化學(xué)原料藥中試放大PPT演示課件

化學(xué)原料藥的中試放大

11、中試—小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)藥品生產(chǎn)申報(bào)的一個(gè)重要的基礎(chǔ)內(nèi)容2、進(jìn)行中試的條件3、中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)4、中試的研究?jī)?nèi)容5、新技術(shù)/設(shè)備的應(yīng)用給中試放大賦予新的內(nèi)涵6、小結(jié)21、中試——小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)是從小試驗(yàn)過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)；是在模型化的生產(chǎn)設(shè)備上（設(shè)備的設(shè)計(jì)要求和操作原理與生產(chǎn)設(shè)備相同）：基本完成由小試工藝向生產(chǎn)操作規(guī)程(草案)的過渡；確保按操作規(guī)程（草案）能始終如一地生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品/中間體。32、進(jìn)行中試的條件產(chǎn)品的合成路線已確定；小試的工藝考察已完成：各部反應(yīng)的工藝過程及工藝參數(shù)已確定（如加料方式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、壓力、終點(diǎn)控制，提取、分離、結(jié)晶、過濾、干燥等）；對(duì)成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定（晶型、溶殘）；小試的3~5批穩(wěn)定性試驗(yàn)說明該小試工藝可行、穩(wěn)定；必要的材質(zhì)腐蝕性試驗(yàn)已經(jīng)完成；已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

成熟的小試是進(jìn)行中試/生產(chǎn)的最主要的基礎(chǔ)

43、中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案）

（含每個(gè)單元反應(yīng)與單元操作的崗位操作法及過程控制細(xì)則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗）。證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性；產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)能為市場(chǎng)所接受三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門所接受；安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受；提供的勞動(dòng)安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。53.1指導(dǎo)原則（第二稿）對(duì)化學(xué)原料藥的中

試放大提出了八項(xiàng)主要任務(wù)

（1）考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝設(shè)備、條件、原材料等方面在中試放大時(shí)是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)；（2）確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶媒的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；（3）驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；（4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法；（6）根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算；（7）提出“三廢”的處理方案；（8）提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)一致。63.2FDA于2004年1月公布的關(guān)于原料藥的指導(dǎo)原則中對(duì)原料藥的制造部分要求提供3.2.1流程圖：要求寫出進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)地址；列出關(guān)鍵的過程控制及控制點(diǎn)等3.2.2工藝過程和過程控制的描述除了詳細(xì)的工藝操作方法外，還要包含：

?每步反應(yīng)中所使用的起始原料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

?設(shè)備類型（含材質(zhì)）

?母液套用，試劑、溶媒、輔料、中間體、原料等的回收操作方法73.2.3過程控制：含工藝參數(shù)、環(huán)境控制、過程測(cè)試、在線試驗(yàn)等84.1、中試階段的研究?jī)?nèi)容確定放大系數(shù)?考慮因素：?制劑規(guī)格從μg-g?品種大小?預(yù)計(jì)的市場(chǎng)容量及生產(chǎn)規(guī)模?難點(diǎn)：?反應(yīng)物濃度波動(dòng)范圍極大，工藝與設(shè)備尚有諸多不確定因素

?特殊反應(yīng)的要求?單元反應(yīng)的放大系數(shù)？批對(duì)批的放大系數(shù)??中國藥典2005版附錄（草案）要求“藥物制劑如片劑、膠囊劑每批放大試驗(yàn)的規(guī)模至少應(yīng)為10000片（粒）以上”。?經(jīng)重慶會(huì)議的討論，會(huì)議一致認(rèn)為應(yīng)根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)可分別采用下述之一為中試規(guī)模的要求：

