自相關(guān)基因算法

基因識別算法的研究進展基因識別算法的研究進展基因識別算法的研究進展基因識別算法的研究進展學(xué)生：鄧馳林（生物安全科學(xué)技術(shù)學(xué)院生物信息一班級學(xué)號：200841634113）摘摘摘摘要要要要：隨著人類基因組計劃的完成，生物基因數(shù)據(jù)呈指數(shù)形式增長，找出蛋白質(zhì)編碼基因，即基因識別，是進行基因組分析的基礎(chǔ)，在生物信息處理中占有非常重要的地位。通常的基因識別方法大致可以分為如下三類：序列相似性方法、從頭預(yù)測方法、序列相似性和從頭預(yù)測方法相結(jié)合的第三類方法。由于物種的多樣性，生物基因數(shù)據(jù)的指數(shù)型增長和人類對其有限的認識等原因，第一類方法的缺陷不僅速度較慢，而且準(zhǔn)確率不高;相較第一類來說，第二類方法具有更堅實的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)，模型的物理意義也更加明顯直觀，而且，在實驗當(dāng)中對若干基因預(yù)測軟件的測試表明，具有最高正確率的幾種基因預(yù)測軟件都屬于這一種方法。譜分析是信號處理的常用方法，其中的統(tǒng)計相關(guān)分析、傅里葉變換、小波變換和數(shù)字濾波等手段已逐漸應(yīng)用到DNA序列的分析中，屬于第二類基因識別方法。本文是對前人在生物信息學(xué)方面發(fā)表的數(shù)篇論文進行簡單歸納，并發(fā)表一點自己的看法。關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞：：：：基因識別、從頭預(yù)測法、譜分析一、研究動機與意義隨著人類基因組序列測序的最終完成，人類進入了后基因組時代，這是人來歷史上一個偉大的成就，也是基因組研究的轉(zhuǎn)折點和關(guān)鍵時刻，意味著人類基因組的研究將全面進入信息提取和數(shù)據(jù)分析階段，即生物信息學(xué)發(fā)揮重要作用的階段。生物信息學(xué)是再次背景下發(fā)展起來的綜合運用生物學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)、信息科學(xué)以及計算機科學(xué)等諸多科學(xué)的理論方法的嶄新的交叉學(xué)科。生物信息學(xué)是內(nèi)涵非常豐富的學(xué)科，其核心是基因組信息學(xué)，包括基因組信息的獲取、處理、存儲、分配和解釋?；蚪M信息學(xué)的關(guān)鍵是讀懂基因組的核苷酸順序，即全部基因在染色體上的確切位置以及各DNA片段的功能；同時在發(fā)現(xiàn)了新基因信息之后進行蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)模擬和預(yù)測，然后依據(jù)特定蛋白質(zhì)的功能進行藥物設(shè)計。在上述研究中，編碼區(qū)與非編碼區(qū)的識別即基因識別，是進一步研究DNA和蛋白質(zhì)序列的前提和基礎(chǔ)。核苷酸全序列中一個個具有生物功能的片段成為基因，它是生物遺傳信息的載體。非基因部分是不編碼蛋白質(zhì)，與生物性狀無直接關(guān)系。給定一段DNA序列，一旦編碼區(qū)確定，一級結(jié)構(gòu)也就清楚了，這位預(yù)測它的結(jié)構(gòu)與功能奠定了基礎(chǔ)，因而基因識別也成為生物信息學(xué)的核心問題之一。隨著基因組研究和信息技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代生物學(xué)研究方法在生物研究中發(fā)生了深刻的變化。從生物學(xué)、細胞生物學(xué)到分子生物學(xué)，現(xiàn)代生物研究更多地依賴信息技術(shù)的分析結(jié)果提供進一步研究的線索和依據(jù)，強有力的數(shù)據(jù)處理分析工具成為現(xiàn)代生物科學(xué)研究發(fā)展的關(guān)鍵。