圖20.

第一三共三款核心ADC資產(chǎn)4.1

第一三共——全球ADC龍頭資料來(lái)源：第一三共，申萬(wàn)宏源研究

28?

ADC管線研發(fā)策略：拓展更多靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品、不斷擴(kuò)展臨床應(yīng)用領(lǐng)域、從后線治療推向前線治療，探索與免疫藥物或靶向藥物聯(lián)合治療的潛力。圖22.

第一三共ADC產(chǎn)品管線及管線拓展策略294.2

榮昌生物——維迪西妥單抗是首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)ADC藥物資料來(lái)源：臨床試驗(yàn)網(wǎng)，申萬(wàn)宏源研究產(chǎn)品 靶點(diǎn)適應(yīng)癥進(jìn)度試驗(yàn)地區(qū)狀態(tài)開(kāi)始時(shí)間HER2表達(dá)胃癌獲批中國(guó)2021年3月HER2表達(dá)尿路上皮癌獲批中國(guó)2021年12月HER2低表達(dá)乳腺癌III中國(guó)2020/5/22二線HER2表達(dá)尿路上皮癌II美國(guó)2021/5/10HER2表達(dá)胃癌（GC）IND批準(zhǔn)美國(guó)2020年10月HER2

陽(yáng)性乳腺癌伴或不伴肝轉(zhuǎn)移

（BC）II/III中國(guó)2018/4/18HER2一線HER2表達(dá)的尿路上皮癌III中國(guó)2022/3/31HER2陽(yáng)性晚期黑色素瘤II中國(guó)2021/11/26HER2

表達(dá)，肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌

(MIBC)II中國(guó)2022/3/28HER2

表達(dá)（HER2

陽(yáng)性和

HER2

低表達(dá)）婦科惡性腫瘤II中國(guó)2021/7/16HER2低及不表達(dá)尿路上皮癌II中國(guó)2019/8/29HER2過(guò)表達(dá)膽道癌II中國(guó)2020/4/1HER2表達(dá)非小細(xì)胞肺癌I/II中國(guó)2020/3/17RC88 間皮素（MSLN）胸膜間皮瘤和

MSLN

陽(yáng)性晚期惡性實(shí)體瘤I/II中國(guó)2019/11/25RC108 c-METc-Met陽(yáng)性晚期惡性實(shí)體瘤Ⅱa中國(guó)2022/9/8RC118Claudin18.2局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性Claudin

18.2表達(dá)陽(yáng)性的惡性實(shí)體瘤I/II中國(guó)2022/1/25多種實(shí)體瘤I澳大利亞2021/6/4維迪西妥單抗?

公司自主研發(fā)的HER2

ADC藥物維迪西妥單抗是首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)ADC藥物，目前國(guó)內(nèi)已獲批用于治療HER2陽(yáng)性胃癌和尿路上皮癌。從披露的早期數(shù)據(jù)來(lái)看，維迪西妥單抗在尿路上皮癌上的療效具有全球競(jìng)爭(zhēng)力，安全性上，無(wú)DS8201的間質(zhì)性肺炎副作用，毒素與DS8201屬于不同的機(jī)制，無(wú)交叉耐藥性。公司目前正在積極推進(jìn)維迪西妥單抗在乳腺癌適應(yīng)癥上的III期臨床，另外也在積極探索與PD-1聯(lián)用的臨床。2021年公司維迪西妥單抗以總包26億美金的交易價(jià)格將海外權(quán)益授權(quán)給Seagen。表20.

榮昌生物ADC管線布局304.3

科倫博泰——搭建了多樣化的ADC核心元件庫(kù)搭建了豐富的ADC核心元件庫(kù)。2022年公司在ADC項(xiàng)目上與默沙東達(dá)成了里程碑款超100億美金的合作項(xiàng)目，刷新了國(guó)內(nèi)Biotech出海記錄，也是對(duì)科倫ADC技術(shù)平臺(tái)的認(rèn)可。公司在ADC開(kāi)發(fā)方面積累了超過(guò)10

年的經(jīng)驗(yàn)，

建立了全面一體化ADC平臺(tái)OptiDC，具有多樣化的ADC核心元件庫(kù)，已經(jīng)對(duì)超過(guò)800名患者進(jìn)行測(cè)試和驗(yàn)證。未來(lái)的研發(fā)方向包括：i)進(jìn)一步優(yōu)化有效載荷╱連接器技術(shù)；ii)開(kāi)發(fā)雙特異性ADC，以提高臨床療效；iii)開(kāi)發(fā)其他新型ADC設(shè)計(jì)，如免疫刺激ADC(iADC)、放射性核素藥物偶聯(lián)物(RDC)、雙效ADC；iv)開(kāi)發(fā)非細(xì)胞毒性有效載荷的ADC以靶向非腫瘤疾病。核心產(chǎn)品SKB264屬于全球最新的一代TROP2

ADC。設(shè)計(jì)上通過(guò)結(jié)合一種不可逆轉(zhuǎn)抗體偶聯(lián)新技術(shù)、一種pH敏感型毒素釋放機(jī)制和一種同源搭載、DAR為7.4的中等強(qiáng)效毒素（KL610023是一種新型貝洛替康衍生的TOPO1抑制劑）。圖24.

科倫Trop

ADC分子設(shè)計(jì)資料來(lái)源：招股說(shuō)明書，申萬(wàn)宏源研究圖23.

