磷霉素黎風課件

指導老師：李林學生：黎風概念多重耐藥菌(multipleresistantbacteria，MDR)：為一種微生物對三類（比如氨基糖苷類、紅霉素、β-內(nèi)酰胺類）或三類以上抗生素同時耐藥。

泛耐藥菌（extensivelyresistantbacteria，XDR）：對幾乎所有類抗生素耐藥。新興耐藥病原菌群現(xiàn)有治療方案MRSAVRE

ESBLSAmpCNDM-1可選高敏藥物極少:糖肽類—萬古霉素、替考拉寧。（此類藥物腎毒性較大）奎奴普丁/達福普丁、利奈唑胺可選高敏藥物較少：碳青霉烯類—亞胺培南、美羅、帕尼…頭霉素類、四代頭孢（此類藥物價格大多昂貴）磷霉素發(fā)展簡史—發(fā)現(xiàn)與生產(chǎn)1969年從西班牙土壤中分離出的幾種鏈霉菌的發(fā)酵液中得到的是一種廣譜天然抗生素生產(chǎn)：基因工程菌2006年合成法1974年Kahanetal.首先描述其獨特抗菌活性。1983年，Anchewsetal.發(fā)現(xiàn)本品需G-6-P參與才能完全呈現(xiàn)其抗菌活性。常用制劑有：磷霉素鈣鹽po

磷霉素二鈉鹽iv

磷霉素氨丁三醇

po磷霉素三種藥物的比較（二）磷霉素鈣

（1）鈣鹽口服制劑生物利用度低，血藥濃度低，臨床療效較差（2）每天需要3-4次用藥，患者依從性差；（3）磷霉素鈣的最佳臨床適應癥為腸道感染磷霉素三種鹽的比較（三）磷霉素氨丁三醇散（1）氨丁三醇鹽口服制劑，生物利用度是磷霉素鈣的4倍（2）每天只需服藥1次，患者依從性好；（3）一次口服1瓶（3g/瓶），尿液中可維持磷霉素濃度＞128mg/L長達48h以上，優(yōu)于磷霉素鈉、磷霉素鈣，因此其最佳適應癥為尿路感染。磷霉素鈣鹽與氨丁三醇鹽血藥濃度對比血濃度值-μg/ml時間-hInfection18(1990)Suppl.2磷霉素鈉鹽與氨丁三醇鹽尿藥濃度對比Infection.1990;18Suppl2:S65-9發(fā)展簡史—上市史磷霉素—理化性質(zhì)磷霉素（fosfomycin）分子式：C3H5Na2O4P分子量：138.06白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，味咸，在空氣中極易潮解水溶液pH為6.5～8.5為一種游離酸，易于成鹽。性質(zhì)較為穩(wěn)定，在pH4～11的水溶液中短期內(nèi)不分解，提示磷霉素可在不同pH尿液中保持其抗菌活性。磷霉素—藥動學（1）在組織、體液中分布廣泛分子量小血漿蛋白結(jié)合率很低（＜5％）1、組織濃度：腎>心>肺>肝2、胎兒血循環(huán)(70％～80％)、膽汁(20％)、乳汁（7％）、骨髓（7％～28％）、膿液（11％）3、可滲入到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透過血腦－屏障。腦膜炎時，腦脊液中的藥物濃度可達到血藥濃度的50％。4、t1/2為3～5h磷霉素—藥動學（2）磷霉素在體內(nèi)不降解，口服吸收率低，受食物的影響不大，但有可能使達峰時間滯后，也可能延長半衰期?？诜笠栽斡赡蚣凹S便排出。肌注或靜注本品后24h內(nèi)90％由尿中排出。血液透析能清除70％～80％的藥物，故血透后宜加用1次全量。磷霉素—抗菌機制（1）

常用抗生素的作用靶位：

作用部位 抗生素類別 細菌細胞壁合成β-內(nèi)酰胺類、萬古、磷霉素 細菌細胞膜通透性兩性B、多粘B、制霉菌素、吡咯類、桿菌肽細菌蛋白質(zhì)合成四、氯、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、