生物信息的分析成為計算機研究人員的重要課題。在早期，基因識別的主要手段是基于獲得細胞或生物的實驗。通過對若干種不同基因的同源重組的速率和統(tǒng)計分析，我們能夠獲知它們在染色體上的順序。若進行大量類似的分析，我們可以確定各個基因的大致位置?，F(xiàn)在，由于人類已經(jīng)獲得了巨大數(shù)量的基因組信息，依靠較慢的實驗分析已經(jīng)不能滿足基因識別的需要，而基于計算計算法的基因識別得到了長足的發(fā)展，成為了基因識別的準(zhǔn)確率和性能，成為研究的關(guān)鍵。如果說數(shù)據(jù)是生物信息學(xué)處理的原材料，對它的理解是人們獲得的最終產(chǎn)品，那么，算法就是實現(xiàn)這個生產(chǎn)工程的工具，采用更有效的工具是提高生產(chǎn)速率的必然途徑。今天，當(dāng)人們面臨生物數(shù)據(jù)的黑洞的時候，有效地算法就更顯出其重要性。可以說，生物信息學(xué)上的每一個飛躍，都伴隨著一個經(jīng)典的算法，而算法上的一個突破，也往往一位這生物信息學(xué)的一個進展。正因為如此，算法研究一直是人們研究的重點。二、國內(nèi)外研究發(fā)展現(xiàn)基因識別方面的程序在國外已較成熟，如廣泛應(yīng)用的Grail,Genemark等，其識別率已經(jīng)相當(dāng)高。但是也存在明顯的缺點：Grail程序嘗嘗丟失較短的外顯子，而且其整合的同源比較算法完全依賴于已知的序列；Genemark使用HMM算法，需要對一直的基因結(jié)構(gòu)信號進行學(xué)習(xí)或訓(xùn)練，對那些與學(xué)習(xí)過的基因結(jié)構(gòu)不大相似的基因，其預(yù)測效果不佳。國內(nèi)在基因識別方面的研究比較之后，目前多為識別方法的研究和針對其方法的是研修程序，還未見較成熟的整合多種算法的基因識別程序。近年來，主要研究成果有張春霆原始的幾何學(xué)方法，陳潤生等的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法，孟捷等用加權(quán)距離判別法。三、三種基因識別算法通常的計算機基因識別方法大致可以分為如下三類：序列相似性方法、從頭預(yù)測方法、序列相似性和從頭預(yù)測方法相結(jié)合的第三類方法。3.1序列相似性方法序列相似性方法給予序列保守性的特點，通過搜索已知的數(shù)據(jù)庫中與待分析序列的相似性序列來進行比較和判定，并給出標(biāo)注的結(jié)果。這一類方法的基本算法是局部比對算法，從最基本的Smith-Waterman動態(tài)規(guī)劃算法到快速的啟發(fā)式搜索算法FASTA和BLAST，都可以用來實現(xiàn)這種基因結(jié)構(gòu)識別算法。這樣的算法非常多，其利用的生物序列數(shù)據(jù)的類型也各不相同，比如Procrustes，ORFgene，ALN，ICE主要采用蛋白質(zhì)序列作為已知序列進行比較，GeneSeger，SIM4采用cDNA數(shù)據(jù)，而EbEST，TAP則采用EST數(shù)據(jù)進行比較。總體而言，這一類方法的識別正確率取決于是否存在已知的相似序列：如果存在，則能夠達到較高的識別正確率，反之則正確率很低。雖然目前已知的生物序列的數(shù)據(jù)量很大，而且新產(chǎn)生的序列數(shù)據(jù)也與日俱增，但是目前的研究表明，只有大約一半新測序的基因能夠找到已知的同源基因或蛋白質(zhì)，剩余的基因只能采用其它的方法來識別。同時，由于方法本身的限制，這一類方法不能獲得對基因結(jié)構(gòu)規(guī)律的認識，這也限制了這一類方法的作用3.2從頭預(yù)測方法從頭預(yù)測方法的基本思想是：由于基因比非編碼區(qū)域部分更加保守，因而兩者的統(tǒng)計特征明顯不同。例如，在真核生物中的編碼序列偏好使用S-W語言，而非編碼區(qū)與序列偏好使用R-Y語言。