腫瘤相關(guān)深靜脈血栓預(yù)防與治療

概述診斷預(yù)防與治療文獻(xiàn)復(fù)習(xí)定義流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制腫瘤合并VTE的診治第一頁(yè)，共49頁(yè)。靜脈血栓栓塞癥的概念DVT和PE也可理解為：一種疾病的兩個(gè)階段肺栓塞深靜脈血栓形成僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism,VTE)：是指血液在靜脈內(nèi)不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞VTE包括：深靜脈血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）第二頁(yè)，共49頁(yè)。概述：流行病學(xué)VTE是主要致死性疾病之一VTE的年死亡人數(shù)是乳腺癌或艾滋病死亡數(shù)的4~5倍1,2美國(guó)每年肺栓塞癥（PE）約30萬(wàn)人死亡1

VTE住院患者致死率12%1

PE:老年患者年死亡率達(dá)39%3DVT:老年患者年死亡率達(dá)21%3PE是住院患者中最有可能預(yù)防的致死性疾病4ACS.Breastcancerfactsandfigures.2001.Anderson,etal.ArchInternMed1991.KniffinWDJr,etal.ArchInternMed1994;154(8):861-6.Clagett,etal.Chest1995;108:312S-334S.第三頁(yè)，共49頁(yè)。概述：流行病學(xué)所有VTE中:20%發(fā)生于腫瘤患者VTE提示患者可能患隱匿性腫瘤10%特發(fā)性VTE患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤所有腫瘤患者:15%發(fā)生有癥狀的VTE50%尸檢發(fā)現(xiàn)VTE20%反復(fù)發(fā)生VTE25%發(fā)生雙側(cè)DVTLeeAY.Circulation.2003.Buraet.al.,JThrombHaemost2004;2:445-51第四頁(yè)，共49頁(yè)。尸檢資料合并肺栓塞TreignCL,MausTP，SheedyIIPF，etal．Radiology，1995;194(2)：313-319．腫瘤類(lèi)型與VTE第五頁(yè)，共49頁(yè)。癌癥患者相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素VTE發(fā)生率癌癥手術(shù)20~40％中心靜脈導(dǎo)管3~21％無(wú)行動(dòng)能力14％化療8~10％激素治療2％腫瘤治療相關(guān)的VTE風(fēng)險(xiǎn)HillenAnnOncol2000第六頁(yè)，共49頁(yè)。LevitanN,etal.Medicine1999;78:285入院后183天內(nèi)的死亡機(jī)率0 20 40 60 80 100 120 1401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和惡性腫瘤惡性腫瘤單純DVT/PE非惡性腫瘤NumberofDaysProbabilityofDeath癌癥合并VTE死亡率大幅升高第七頁(yè)，共49頁(yè)。KroegelC,etal..Respiration2003;70:7–30.腫瘤直接侵蝕中心靜脈置管手術(shù)，化療、放療對(duì)血管內(nèi)皮損傷腫瘤分泌的細(xì)胞因子對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響長(zhǎng)時(shí)間臥床（術(shù)后，體弱）腫瘤對(duì)血管壓迫瘤栓阻塞腫瘤相關(guān)促凝因子及細(xì)胞因子內(nèi)皮細(xì)胞防御機(jī)制受損腫瘤C與內(nèi)皮C、血小板、單核巨噬C間相互作用增加僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用發(fā)病機(jī)制—維柯氏三特征高凝狀態(tài)：循環(huán)瘀滯：血管壁損傷：PaulC,HematologicalOncology2006;24:126-133RudolfVirchow(1821-1902)第八頁(yè)，共49頁(yè)。腫瘤細(xì)胞凝血系統(tǒng)生長(zhǎng)侵蝕轉(zhuǎn)移新生血管促凝纖溶－抗纖溶生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子NicoleM.JournalofClinicalOncology2009;27(29):4902-1911PaoloP.Lancet2005;6:401-410AY.Circulation.2003.腫瘤細(xì)胞和凝血系統(tǒng)的相互反饋第九頁(yè)，共49頁(yè)。概述診斷預(yù)防與治療文獻(xiàn)復(fù)習(xí)臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查影像學(xué)檢查腫瘤合并VTE的診治第十頁(yè)，共49頁(yè)。診斷：臨床表現(xiàn)典型癥狀淺表血栓性靜脈炎(SVT)深靜脈血栓形成(DVT)肺栓塞(PE)局部觸痛、紅斑堅(jiān)硬條索超聲檢查DVT陰性疼痛靜脈血栓所致同側(cè)肢體遠(yuǎn)端水腫，沉重感，或鎖骨上區(qū)水腫不明原因呼吸急促胸痛心動(dòng)過(guò)速情緒不安暈厥氧飽和度下降第十一頁(yè)，共49頁(yè)。血常規(guī)，PT，aPTT血清肌酐D－二聚體（D-Dimer）對(duì)確診PE-DVT價(jià)值不大（D-二聚體異常升高疾病：急心梗、肺炎、心竭、癌癥、近期手術(shù)）不推薦D-二聚體作為腫瘤患者的PE診斷診斷：實(shí)驗(yàn)室檢查第十二頁(yè)，共49頁(yè)。診斷：影像學(xué)檢查DVT/SVTPE靜脈超聲多普勒靜脈超聲檢查是初步診斷DVT的首選靜脈影像學(xué)方法。多普勒超聲可以進(jìn)行靜脈加壓分析和靜脈血流多普勒成像，目前認(rèn)為血管加壓檢查評(píng)估更權(quán)威。CT掃描MRI靜脈造影CT血管造影（CTA）