鏈陽菌素類、惡唑酮類細菌核酸合成 利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素細菌葉酸合成 磺胺藥、甲氧芐啶 磷霉素—非抗菌機制增強機體免疫機能抗無菌性炎癥和抗過敏，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，加速細菌的清除穩(wěn)定和保護腎小管上皮細胞溶酶體膜，可抑制溶酶體對具有耳腎毒性藥物的攝取以及在細尿管中的蓄積降低內(nèi)耳卵圓窗膜的通透性，阻止藥物進入內(nèi)耳損傷毛細胞磷霉素是器官移植術(shù)預防感染的理想抗菌藥物磷霉素—耐藥機制和其他抗生素無交叉耐藥性磷霉素1975年的抗菌活力與2000-2001的抗菌活力幾乎相同磷霉素—抗菌譜（1）磷霉素對葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。磷霉素適用于高度耐藥的葡萄球菌所致的各種感染，如肺部感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎等。磷霉素對銅綠假單胞菌、變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌以及鏈球菌屬、肺炎球菌和部分厭氧菌等也具有一定活性，但其作用弱于青霉素類和頭孢菌素類抗生素。磷霉素—體外抗菌活性（1）Mohnarin2010年度報告磷霉素—體外抗菌活性（2）用法用量①成人：靜脈給藥：4～12g/d，嚴重感染時可增至16g，分2～4次?？诜o藥：磷霉素鈣鹽，2～4g/d；磷霉素氨丁三醇，3g/單療程②兒童：靜脈給藥：100～300mg·kg-1·d-1，均分2～3次。口服給藥：磷霉素鈣鹽50～100mg/kg，均分3～4次磷霉素—不良反應磷霉素的不良反應發(fā)生率約為10％～17％，主要為輕度胃腸道反應，如惡心、納差、腹部不適、稀便等，一般不影響繼續(xù)用藥。偶可發(fā)生皮疹、嗜酸性粒細胞增多和轉(zhuǎn)氨酶升高。注射給藥對組織有一定刺激性，可引起靜脈炎過敏性休克磷霉素—注意事項（1）含1g

磷霉素鈉的本品中含鈉離子0.32g，因此對心臟病、腎功能不全，高血壓等需限制鈉量攝入的患者給藥時，要注意保持體內(nèi)鈉離子的平衡（一般用5％葡萄糖液作媒）（2）快速靜滴可出現(xiàn)靜脈炎，故應適當控制滴速。（3）肌注時局部疼痛較劇，臨床上不宜肌注給藥。（4）較大劑量或長療程應監(jiān)測患者肝功能（5）已知對磷霉素過敏患者禁用磷霉素—小結(jié)分子量低，蛋白結(jié)合低，組織分布廣毒性低微，廣譜殺菌劑作用于細菌細胞壁合成早期，與其他抗菌藥無交叉耐藥與其它抗菌藥物合用不僅無拮抗現(xiàn)象，且常見協(xié)同作用抗菌譜較青霉素和頭孢菌素族為廣，抗菌活性也較強不良反應發(fā)生率低，因穩(wěn)定溶酶體膜而減輕其他抗生素對肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗過敏磷霉素—聯(lián)合用藥一、細菌生物膜二、分級抑菌濃度三、時間差攻擊療法四、最強療法細菌生物被膜細菌生物膜(biofilm)：是細菌在不利于其自身生存環(huán)境的條件下黏附于物體或活性組織表面并包被于其自身產(chǎn)生的細胞外多糖基質(zhì)。

抗生素治療感染性疾病無效磷霉素能破壞細菌生物膜為其他抗菌藥發(fā)揮作用創(chuàng)造條件磷霉素能夠抑制細菌生物被膜的生成A：阿米卡星（?MIC）B：A+磷霉素?MICC：A+磷霉素（?MIC）

中國藥物應用與監(jiān)測2007年第5期FIC指數(shù)計算與判斷標準

FIC指數(shù)＝MIC甲藥聯(lián)用/MIC甲藥單用＋

MIC乙藥聯(lián)用/MIC乙藥單用

FIC指數(shù)≤0.5……協(xié)同作用

FIC指數(shù)0.5～1……相加作用

FIC指數(shù)1～2……無關(guān)作用

FIC指數(shù)＞2……拮抗作用磷霉素與其它抗菌藥物對耐甲氧西林金葡菌的協(xié)同作用藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)頭孢噻啶FOM200→3.130.15頭孢他啶FOM200→50.00.1CER25.0→3.13CAZ25.0→0.39頭孢噻吩FOM200→3.130.12米諾環(huán)素FOM200→1.130.15CET50.0→1.56MINO25.0→3.13頭孢克羅FOM200→6.250.38慶大霉素FOM200→1.130.05CCL100→3.13GM100→3.13頭孢孟多FOM200→6.250.38妥布霉素FOM200→1.560.07CMD25.0→3.13TOB25.0→1.56頭孢美唑FOM200→6.250.05阿米卡星FOM200→3.130.08CMZ100→1.56AMK25.0→1.56頭孢替安FOM200→3.130.12諾氟沙星FOM200→0.780.04CTM100→3.13NFLX12.5→0.39頭孢哌酮FOM200→3.130.05氧氟沙星FOM200→0.390.02CPZ50→1.56OFLX12.5→0.20磷霉素與其它抗菌藥物對多耐藥銅綠假單孢菌的協(xié)同作用藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)哌拉西林FOM600→12.50.27地貝卡星FOM600→50.00.14PIPC12.5→3.13DKB6.25→0.39磺芐西林FOM600→50.00.14妥布霉素FOM600→1.250.09SBPC100→6.25TOB6.25→0.39頭孢哌酮FOM600→6.250.04慶大霉素FOM600→1.560.03CPZ100→3.13GM6.25→0.2頭孢噻肟FOM600→3.130.05阿米卡星FOM600→1.360.06CTX25.0→0.39AMK2.5→0.78頭孢甲肟FOM600→12.50.04諾氟沙星FOM600→12.50.06CMX50.0→0.78NFLX100→3.13頭孢匹胺FOM600→0.780.13氧氟沙星FOM600→0.780.03CPM12.5→1.56OFLX25.0→0.78（32倍）頭孢他啶FOM600→25.00.35依諾沙星FOM600→12.50.05CAZ1.25→0.39ENX200→6.25米諾環(huán)素FOM600→3.130.02洛美沙星FOM600→1.560.01MONO25.0→0.39LFLX100→0.2磷霉素與9種抗菌藥物分別聯(lián)用對不動桿菌的體外抗菌活性研究大連醫(yī)科大學學報第33卷第3期2011年6月萬古霉素單用與聯(lián)用磷霉素