這樣，基因結(jié)構(gòu)識別就類似于在噪聲背景中進行信號識別，可以采用統(tǒng)計特征來區(qū)分這兩者。利用這一特性對未知序列進行統(tǒng)計學(xué)分析可以發(fā)現(xiàn)編碼區(qū)的粗略位置。這一類方法大致有如下兩種實現(xiàn)方式：第一種實現(xiàn)方式是尋找序列中所有可能的編碼區(qū)，并以這些可能的編碼區(qū)作為節(jié)點，以節(jié)點之間的相容關(guān)系作為邊，構(gòu)造出一個五環(huán)圖，然后使用動態(tài)規(guī)劃算法從中尋找一條最優(yōu)路徑。這種算法分為兩個階段：在第一階段，使用編碼區(qū)的統(tǒng)計特征構(gòu)造得分函數(shù)，并使用者得分函數(shù)為所有可能的編碼區(qū)打分，挑選出其中滿足一定條件的編碼區(qū)片段作為無環(huán)圖的節(jié)點，并利用編碼區(qū)片段之間的相同性為這些節(jié)點建立連接。算法的第二階段是一個標(biāo)準(zhǔn)的無環(huán)圖優(yōu)化問題。顯然第一階段中的的得分函數(shù)決定了算法的效果，第二階段的優(yōu)化算法則決定了這個算法的計算復(fù)雜度。采用這種實現(xiàn)方式的算法包括Geneld，F(xiàn)GENE，DAGGER等。從頭預(yù)測方法的第二種實現(xiàn)方式則并不顯式地構(gòu)造出無環(huán)圖，而是建立一個能夠描述基因結(jié)構(gòu)的Markov模型，其中具有最大出現(xiàn)概率的通路就是可能的基因結(jié)構(gòu)。為了準(zhǔn)確地描述基因的結(jié)構(gòu)，這種Markov模型通常是隱Markov模型。這樣的算法包括GenScan，DENIE，HMMGene，GENEMARK，GeneMark，Hmm以及EHMM等等。與前一種算法相比，這種算法具有更堅實的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)，模型的物理意義也更加明顯直觀，而且，對若干基因預(yù)測軟件的測試表明，具有最高正確率的幾種基因預(yù)測軟件都屬于這一種方法。事實上它們正是目前人們使用得最為廣泛的幾種基因預(yù)測軟件。目前，從頭預(yù)測方法對較簡單的序列能夠以較高的正確率識別出其中的完整基因結(jié)構(gòu)，但是對復(fù)雜的序列，比如包含多個基因或者基因結(jié)構(gòu)不規(guī)則的序列，其識別的準(zhǔn)確率仍然是比較低的3.3序列相似性和從頭預(yù)測方法相結(jié)由于序列相似性方法和從頭預(yù)測方法具有明顯的互補性，近年來，人們又開始研究把這兩類方法結(jié)合起來的第三類方法。這類方法的思路是把序列相似性信息融合到從頭預(yù)測的系統(tǒng)中，從而提高對基因結(jié)構(gòu)識別的準(zhǔn)確率。比如，GenomeScan就是在GenScan的基礎(chǔ)上加入了蛋白質(zhì)相似性信息得到的新的基因結(jié)構(gòu)識別軟件，在待識別的序列存在相似性序列的情況下，它能夠獲得高于后者的識別正確率。另外的例子包括FGENSH+、FGENSN_C和Twinscan等。然而，由于這一類方法涉及到多種來源的信息的融合問題，而信息融合目前還缺乏公認有效地度量指標(biāo)和融合方法，因此，這一類方法在日前還處于研究的階段三、譜分析法譜分析作為信號處理的常用方法，今年來也被用于DNA序列的分析。譜分析用于DNA序列分析有自身的優(yōu)勢，可以將原始數(shù)據(jù)中局部的、潛在的周期性信息變得清晰和可觀察。盡管DNA序列的譜分析已有很多重要結(jié)論，但還未成為主要研究手段。下面對目前統(tǒng)計相關(guān)譜、功率譜和傅里葉變換等譜分析方法在DNA序列分析中的應(yīng)用情況作一簡單介紹4.1DNA序列的統(tǒng)計相關(guān)分析信號理論中常用自相關(guān)函數(shù)來測量線性關(guān)系和周期性。