初步診斷PE的首選成像方法VQ掃描肺血管造影（目前很少用）胸片第十三頁(yè)，共49頁(yè)。概述診斷預(yù)防與治療文獻(xiàn)復(fù)習(xí)預(yù)防治療抗凝藥物腫瘤合并VTE的診治第十四頁(yè)，共49頁(yè)。一般性患者風(fēng)險(xiǎn)因素腫瘤進(jìn)展期晚期癌癥風(fēng)險(xiǎn)更高的癌癥類(lèi)型：膀胱癌;腦瘤;婦癌;肺癌;淋巴瘤;骨髓增殖性疾病;胰腺癌;胃癌;睪丸癌局部大面積淋巴結(jié)病變伴外部血管壓迫家族性和/或獲得性高凝狀態(tài)(包括妊娠)內(nèi)科合并癥：感染、腎病、肺病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈血栓栓塞癥體力狀態(tài)差高齡如果聯(lián)合以下風(fēng)險(xiǎn)因素，門(mén)診化療高風(fēng)險(xiǎn)患者活動(dòng)性癌癥伴VTE高發(fā)率：胃癌、胰腺癌、肺癌、淋巴瘤、婦科癌癥、膀胱癌和睪丸癌化療前血小板計(jì)數(shù)>300×109/L化療前WBC>10×109/L血紅蛋白<10g/dL使用促紅細(xì)胞生成素（EpO）體重指數(shù)35kg/m2或更高曾患VTE腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素第十五頁(yè)，共49頁(yè)。腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素治療相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)因素大型手術(shù)中心靜脈插管/IV插管化療，特別是使用：貝伐單抗沙利度胺/來(lái)那度胺加高劑量地塞米松外源性雌激素復(fù)合物激素替代治療（HRT）避孕藥他莫昔芬/雷洛昔芬己烯雌酚可調(diào)整的風(fēng)險(xiǎn)因素吸煙、煙草肥胖活動(dòng)水平/運(yùn)動(dòng)量多發(fā)性骨髓瘤因素

