藥理學(xué)課件6章膽堿受體原

第六章

膽堿受體激動(dòng)藥

和作用于膽堿酯酶藥4/8/20231第一頁(yè)，共48頁(yè)。第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥(cholinoceptoragonists)

M膽堿受體激動(dòng)藥:臨床藥物較多，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值。膽堿受體激動(dòng)藥N膽堿受體激動(dòng)藥:主要有尼古丁，對(duì)N1、N2受體均有激動(dòng)作用，無(wú)實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)上的意義。4/8/20232第二頁(yè)，共48頁(yè)。一、M、N膽堿受體激動(dòng)藥（一）、膽堿酯類(lèi)(M、N受體激動(dòng)藥）

乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用。來(lái)源4/8/20233第三頁(yè)，共48頁(yè)。由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。1.心血管作用（1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機(jī)制是由于激動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞M3亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴(lài)性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細(xì)胞松弛（2）減慢心率：亦稱(chēng)負(fù)性頻率作用。ACh能使竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位達(dá)閾值的時(shí)間，導(dǎo)致心率減慢。藥理作用4/8/20234第四頁(yè)，共48頁(yè)。（3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負(fù)性傳導(dǎo)作用。ACh可延長(zhǎng)房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。（4）減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌力作用。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對(duì)心室肌有一定抑制作用，但它對(duì)心房收縮的抑制作用大于心室。ACh除了對(duì)心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過(guò)減弱支配心室的交感神經(jīng)活動(dòng)，抑制心室收縮力。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動(dòng)交感神經(jīng)末梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱。（5）縮短心房不應(yīng)期：ACh不影響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可使心房不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程縮短（即為迷走神經(jīng)作用）。4/8/20235第五頁(yè)，共48頁(yè)。2.胃腸道ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動(dòng)，并可促進(jìn)胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。

3.泌尿道ACh可增強(qiáng)泌尿道平滑肌的蠕動(dòng)和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時(shí)舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。

4.其他ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓的化學(xué)感受器。當(dāng)ACh局部滴眼時(shí)，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外，ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。由于ACh不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。

4/8/20236第六頁(yè)，共48頁(yè)。

卡巴膽堿(carbachol)卡巴膽堿藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時(shí)間較長(zhǎng)。由于體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。

醋甲膽堿(methacholine)藥理作用與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長(zhǎng)。對(duì)心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。4/8/20237第七頁(yè)，共48頁(yè)。

貝膽堿(bethanechol,氯貝膽堿）藥理作用與Ach相似,不易被AchE水解。本品對(duì)胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對(duì)心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。4/8/20238第八頁(yè)，共48頁(yè)。

膽堿脂類(lèi)藥物藥理特性比較藥物對(duì)AchE阿托品M樣作用N樣作用敏感性拮抗作用心血管胃腸道膀胱眼Ach+++++++++++++++卡巴膽堿-+++++++++++++醋甲膽堿++++++++++++++貝膽堿-+++±++++++++-

4/8/20239第九頁(yè)，共48頁(yè)。

二、M受體激動(dòng)藥

毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)作用機(jī)制：選擇性(直接)激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼睛和腺體的作用明顯，對(duì)心血管的影響小。藥理作用4/8/202310第十頁(yè)，共48頁(yè)。1.對(duì)眼睛的作用(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。4/8/202311第十一頁(yè)，共48頁(yè)。(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生及回流4/8/202312第十二頁(yè)，共48頁(yè)。4/8/202313第十三頁(yè)，共48頁(yè)。(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱(chēng)調(diào)節(jié)痙攣。

睫狀肌

懸韌帶晶狀體4/8/202314第十四頁(yè)，共48頁(yè)。4/8/202315第十五頁(yè)，共48頁(yè)。2.對(duì)腺體作用皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。

藥理作用4/8/202316第十六頁(yè)，共48頁(yè)。

閉角型(angle-closureglauconma充血性青光眼)：前房角間隙狹窄。

青光眼

開(kāi)角型(open-closureglauconma單純性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化。

4/8/202317第十七頁(yè)，共48頁(yè)。同學(xué)們好4/8/202318第十八頁(yè)，共48頁(yè)。2.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。4/8/202319第十九頁(yè)，共48頁(yè)。眼科局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)。劑量過(guò)大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。[注意]滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。不良反應(yīng)4/8/202320第二十頁(yè)，共48頁(yè)。三、N膽堿受體激動(dòng)藥

煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國(guó)產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。4/8/202321第二十一頁(yè)，共48頁(yè)。[毒性作用]煙堿在臨床上無(wú)實(shí)用價(jià)值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。4/8/202322第二十二頁(yè)，共48頁(yè)。小劑量興奮,大劑量抑制。1、對(duì)N1受體興奮2、對(duì)N2受體興奮3、長(zhǎng)期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。藥理作用4/8/202323第二十三頁(yè)，共48頁(yè)。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶，acetylcholinesterase,AChE)ChE

假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)

4/8/202324第二十四頁(yè)，共48頁(yè)。Glu:谷氨酸

Ser:絲氨酸His:組氨酸4/8/202325第二十五頁(yè)，共48頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥

難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類(lèi)藥4/8/202326第二十六頁(yè)，共48頁(yè)。

4/8/202327第二十七頁(yè)，共48頁(yè)。一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明(neostigmine)為人工合成品[體內(nèi)過(guò)程]1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過(guò)血腦屏障， 無(wú)中樞作用；不透過(guò)角膜，對(duì)眼睛無(wú)明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。 臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。