1992年在DNA序列中發(fā)現(xiàn)了幕律相關(guān)后，自相關(guān)函數(shù)在DNA序列分子中逐漸流行起來。直接檢測DNA序列逐漸流行起來。直接檢測DNA序列中和尺度無關(guān)的相關(guān)性，可能對里金額基因組的組成和進化具有深刻意義。文獻［3］定義了自相關(guān)函數(shù)C(L)，研究了它在DNA序列分析中的應(yīng)用，并對應(yīng)用效果和序列的尺寸限度作了討論。計算自相關(guān)函數(shù)前先將DNA序列數(shù)值為S=｛X1,X2,…,Xn｝；將DNA序列的四種堿基(A、T、G、C)分成兩類，一類賦值1，另一類賦值0.有幾種可能的分類方法：SW賦值法(C或G賦值1，A或T賦值0)、RY賦值法(A或G賦值1，C或T賦值0)、KM賦值法(G或T賦值1，A或C賦值0)、T賦值法(T賦值1，其它賦值0)、C賦值法(C賦值1，其它賦值0)。其方法得到的結(jié)果是相互獨立的，反映了DNA序列的不同方面，例如RY賦值法描述了A和G在序列中的分布，而A賦值法只描述A的分布。其中SW賦值法更適合基因范圍的相關(guān)性研究。4.2自相關(guān)函數(shù)在DNA序列中的應(yīng)用自相關(guān)函數(shù)C(l)可作為度量DNA成分不均勻性的一個特征量，研究表明：DNA序列存在幕律相關(guān)。由于序列是有限長，計算結(jié)果受統(tǒng)計波動的影響，這是計算C(l)中的一個重要問題。C(l)波動越大，這在序列相關(guān)性較弱時會嚴重影響計算結(jié)果。因此直接應(yīng)用C(l)有一定困難，于是提出7C(l)的簡介應(yīng)用：堿基成分變化的分析、功率譜分析和小波分析等。堿基成分變化分析的過程為：在序列開始處取長度為l的窗，計算窗中的序列總和Si，然后將窗移動一格或l格計算S2,最后計算這些數(shù)組｛Si｝的方差；對不同窗長度l重復(fù)上述過程。若序列是穩(wěn)態(tài)的，則可通過來計算得到C(l)。功率譜也可用來間接計算自相關(guān)函數(shù)，但是要求序列是問題的，利用小波分析則可客服這個限制條件。4.3自相關(guān)分析在基因組中的應(yīng)用原核生物基因組的C(l)研究表明：在短序列中，相關(guān)性受三密碼子組成中的堿基非均勻性控制。而對于序列，如分支結(jié)核桿菌的基因組，C(l)幾乎為零。值得注意的是，在分支枯草桿菌基因組的很大范圍內(nèi)并不等于零。前者超過基因特征長度的行為和隨機序列相似，也就是說基因組特征長度的行為和隨機序列相似，也就是說基因組在大范圍里是均勻的。但是后一類基因組表現(xiàn)相關(guān)性，說明了不均勻性的存在，用密碼子三個位置處堿基的不均勻含量無法解釋，可能和其它基因組中成分有差異的積陰德大量橫向轉(zhuǎn)移甚至自然選擇有關(guān)。對人類基因組，用RY賦值法計算自相關(guān)函數(shù)，看到有超過四次的幕指數(shù)相關(guān)，這和短序列中的研究一直。用SW賦值法計算的C(l)在22條染色體的序列中找到超過5次系數(shù)的幕律相關(guān)，但這不是人類連續(xù)克隆分析中的普遍行為。這個染色體中出現(xiàn)的尺度不變的結(jié)構(gòu)，說明這可能屬于新基因組，是在進化過程中的更接近時候出現(xiàn)的。四、譜分析法研究的結(jié)論DNA序列具有高度的復(fù)雜性，通過譜分析方法可識別和描述序列的一些特征。統(tǒng)計相關(guān)分析指出了DNA序列的長程相關(guān)呈1/f特性，短程相關(guān)強度大，且存在不均勻性，氨基酸內(nèi)部的堿基關(guān)聯(lián)比氨基酸之間的強。分子進化必須在核酸序列才能最清楚顯示出來，序列的相關(guān)性隨著進化程度改變，因此統(tǒng)計相關(guān)分析將成為描述DNA序列的同源性的一種方法。由于傳統(tǒng)的統(tǒng)計分析不可避免地帶來隨即漲落，這使得預(yù)測存在較大誤差。采用光學(xué)小波分析方法可有效地去除漲落引起的高頻“噪音”，是的預(yù)測更加直觀。但是，