M蛋白>1.6g/dL進(jìn)展性高粘狀態(tài)第十六頁(yè)，共49頁(yè)。全球針對(duì)腫瘤患者VTE的指南規(guī)范很多

以規(guī)范和改善腫瘤患者VTE的合理預(yù)防和治療美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病》；美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）、國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）相繼頒布多項(xiàng)指南和專(zhuān)家共識(shí)；我國(guó)于2014由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)（CRPC）及中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)白血病淋巴瘤委員會(huì)組織專(zhuān)家制定更新了《中國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專(zhuān)家共識(shí)》建議住院腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)需要評(píng)估：根據(jù)Khorana評(píng)估模型或根據(jù)Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型第十七頁(yè)，共49頁(yè)。Khorana評(píng)估量表（針對(duì)門(mén)診化療患者）2008年，由AlokKhorana博士設(shè)計(jì)，評(píng)估化療相關(guān)的門(mén)診患者VTE風(fēng)險(xiǎn)患者特征分值癌癥發(fā)生的位置：非常高風(fēng)險(xiǎn)的癌癥類(lèi)型：胃，胰腺，腦，2高風(fēng)險(xiǎn)的癌癥類(lèi)型：肺，淋巴，消化道，膀胱，睪丸，腎1化療前的血小板計(jì)數(shù)≥350,000/uL1血紅蛋白水平＜10g/dL,或在使用紅細(xì)胞生長(zhǎng)因子1化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞11,000/uL1BMI≥35kg/m21高風(fēng)險(xiǎn)：≥3分中等風(fēng)險(xiǎn)：1~2分低風(fēng)險(xiǎn)：0分JCO

June10,2013

vol.31

no.17

2189-2204第十八頁(yè)，共49頁(yè)。PROTECHE研究：進(jìn)一步驗(yàn)證了Khorana評(píng)估模型的有效性以及LMWH預(yù)防的有效性PROTECHE研究（1150例門(mén)診腫瘤患者）顯示：對(duì)于Khorana評(píng)分≥3分的患者，VTE發(fā)生率更高（11.1%vs.3.0%）（與Khorana評(píng)分0-2分的患者相比）采用LMWH預(yù)防，降低VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（4.3%vs.11.1%），NNT=15（每預(yù)防15例患者避免一例VTE的發(fā)生）PROTECHE研究顯示：Khorana評(píng)分≥3分的患者，不采取預(yù)防，VTE發(fā)生率為11%，經(jīng)LMWH預(yù)防后，VTE發(fā)生率為4.3%VersoM,etal.InternEmergMed.2012Jun;7(3):291-2.第十九頁(yè)，共49頁(yè)。Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

（適用于內(nèi)科和外科住院患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，被2012ACCP指南采用）CHEST2012;141(2)(Suppl):e227S–e277SVTE風(fēng)險(xiǎn)分度Caprini評(píng)分不采取預(yù)防措施VTE發(fā)生率極低度危險(xiǎn)0＜0.5%低度危險(xiǎn)1～21.5%中度危險(xiǎn)3～43.0%高度危險(xiǎn)≥56.0%中高?；颊呖梢允褂肔MWH或UFH預(yù)防第二十頁(yè)，共49頁(yè)。接受化療的腫瘤住院患者VTE預(yù)防鼓勵(lì)對(duì)所有住院腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1可根據(jù)Khorana評(píng)估模型，高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行VTE預(yù)防或根據(jù)Caprini評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，中高風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)行VTE預(yù)防推薦的預(yù)防藥物：建議LMWH或低劑量UFH（2012ACCP指南）對(duì)于接受“沙利度胺或來(lái)那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者”，建議采取LMWH或阿司匹林（2015ASCO指南）中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤與血栓專(zhuān)家共識(shí)委員會(huì).中國(guó)腫瘤臨床.2015;CHEST2012;141(2)(Suppl):e227S–e277第二十一頁(yè)，共49頁(yè)。VTE預(yù)防：預(yù)防方法Caprini預(yù)防建議臨床實(shí)踐藥物預(yù)防還應(yīng)遵循藥物說(shuō)明書(shū)和藥物審批情況第二十二頁(yè)，共49頁(yè)。VTE預(yù)防：住院患者（臥床≥4天）第二十三頁(yè)，共49頁(yè)。VTE預(yù)防：非住院患者第二十四頁(yè)，共49頁(yè)。VTE預(yù)防機(jī)械：IPCGCS藥物：低分子肝素普通肝素磺達(dá)肝癸鈉華法林第二十五頁(yè)，共49頁(yè)。VTE治療推薦一旦確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開(kāi)始治療（療程5-7天）可選普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺達(dá)肝癸鈉如選華法林長(zhǎng)期用藥，應(yīng)有至少5-7天過(guò)渡期，聯(lián)用抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉），直至INR≥2。DVT腫瘤患者應(yīng)接受3-6個(gè)月以上的低分子肝素或華法林治療合并PE的患者應(yīng)接受6-12個(gè)月以上的治療推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）：