科倫Trop

ADC分子設(shè)計(jì)資料來(lái)源：招股說(shuō)明書，申萬(wàn)宏源研究4.3

科倫博泰——搭建了多樣化的ADC核心元件庫(kù)適應(yīng)癥（治療方法）地點(diǎn)晚期TNBC（三線以上）中國(guó)EGFR突變型NSCLC（TKI無(wú)效）中國(guó)TNBC（一線）試驗(yàn)階段 單藥╱聯(lián)合療法 試驗(yàn)狀態(tài) （預(yù)期）試驗(yàn)開(kāi)始日3期 單藥 正在進(jìn)行 2022年4月3期 單藥 已完成藥審中心咨詢 （2023年上半年）2期 聯(lián)合或不聯(lián)合A167 正在進(jìn)行 2022年7月中國(guó)晚期EGFR野生型（一線）及EGFR突變型NSCLC（TKI無(wú)效）2期聯(lián)合A167聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類化療中國(guó)晚期EGFR野生型（一線）2期聯(lián)合K藥、奧希替尼及化療中國(guó)晚期EGFR野生型（一線、EGFR突變型（TKI無(wú)效）及EGFR突變型（一線）NSCLC）EGFR突變型NSCLC（二╱三線）2期單藥正在進(jìn)行 2022年5月中國(guó)：獲批IND 中國(guó)：（2023年上半年）正在進(jìn)行 2022年11月中國(guó)NPC（PD-(L)1復(fù)發(fā)或難治性）晚期實(shí)體瘤 1/2期 單藥已完成：劑量遞增；正在進(jìn)行：劑量擴(kuò)展中國(guó)：2020年6月美國(guó)：2019年11月中國(guó)、美國(guó)適應(yīng)癥（治療方法）試驗(yàn)階段試驗(yàn)狀態(tài)（預(yù)期）試驗(yàn)開(kāi)始日晚期HER2+

BC（三線+）3期CDE咨詢（2023年上半年）晚期HER2+

BC（三線+）2期正在進(jìn)行2021年8月晚期HER2+

GC

(二線+)1b期正在進(jìn)行2021年8月晚期HER2+

CRC

(三線+)1b期正在進(jìn)行2021年12月晚期HER2+實(shí)體瘤1期已完成：劑量遞增正在進(jìn)行：劑量擴(kuò)展2018年8月資料來(lái)源：臨床試驗(yàn)網(wǎng)，申萬(wàn)宏源研究表22.

科倫Trop

2ADC臨床布局晚期實(shí)體瘤 2期 聯(lián)合K藥 中國(guó)及美國(guó)：正在進(jìn)行 中國(guó)及美國(guó)：2022年12月 全球資料來(lái)源：臨床試驗(yàn)網(wǎng)，申萬(wàn)宏源研究

31?

TROP2

ADC在2022年SABCS展現(xiàn)了best

in

class潛力，單藥治療晚期末線TNBC的ORR達(dá)到43.6%，mOS達(dá)到14.6個(gè)月。目前公司正在積極推進(jìn)治療TNBC的國(guó)內(nèi)III期臨床，同時(shí)也在探索與免疫藥物聯(lián)合的臨床潛力。表21.

科倫HER2

ADC臨床布局324.4

恒瑞——關(guān)注4月AACR會(huì)議數(shù)據(jù)發(fā)布，ADC平臺(tái)即將驗(yàn)證產(chǎn)品編號(hào)靶點(diǎn)適應(yīng)癥進(jìn)度狀態(tài)開(kāi)始時(shí)間HER2異常的晚期非小細(xì)胞肺癌獲批Ⅰb/Ⅱ期臨床2022/7/26HER2低表達(dá)不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ib/II2023/2/15HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌III2022/6/16HER2陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌Ib/II2023/1/6SHR-A1811HER2-ADCHER2異常的晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅰb/Ⅱ2022/7/25晚期非小細(xì)胞肺癌I/II2021/3/26HER2陽(yáng)性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ⅰb/Ⅱ2022/4/26HER2陽(yáng)性胃癌結(jié)直腸癌I2020/8/14HER2表達(dá)或突變的晚期實(shí)體瘤I2020/6/24SHR-A1921TROP2

ADC晚期實(shí)體瘤Ⅰb/Ⅱ2023/2/17注射用SHR-A2009HER3

adc晚期實(shí)體瘤I2022/5/16SHR-A1904Claudin18.2

ADC晚期實(shí)體瘤I2021/5/17晚期實(shí)體瘤I/II2022/3/14晚期胰腺癌I2021/6/8SHR-A2102晚期實(shí)體瘤I2023/2/16SHR-A1912CD79b

ADCB細(xì)胞淋巴瘤I2021/11/23SHR-A1307EGFR即將公布最新一代ADC平臺(tái)藥物數(shù)據(jù)，對(duì)標(biāo)DS8201SHR-A1811是恒瑞最新一代的ADC技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的HER2

ADC，將在4月份的AACR會(huì)議上以摘要的形式公布I期臨床數(shù)據(jù)，

包括乳腺癌和肺癌初步數(shù)據(jù)。設(shè)計(jì)上，

SHR-1181

采用的payload是依喜替康類似物（9106-IM-2），與DS-8201采用的DXd毒素幾近一致，linker均為可裂解linker，均能被組織蛋白酶裂解，差異點(diǎn)在于藥物抗體比（DAR值）上，另外基于對(duì)DS-8201存在較高的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率以及病人較難以耐受的乏力癥狀的考慮，SHR-A1811DAR值設(shè)計(jì)為5.5，而DS-820