注射后5~10min起作用，維持2~4h。4/8/202328第二十八頁(yè)，共48頁(yè)。3、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。1、抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生M和N樣作用。2、直接激動(dòng)N2受體。3、促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。藥理作用及作用機(jī)制4/8/202329第二十九頁(yè)，共48頁(yè)。新斯的明對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)，對(duì)胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)，對(duì)心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱。

1、重癥肌無(wú)力2、術(shù)后腹脹氣和尿潴留臨床應(yīng)用4/8/202330第三十頁(yè)，共48頁(yè)。3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速4、非除極化肌松藥過(guò)量中毒的解救膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無(wú)力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過(guò)大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力。本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人。不良反應(yīng)4/8/202331第三十一頁(yè)，共48頁(yè)。

吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重癥肌無(wú)力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。特點(diǎn)：1.作用弱、起效慢、維持久(6~8h)2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。4/8/202332第三十二頁(yè)，共48頁(yè)。毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。抑制AchE，使Ach增加，通過(guò)Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。作用機(jī)制4/8/202333第三十三頁(yè)，共48頁(yè)。特點(diǎn)：1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2、作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長(zhǎng)期用藥，病人不易耐受。4/8/202334第三十四頁(yè)，共48頁(yè)。4、本品為叔胺類(lèi)化合物，無(wú)季胺結(jié)構(gòu)，易通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5、本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。4/8/202335第三十五頁(yè)，共48頁(yè)。

依酚氯胺(edrophoniumchoride)特點(diǎn)：1、抗AchE作用較弱，但對(duì)骨骼肌的興奮作用快、強(qiáng)、短。5~15min后作用消失，故不作為治療用藥。2、主要用于診斷重癥肌無(wú)力。4/8/202336第三十六頁(yè)，共48頁(yè)。方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未見(jiàn)藥效再靜脈注射8mg出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見(jiàn)舌肌纖維收縮，提示為診斷陽(yáng)性(重癥肌無(wú)力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無(wú)力。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng)。4/8/202337第三十七頁(yè)，共48頁(yè)。安貝氯銨(ambenoniumchloride,酶抑寧)特點(diǎn)：抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無(wú)力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。4/8/202338第三十八頁(yè)，共48頁(yè)。

加蘭他敏(galanthamine)特點(diǎn)：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對(duì)重癥肌無(wú)力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改改善肌無(wú)力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救4/8/202339第三十九頁(yè)，共48頁(yè)。

地美溴銨(demecariumbromide)特點(diǎn)：抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60Min使瞳孔縮小，24h眼內(nèi)壓降低達(dá)高峰，可持續(xù)1周或9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開(kāi)角型青光眼及其它藥治療無(wú)效者。4/8/202340第四十頁(yè)，共48頁(yè)。

他克林(tacrine)特點(diǎn)：1、口服胃腸道易吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個(gè)體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時(shí)間較長(zhǎng)，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer’

sdisease，早老癡呆病)，使患者認(rèn)識(shí)能力，定向能力改善，以改善認(rèn)識(shí)能力明顯。對(duì)輕中度患者較好。4/8/202341第四十一頁(yè)，共48頁(yè)。3、本品最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的毒性為肝毒性，使ALT高，如出現(xiàn)黃疸時(shí)，應(yīng)立即停藥。二、難逆性抗膽堿酯酶藥——有機(jī)磷酸酯類(lèi)（一）中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類(lèi)作用機(jī)制為:可與AChE牢固結(jié)合，形成難以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。若不及時(shí)搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化”。此時(shí)即使用AChE復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的AChE出現(xiàn)，才可水解Ach，此過(guò)程可能需要幾周時(shí)間。

（二）中毒表現(xiàn)

1.急性中毒 2.慢性中毒4/8/202342第四十二頁(yè)，共48頁(yè)。(三）中毒防治

1.預(yù)防

2.急性中毒的治療

（1）消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時(shí)，應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場(chǎng)。對(duì)由皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚。經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用微溫的2％碳酸氫鈉溶液或1％鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中無(wú)農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉。

敵百蟲(chóng)口服中毒時(shí)不用堿性溶液洗胃，因其在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏。眼部染毒，可用2％碳酸氫鈉溶液或0.9％鹽水

沖洗數(shù)分鐘。4/8/202343第四十三頁(yè)，共48頁(yè)。（2）解毒藥物：

阿托品：為治療急性有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒的特異性、高效 能解毒藥物。 能迅速對(duì)抗體內(nèi)ACh的毒蕈堿樣作用。 由于阿托品對(duì)中樞的煙堿受體無(wú)明顯作用， 故對(duì)有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒引起的中樞癥狀， 如驚厥、燥動(dòng)不安等對(duì)抗作用較差。 應(yīng)盡量早期給藥，并根據(jù)中毒情況 采用較大劑量，直至M膽堿受體興奮 癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托 品化）。 對(duì)中度或重度中毒病人，必須采用阿托品 與AChE復(fù)活藥合并應(yīng)用的治療措施。4/8/202344第四十四頁(yè)，共48頁(yè)。第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活劑機(jī)制是一類(lèi)能使被有機(jī)磷酸酯類(lèi)抑制的AChE恢復(fù)活性的藥物。常用藥物有1.碘解磷定 2.氯解磷定 3.雙復(fù)磷。