－近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長(zhǎng)期治療－無(wú)抗凝禁忌癥晚期腫瘤復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)防治療腫瘤進(jìn)展或持續(xù)高?；颊?，應(yīng)考慮長(zhǎng)期抗凝治療第二十六頁(yè)，共49頁(yè)?？鼓幬锏淖饔冒悬c(diǎn)X因子X(jué)a因子II因子IIa因子纖維蛋白原纖維蛋白IX因子VII因子X(jué)a因子抑制劑低分子肝素普通肝素維生素K拮抗劑維生素K拮抗劑第二十七頁(yè)，共49頁(yè)。預(yù)防與治療：抗凝藥物普通肝素需監(jiān)測(cè)APTT，血小板計(jì)數(shù)長(zhǎng)期應(yīng)用肝素可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松低分子肝素?zé)o需常規(guī)監(jiān)測(cè)生物利用度接近90％嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，較安全維生素K拮抗劑需常規(guī)監(jiān)測(cè)INR值易受許多藥物及富含維生素K食物的影響Xa因子抑制劑－磺達(dá)肝癸鈉高度選擇性X因子間接抑制劑安全性?xún)?yōu)良第二十八頁(yè)，共49頁(yè)。預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用藥物名稱(chēng)VTE預(yù)防VTE治療逆轉(zhuǎn)藥物普通肝素5000IUQ8h；IU負(fù)荷劑量：80IU/kg維持劑量：18IU/kg/hI.V.bydrip魚(yú)精蛋白低分子肝素依諾肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H達(dá)肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合成戊糖磺達(dá)肝癸鈉2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd<50kg:5mg,Qd>100kg:10mg,QdrhFVIIa維生素K拮抗劑華法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于長(zhǎng)期治療預(yù)防復(fù)發(fā)rhFVIIa凝血酶原復(fù)合物第二十九頁(yè)，共49頁(yè)。預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用禁忌活動(dòng)性出血慢性、顯性出血>48小時(shí)活動(dòng)性出血，24小時(shí)內(nèi)輸血多于2U(800ml)凝血功能異常血小板減少（<50×109/L）血小板功能異常（藥物，尿毒癥，造血異常）凝血因子異常（VIII因子缺乏，嚴(yán)重肝?。㏄T/aPTT升高（不含狼瘡抑制劑）器官出血風(fēng)險(xiǎn)近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，有出血風(fēng)險(xiǎn)的顱內(nèi)/脊髓損傷近期行有高出血風(fēng)險(xiǎn)的大手術(shù)脊髓麻醉和腰麻穿刺高跌倒風(fēng)險(xiǎn)（頭顱外傷）第三十頁(yè)，共49頁(yè)。概述診斷預(yù)防與治療文獻(xiàn)復(fù)習(xí)腫瘤合并VTE的診治第三十一頁(yè)，共49頁(yè)。來(lái)源：Oncologist.2017Sep26肺癌患者靜脈血栓栓塞癥及早期死亡的預(yù)測(cè)研究：一項(xiàng)全球前瞻性研究（CANTARISK）影響因子：4.962第三十二頁(yè)，共49頁(yè)。不吸煙的腺癌患者VTE的發(fā)生顯著低于其他非小細(xì)胞肺癌患者第三十三頁(yè)，共49頁(yè)。VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（VTE-RS）與VTE的發(fā)生無(wú)顯著關(guān)聯(lián)VTE-RS評(píng)分與VTE1分：20%2分：24%3分：36%未登記：25%VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（VTE-RS）與6個(gè)月后患者死亡率相關(guān)第三十四頁(yè)，共49頁(yè)。肺腺癌突變狀態(tài)預(yù)測(cè)發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源：MultidisciplinaryRespiratoryMedicine2017,12(1):16第三十五頁(yè)，共49頁(yè)?