治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

肺部感染的療效比較目的：比較萬古霉素單用與聯(lián)用磷霉素治療成人耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）肺部感染的療效和安全性。方法：對27例聯(lián)用萬古霉素和磷霉素（治療組）以及23例單用萬古霉素（對照組）治療MRSA肺部感染患者進行治療前后的臨床癥狀以及不良反應統(tǒng)計分析。結(jié)果：治療組治療MRSA肺部感染臨床有效率為88.9%，對照組有效率為82.6%，兩組臨床療效比較無明顯差異（P>0.05），不良反應比較有顯著差異（P<0.05）。結(jié)論：萬古霉素與磷霉素聯(lián)用，能明顯減少患者的住院時間，減少不良反應的發(fā)生率，可作為治療MRSA肺部感染的經(jīng)驗性用藥之一。全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染方法：磷霉素4g+5%葡萄糖250mL,靜脈滴注,每天3次,第一次給予磷霉素完畢后30min,立即給予左氧氟沙星0.6g靜脈滴注,每天一次。結(jié)果：痊愈18例(64.28%),有效5例(17.86%),好轉(zhuǎn)3例(10.71%),無效2例(7.14%),總有效率92.86%。結(jié)論:采用左氧氟沙星與磷霉素聯(lián)合應用治療全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染有效,也為治療全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染提供新的治療途徑。

中國醫(yī)院藥學雜志2010年第30卷第8期磷霉素聯(lián)合其他藥物能迅速清除耐藥菌（MRSA）MRSA細菌計數(shù)--cfu/mlMRSA細菌計數(shù)--cfu/ml

曹麗華，等：4種不同抗菌藥物與磷霉素聯(lián)用對MRSA體外活性的影響磷霉素能明顯降低耐藥菌

對被聯(lián)合藥物的MIC值32倍[A]對多重耐藥的銅綠假單胞菌（MDRP）磷霉素與其他藥物的聯(lián)合作用[B]對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）磷霉素與其他藥物的聯(lián)合作用MIC(mg/L)[A]MIC(mg/L)[B]中國抗生素雜志,1999年10月第24卷第5期時間差攻擊療法

“時間差攻擊療法”，即先給磷霉素，1h后再給其他抗菌藥物，此時殺菌效果最強，抗生素后效應（PAE）持續(xù)時間也最長。磷霉素鈉“時間差沖擊療法”

治療產(chǎn)ESBLs的G-桿菌感染

22例產(chǎn)ESBLs包括肺炎克雷伯菌16例、大腸埃希菌6例，藥敏結(jié)果對哌拉西林、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素、妥布霉素、頭孢他啶、頭孢噻肟、丁胺卡那等耐藥，僅對泰能敏感。先用磷霉素2g+5%葡萄糖40ml靜脈注射，60min后給與頭孢噻肟2g+生理鹽水250ml靜滴，bid。22例感染患者全部治愈，平均起效時間（2.7±0.8）d，平均治愈時間（8.3±1.3）d，其中8例做了細菌學復查，細菌清除率100%。

中國新藥雜志，2005.14（3）：351-352.

磷霉素與哌啦西林時間差療法

治療老年難治性下呼吸道感染方法：A組病例用4～6g磷霉素靜滴約30min,間隔60min(時間差),哌啦西林3g,靜滴約30min,每日2次,療程7～10d。B組病例用磷霉素與哌啦西林先后連續(xù)靜滴,其它同A組。結(jié)果：A,B兩組臨床有效率分別為91%和76%(P<0105),兩組細菌清除率分別為83%和75%(P>0105)。結(jié)論：磷霉素與哌啦西林時間差療法治療下呼吸道