?以終產(chǎn)品的批量確定：

?單劑量的10000倍以上確定各步放大系數(shù)適用于小劑量品種

?終產(chǎn)品產(chǎn)量達(dá)到公斤級(jí)確定各步放大系數(shù)適用于大劑量品種如頭孢類

?以規(guī)?；a(chǎn)設(shè)備的要求來確定：

?單元反應(yīng)器體積不小于20立升，但對(duì)步驟長(zhǎng)的反應(yīng)對(duì)前面的要求很苛刻，一般不小于50-100倍94.2、設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇與確定按小試驗(yàn)中對(duì)各步單元反應(yīng)及單元操作的內(nèi)容物所進(jìn)行的腐蝕試驗(yàn)和對(duì)傳熱的要求；選定各單元反應(yīng)使用的反應(yīng)釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強(qiáng)堿）不銹鋼（H2SO4、HCl酸類）；反應(yīng)釜或個(gè)單元操作所需的熱傳導(dǎo)的要求，配置相應(yīng)的接口，選擇相應(yīng)的傳熱、傳質(zhì)、加熱劑或冷卻劑的類型；按放大系數(shù)確定相應(yīng)設(shè)備的容量，選定反應(yīng)釜和各單元操作的設(shè)備如結(jié)晶釜的型號(hào)。104.3、攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定

按反應(yīng)的均相、非均相等反應(yīng)物料的性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)及小試工藝考察中對(duì)反應(yīng)液混合要求的認(rèn)知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對(duì)反應(yīng)影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉(zhuǎn)速（推進(jìn)式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）11124.4、反應(yīng)釜傳熱面積的調(diào)整

對(duì)熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎?、降溫時(shí)間要求苛刻的反應(yīng)按中試實(shí)際情況，如反應(yīng)釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時(shí)，則需用反應(yīng)釜內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。13144.5、精制、結(jié)晶、分離、干燥等

單元操作設(shè)備的選擇與確定

設(shè)備選擇和確定的原則是該設(shè)備能滿足實(shí)施工藝要求，得到的中間體/產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這一部分設(shè)備的選型將在收率、晶型、有機(jī)溶媒殘留等方面對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。按FDA相關(guān)指導(dǎo)原則的要求下述的任何變動(dòng)都要向FDA備案

?原料藥制備過程中自最后一個(gè)中間體以后制造過程的任何變化

?可能對(duì)原料中的雜質(zhì)或其物理、化學(xué)或生理學(xué)性質(zhì)有影響的任何變化154.5.1、晶型

凡在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)晶型有要求的產(chǎn)品，對(duì)中試時(shí)產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號(hào)、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜的底部的幾何形狀等都應(yīng)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。164.5.2、結(jié)晶水和溶劑化物

凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對(duì)中試時(shí)產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品所含的結(jié)晶水/結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。該類原料藥在小試驗(yàn)時(shí)應(yīng)對(duì)干燥時(shí)所采用的工藝參數(shù)進(jìn)行考察，并提出所含的結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒會(huì)發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數(shù)。174.5.3、殘留溶媒

中試過程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對(duì)干燥條件（包括干燥溫度、時(shí)間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進(jìn)行考察是必要的。干燥溫度與時(shí)間都可以對(duì)有關(guān)物質(zhì)（熱敏物質(zhì)）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。184.6、驗(yàn)證中試所采用的原料在中試情

況下對(duì)產(chǎn)品/中間體質(zhì)量的影響

確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);尤其應(yīng)注意同一原料不同來源時(shí)的質(zhì)量一致性。194.7、中試的工藝研究將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投料考察?中試具體的時(shí)間與地點(diǎn)（城市、區(qū)、街）?確定各步反應(yīng)對(duì)傳熱和傳質(zhì)的要求和對(duì)攪拌的選型：放熱反應(yīng)中的加料方式，加料速度對(duì)反應(yīng)的影響；反應(yīng)釜的傳熱面積與傳熱參數(shù)能否滿足反應(yīng)的要求；加熱/冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)；掌握各步反應(yīng)在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律。?修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時(shí)修正或調(diào)整相關(guān)的工藝過程，嚴(yán)密觀察在中試情況下(局部過熱、反應(yīng)介質(zhì)的不均勻性)各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。?各步反應(yīng)后處理單元操作過程如提取、分離、結(jié)晶、干燥的設(shè)備及要求204.8、中試的工藝驗(yàn)證：3-5批穩(wěn)定數(shù)據(jù)在中試已確定的設(shè)備、工藝過程及工藝參數(shù)下進(jìn)行3-5批中試的穩(wěn)定性試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證該工藝在所選定設(shè)備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。最終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。214.8.1、物料衡算

對(duì)3-5批穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，每批按每個(gè)單元反應(yīng)或每個(gè)設(shè)備體系進(jìn)行物料衡算，對(duì)物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明。物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關(guān)系到整個(gè)工藝設(shè)計(jì)的可靠程度。22甲苯磺化過程的物料平衡表234.8.2、原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗

及成本

對(duì)各步中間體/產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算和分析，按每步反應(yīng)的收率及物料衡算表計(jì)算出每步反應(yīng)的原材料消耗定額?產(chǎn)品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對(duì)中間體/產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問題進(jìn)行評(píng)估。每公斤產(chǎn)品的原料單耗及成本核算244.8.3、工藝流程圖（設(shè)備流程圖）用示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各物料及設(shè)備的流向、銜接關(guān)系定性地表示出由原料變成產(chǎn)品的工藝路線和程序并圖示反應(yīng)釜的攪拌選型等；表示各單元反應(yīng)及單元操作的主要設(shè)備、操作條件和工藝操作參數(shù)的基本確定，各設(shè)備之間的連接順序及所需的載能介質(zhì)的流向等也都已確定；設(shè)備一覽表：崗位名稱、設(shè)備名稱、材質(zhì)、冷熱、壓力攪拌等相關(guān)要求。設(shè)備容量：中試/生產(chǎn)。FDA要求在流程圖中應(yīng)有過程控制及控制點(diǎn)的表述。2526274.8.4、質(zhì)量可控性的回顧

對(duì)中試在各個(gè)階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動(dòng)的情況進(jìn)行分析和總結(jié)，列出每個(gè)單元反應(yīng)或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。設(shè)定各單元反應(yīng)/單元操作的質(zhì)量控制點(diǎn)，并按中試的實(shí)際情況調(diào)整中間體/產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）。28294.8.5、寫出每步反應(yīng)的每個(gè)單元操作

的工藝操作方法(崗位操作法)

含反應(yīng)方程式、物料配比、投料量、工藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍(加料時(shí)間、升/降溫速度、溫度、壓力、PH……)

、反應(yīng)終點(diǎn)控制方法、后處理方法及收率。并指出關(guān)鍵反應(yīng)及關(guān)鍵控制點(diǎn)；母液套用；溶媒及中間體回收使用方法。304.9、副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理

方案

根據(jù)物料衡算中所列出的輸入與輸出的物料衡算表提出：母液回收或處理的方法、溶媒回收利用的方法;副產(chǎn)物利用或處理方案；列出三廢排量表，對(duì)每個(gè)廢棄物的去向有個(gè)交待；提出三廢處理方案，尤其對(duì)劇毒、易燃、易爆的廢棄物應(yīng)提出具體的處理方法。314.10、熱量衡算/概算

按中試所反映的各步反應(yīng)對(duì)加熱/冷卻的要求，對(duì)關(guān)鍵反應(yīng)的反應(yīng)釜或設(shè)備在物料衡算的基礎(chǔ)上，按每個(gè)主要設(shè)備的進(jìn)出物料量、反應(yīng)放/吸熱情況進(jìn)行熱量衡算/概算，求出設(shè)備熱負(fù)荷，尤其是致冷量的要求更應(yīng)重視。325、新技術(shù)/設(shè)備的應(yīng)用給中試放大賦予新的內(nèi)涵5.1全自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室化學(xué)合成反應(yīng)器

?是由計(jì)算機(jī)控制的實(shí)驗(yàn)室全自動(dòng)合成反應(yīng)器

?可全自動(dòng)、高精度控制加料和反應(yīng)、加熱和冷卻、攪拌和混合、蒸餾和結(jié)晶等過程

?可自動(dòng)記錄和測(cè)定相關(guān)工藝參數(shù)的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)335.2全自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)量熱器

?具有實(shí)驗(yàn)室全自動(dòng)合成反應(yīng)器的全部功能

?能提供化學(xué)工藝放大和工廠設(shè)計(jì)必須的熱生成速率、比熱、熱傳遞等臨界數(shù)據(jù)

?可自動(dòng)測(cè)量比熱Cp?在線測(cè)量總熱傳遞系數(shù)

?通過積分計(jì)算獲得反應(yīng)熱能

?能使立升規(guī)模獲得的結(jié)果放大至生產(chǎn)條件346、小結(jié)

中試放大是產(chǎn)品在正式被批準(zhǔn)投產(chǎn)前的最重要的一次模型化的生