；蛲蛔兘M（EGFR，ALK突變）無(wú)VTE時(shí)間長(zhǎng)于陰性組TKI治療患者無(wú)VTE時(shí)間長(zhǎng)于單獨(dú)化療或進(jìn)行TKI以外的聯(lián)合治療肺腺癌突變狀態(tài)預(yù)測(cè)發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)VTE事件時(shí)間無(wú)VTE事件時(shí)間第三十六頁(yè)，共49頁(yè)。來(lái)源：Thrombosis&Haemostasis,2016,116(4):618癌癥患者預(yù)防靜脈血栓栓塞臨床實(shí)踐指南影響因子：5.627第三十七頁(yè)，共49頁(yè)。癌癥患者預(yù)防靜脈血栓栓塞國(guó)際循證臨床實(shí)踐指南（InternationalConsensusGroup2013）癌癥外科患者推薦使用LMWH或小劑量常規(guī)肝素；藥物預(yù)防應(yīng)在術(shù)前12-2小時(shí)開(kāi)始，并持續(xù)至少7-10天；無(wú)證據(jù)支持哪一種LMWH優(yōu)于另一種LMWH[1A]沒(méi)有證據(jù)支持磺達(dá)肝癸鈉能作為L(zhǎng)MWH的替代物[2C]推薦使用高預(yù)防劑量的LMWH[1A]癌癥患者經(jīng)重大剖腹手術(shù)后的經(jīng)過(guò)延長(zhǎng)預(yù)防（4周）顯示VTE風(fēng)險(xiǎn)高，出血風(fēng)險(xiǎn)低[2B]對(duì)于接受腹腔鏡手術(shù)的癌癥患者與剖腹手術(shù)一樣推薦使用LMWH進(jìn)行VTE預(yù)防[指南]除非藥物方法禁忌，機(jī)械預(yù)防不推薦作為單一預(yù)防方法[2C]第三十八頁(yè)，共49頁(yè)。癌癥患者預(yù)防靜脈血栓栓塞國(guó)際循證臨床實(shí)踐指南（InternationalConsensusGroup2013）住院以及行動(dòng)不便癌癥患者推薦用LMWH，UFH或磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防[1B]接受化療的患者不建議常規(guī)預(yù)防[1B]對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌[1B]或肺癌[2B]癌癥化療患者，出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可能需要進(jìn)行VTE初步藥物預(yù)防沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合類(lèi)固醇和/或化療治療的患者，推薦使用VTE預(yù)防;低或治療劑量的VKA、預(yù)防性劑量的LMWH和低劑量的阿司匹林具有相似的效果，但這些方案的療效尚不清楚[2C]第三十九頁(yè)，共49頁(yè)。癌癥患者評(píng)估LMWH或ULMWH對(duì)比安慰劑對(duì)預(yù)防血栓形成作用PROTECHT與SAVE-ONCO研究顯示應(yīng)用LMWH可顯著降低VTE風(fēng)險(xiǎn)第四十頁(yè)，共49頁(yè)。癌癥患者評(píng)估LMWH或ULMWH對(duì)比安慰劑對(duì)預(yù)防血栓形成作用FRAGMATIC試驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)治療的達(dá)肝素使肺癌患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)從9.7%降低到5.5%（P=0.001），但增加了臨床相關(guān)的非嚴(yán)重出血情況。第四十一頁(yè)，共49頁(yè)。低分子肝素依諾肝素治療小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)III期試驗(yàn)：RASTEN試驗(yàn)來(lái)源：AnnalsofOncology，02Nov2017一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的標(biāo)簽開(kāi)放試驗(yàn)，旨在調(diào)查新診斷的SCLC患者除標(biāo)準(zhǔn)治療外增加超預(yù)防劑量的依諾肝素（1mg/kg）對(duì)患者生存影響。影響因子：11.855第四十二頁(yè)，共49頁(yè)。中位總生存期（OS），LMWH組為10.6個(gè)月，對(duì)照組為